Bài giảng Thẩm định quy trình sản xuất thuốc đông dược

Trang 4 ❑Thẩm định tiên lượng Prospective Validation:•≥ 3 lô liên tiếp, trước khi thương mại hóa.❑Thẩm định hồi cứu Retrospective Validation:•Phân tíchdữ liệu ĐÃ CÓ của 10 – 20 lơ.❑Thẩm

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT

THUỐC ĐÔNG DƯỢC

GS TS Nguyễn Ngọc Chiến

Viện CNDPQG –

Bộ môn Công nghiệp Dược

Trường Đại học Dược Hà Nội

Thẩm định QTSX là phương thức để đảm bảo rằng

phẩm có chất lượng đạt yêu cầu Nó bao gồm cả việc cung cấp các tài liệu chứng minh những bước trọng yếu trong quy trình sản xuất là ổn định và tái lặp Một QTSX đã được thẩm định là một QT đã được chứng tỏ rằng nó hoạt động theo đúng mục

(Hướng dẫn của ASEAN về nộp dữ liệu thẩm định Quy trình sản xuất trong hồ sơ đăng ký thuốc).

KHÁI NIỆM

❑ Dựa trên KN/KS chuyên sâu (intensive):

❑ Thẩm định tiên lượng (Prospective Validation):

• ≥ 3 lô liên tiếp, trước khi thương mại hóa.

❑ Thẩm định hồi cứu (Retrospective Validation):

• Phân tích dữ liệu ĐÃ CÓ của 10 – 20 lô.

❑ Thẩm định đồng thời (Concurrent Validation):

• Thẩm định song song với SX để thương mại hóa.

❑ Tái thẩm định (Revalidation)

I CÁC LOẠI THẨM ĐỊNH QTSX

Dạng bào chế Cỡ lô pilot

Viên nén, nang Max (100000 viên, 10% lô SX)

Max (10% lô sx, 100.000 đơn vị phân liều)

Cỡ lô phòng thí nghiệm (labo) = 1/100

-1000 lần so với cỡ lô sản xuất thương mại (0,1 đến 1%).

Cỡ lô pilot = 10% so với cỡ lô ở quy mô sản

xuất.

Cỡ lô sản xuất là cỡ lô thương mại khi sản

xuất thực tế nhằm phân phối sản phẩm ra thị thường.

Cỡ lô

Cỡ lô sản xuất:

1.1 Sản xuất không liên tục

- Chế phẩm rắn để uống: WHO-GMP quy định chung: cỡ

lô phụ thuộc dung tích hoặc khối lượng thiết bị trộn

bột cốm).

- Thuốc tiệt khuẩn cuối: Phụ thuộc vào dung tích thiết bị hấp tiệt khuẩn đối với thuốc vô khuẩn tiệt khuẩn nhiệt

Cỡ lô sản xuất:

1.1 Sản xuất không liên tục

- Trong thực tế sản xuất hiện nay, khó có thiết bị bao đường hay bao màng mỏng (bao film) nào đáp ứng 1.000.000 viên ,

kể cả viên 0,5 g hay caplet 1,0-1,2 g

- Vì vậy, thường làm như sau:

+ Bao từng mẻ viên trần ( đã đồng nhất cốm trước khi dập viên và thẩm định giai đoạn dập viên )

+ Tá dựợc bao được chia ra từng mẻ giống nhau Bao trên cùng thiết bị, quy trình và thẩm định

+ Thành phẩm cuối cùng cũng không có sự chênh lệch đáng kể về các chỉ tiêu chất lượng

Trường hợp này, có thể chấp nhận.

Cỡ lô sản xuất:

1.1 Sản xuất không liên tục

✓ Với thuốc vô khuẩn tiệt khuẩn nhiệt: ví dụ với dung

dịch tiêm truyền, phân liều 500 ml/chai

tương ứng 40 000 chai

✓ Thực tế, khó có thiết bị hấp-autoclave (nồi hấp, buồng

hấp) nếu đáp ứng được.

Vì vậy, có thể chấp nhận cỡ lô 40 000 chai , nếu:

✓ Cung cấp số liệu thẩm định thiết bị hấp (phân bố nhiệt,

khả năng diệt khuẩn) và thẩm định QT hấp tiệt khuẩn sản phẩm.

Cỡ lô sản xuất:

1.1 Sản xuất không liên tục

✓ Với các chế phẩm vô khuẩn (thuốc tiêm, nhỏ mắt…),

thường không có giai đoạn đồng nhất lô để hạn chế

nhiễm khuẩn Vì vậy, cỡ lô không lớn như các chế phẩm không vô khuẩn (uống, dùng ngoài).

✓ Với các chế phẩm bán rắn (kem, mỡ, gel, đặt, cao

dán…), thường không có giai đoạn đồng nhất lô để hạn chế nhiễm khuẩn

Cỡ lô sản xuất:

1.1 Sản xuất không liên tục

- Với các chế phẩm lỏng dùng uống như dung dịch, hỗn

dịch, siro , hầu như không có giai đoạn đồng nhất lô Vì vậy, cỡ lô phụ thuộc vào dung tích- khối lượng thiết bị pha

phụ thuộc vào dung tích- khối lượng thiết bị đồng nhất

viên hòan cứng, viên đơn (đan), cỡ lô có thể tính theo

khoảng 0,1-0,3 g nhưng khó đồng nhất viên.

Cỡ lô sản xuất:

1.2 Sản xuất liên tục (continuous):

- Không còn khái niệm đồng nhất lô-mẻ với tất cả chế

phẩm bào chế, bởi đã kiểm soát in-line, on-line

trong quá trình sản xuất.

- Ví dụ: công nghệ tích hợp trong sản xuất viên nén,

viên bao, công nghệ BFS trong sản xuất thuốc tiêm, nhỏ mắt, đông khô liên tục…

a) Mô tả vắn tắt QTSX + sơ đồ QTSX

b) Các giai đoạn, chỉ tiêu chất lượng (Critical Quality

Attribute, CQA), thông số trọng yếu (Critical process parameter, CPP) (bàn luận)

c) Tiêu chuẩn thành phẩm

d) Mô tả phương pháp phân tích (TLTK)

e) IPC và giới hạn chấp nhận

f) Các phép thử khác

g) Kế hoạch lấy mẫu (where, when, how)

h) Phương pháp ghi và đánh giá kết quả

i) Thời gian biểu

j) Trang, thiết bị thiết yếu

ĐỀ CƯƠNG THẨM ĐỊNH

❑ Cơ sở pha chế + Quy trình xử lý (báo cáo: ghi chép nhiệt độ, độ ẩm )

❑ Trang, thiết bị (ghi rõ model, công suất) + QT xử lý

❑ Sơ đồ QTSX (đường đi các nguyên liệu, IPC)

❑ Mô tả QTSX ( kể cả thông số kỹ thuật, xử lý đồ bao gói )

nhận

❑ Trọng yếu ~ ảnh hưởng đến chất lượng

❑ Phân biệt:

o Critical Material Attributes (CMAs)

o Critical Quality Attributes (CQAs)

o Critical Process Parameters (CPPs)

❑ Bàn luận nguy cơ: thấp – trung bình – cao

trọng yếu

➢ TC lưu hành (Shelf-life specifications)

➢ TC xuất xưởng (Release specifications)

+ Giới hạn chỉ tiêu khắt khe hơn tiêu chuẩn lưu hành

➢ Đã có trong các phần khác của hồ sơ: Cần trích dẫn.

➢ Chưa có trong: cần thẩm định

❑ Tham khảo P 3.3

❑ Đủ các giai đoạn, chỉ tiêu chất lượng trọng yếu

❑ Phương pháp lấy mẫu, đánh giá, tần số

❑ Giới hạn chấp nhận

f) Các phép thử khác

❑ Mô tả và thẩm định (nếu cần)

❑ When

❑ Where

❑ How

h) Phương pháp ghi và đánh giá kết quả

❑ Thủ công, số hóa

❑ Xử lý dữ liệu, phân tích thống kê

j) Đánh giá dữ liệu (+phân tích thông kê các biến KS QT)

k) Đánh giá dữ liệu (so sánh với giới hạn chấp nhận)

l) Bàn luận về các kết quả sai lệch/ko đạt

m) Kết luận và đề xuất

BÁO CÁO THẨM ĐỊNH

II THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH CHIẾT XUẤT DƯỢC LIỆU

Các giai đoạn cơ bản và thông số KT trọng yếu:

CQAs

(thành

phẩm)

CMAs

Tạp chất Định lượng Kích thước

NL HL nước Giới hạn

VSV Độ trong Cao Thấp Trung bình Trung bình Trung bình

KL riêng Trung bình Trung bình Trung bình Trung bình Thấp Tạp chất Cao Trung bình Cao Trung bình Thấp Định lượng Trung bình Cao Trung bình Thấp Thấp

GH VSV Thấp Thấp Thấp Trung bình Trung bình

Bàn luận về nguy cơ ảnh hưởng của CMAs đến CQAs (cao lỏng)

CMAs CQAs Bàn luận về Tạp

Tạp

chất

Độ trong Tạp chất khó tan trong nguyên liệu có thể ảnh hưởng

tới độ lắng trong của cao lỏng Nguy cơ ở mức cao.

KL riêng

Tạp chất trong nguyên liệu có thể ảnh hưởng tới lượng tạp chất trong cao lỏng Quá nhiều tạp chất trong cao lỏng có thể làm tăng KLR của cao Nguy cơ ở mức trung

bình.

Tạp chất Tạp chất trong nguyên liệu có thể ảnh hưởng tới lượng

tạp chất trong cao lỏng Nguy cơ ở mức cao.

Định lượng … Ethanol …

GH VSV …

Bàn luận về nguy cơ ảnh hưởng của CMAs đến CQAs (cao lỏng)

GH VSV …

Tương tự, áp dụng như với kích thước NL đầu vào, hàm lượng

nước; giới hạn vi sinh vật

Bàn luận về nguy cơ ảnh hưởng của CMAs đến CQAs (cao lỏng)

GH VSV …

Giai đoạn Các thông số trọng yếu

Giai đoạn Các thông số trọng yếu (CPP) Bàn luận

Giới hạn chấp nhận Bàn luận

❖ Kế hoạch lấy mẫu và giới hạn chấp nhận

III HƯỚNG DẪN ĐÁNH GIÁ VÀ KIỂM SOÁT

QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC RẮN

3.1 Kiểm soát các chỉ tiêu chất lượng thành phẩm, IPC

3.1 Kiểm soát các chỉ tiêu chất lượng thành phẩm, IPC

3.1.1 Viên nén

b Chỉ tiêu IPC:

• Độ bở/mài mòn.

• Phân bố kích thước tiểu phân,

• Liên quan độ trơn chảy, chịu nén: Thời gian chảy, chỉ số Carr, chỉ số Hausner, góc nghỉ.

• Độ kín vỉ

• Khác (Nếu có)

III HƯỚNG DẪN ĐÁNH GIÁ VÀ KIỂM SOÁT QUY TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC RẮN

Rây phân tích kích thước hạt

Đo tốc độ trơn chảy của bột

Đo tốc độ trơn chảy của bột

Đánh giá khả năng trơn chảy qua chỉ số

Carr và Hausner

Chỉ số nén Carr (Carr’s compressibility index - CI):

Chỉ số Hausner (Hausner ratio):

Thiết bị đo thể tích biểu kiến của hạt và bột

Dập viên:

Độ cứng:

IPC

Độ bở:

Erweka VDT vacuum leak tester

Dập viên:

Độ rã:

MINH HỌA KẾT QUẢ

Độ hòa tan:

• Phân bố kích thước tiểu phân,

• Liên quan độ trơn chảy, chịu nén: Thời gian chảy, chỉ

số Carr, tỉ số Hausner, góc nghỉ.

• Khác (nếu có)

3.1.3 Bột pha thành dịch lỏng khi uống

• Thời gian pha thành hỗn dịch

b Chỉ tiêu IPC: ~ viên nén

3.2 Kiểm soát các thông số quy trình

IV THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT DẠNG BÀO CHẾ RẮN

US-FDA: Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms

Xác định CQAs của thành phẩm

Với mỗi bước trong QTSX, xác định CQAs của bán thành phẩm có ảnh hưởng đến

CQAs thành phẩm

Xác định CMAs và CPPs có thể ảnh hưởng đến CQAs của

bán thành phẩm ở mỗi bước

4.1 Các bước xác định CQAs, CMAs, CPPs

Critical Quality Attributes (CQAs)

Mối quan hệ giữa đặc tính và thông số trọng yếu

Đặc tính TY NL (CMAs) Thông số TY của QT (CPPs)

(Critical Material Attributes - CMAs)

Quy trình sản xuất: quy trình và process parameter

Process step Tablet Capsule PGS Process parameters

Raw Materials Sieving, if

required

Premix, if required V V V Mixing time, speed, load size Fill liquid mixing, if

required

volume Dry milling (particle

sizing), if applicable

Milling speed Feed rate Final Blending V V V Blending time, load size, speed

Sieve size, for dry blending, if required Granulation binder

preparation

concentration Temperature

PGS denotes Powder / Granule for Solution / Suspension

DB denotes applicable for Dry Blending only

WG denotes applicable for Wet Granulation only

V denotes applicable (if required) NA denotes Not Applicable

Process step Tablet Capsule PGS Process parameters

Mixing time, speed Temperature

Rate of liquid addition Application spray pattern Wet milling (if applicable WG WG WG Rounds per minute

Pressure Temperature Wet screening (if

applicable)

Temperature distribution

Cooling Set Temperature Tabletting (including Metal

detection and Dedusting)

V NA NA Compressing machine settings

Tabletting speed (tbs/hr)

Quy trình sản xuất: quy trình và process parameter

Stage Sampling plan Test Acceptance criteria

Drying, if required At least 3 samples

from at least three different locations

or time points throughout the oven chamber or drying process(1

Loss on drying (LOD) – analyze one sample per location

Based on production specification for LOD

Stage Sampling plan Test Acceptance criteria

Final

blend/mix

At least 3 samples from at least ten different locations evenly distributed throughout the mixer(1)

(Twenty locations for convective blender)

Blend / Mix uniformity (Assay) – analyze one sample per location

Stage 1 Individual results: Mean ± 10% (absolute)

All individual results: RSD ≤ 5.0%

if required, Flowability Density Appearance

In-house

Composite sample (may be performed as part of release testing)

*Visual inspection

*Uniformity

*Assay (Potency)

*Impurities

*Microbial contamination Other internal specifications

* May be omitted if next step is tabletting and / or

encapsulation.

Uniformity: As per compendia

Microbial Limit Test (MLT): As per

compendial MLT method

Others: Compendia / In-house

Stage Sampling plan Test Acceptance criteria

Tableting Stratified sampling Uniformity

Any other internal

specifications, if required

Uniformity: As per compendia

Others: Compendia / In-house

Composite sample (may be

performed as part of release testing)

Visual inspection Uniformity Assay (Potency) Friability

** May be performed after coating and / or encapsulated,

if applicable.

Uniformity: As per compendia

MLT: As per compendial MLT

method Others: Compendia / In-house

Risk Assessment: Thực tế

Risk Assessment

Table, with highest failure modes in each category and quantitative scores

Traffic lights representations were used to try and provide a high-level summary

of the evolution risk and link to control strategy through submission – A number of questions related to risk assessment methodology and detail behind the ‘traffic light’ approach

– Responses provided context and process for RA – More clearly referenced relevant areas of the submission to justify risk levels

Followed by a discussion/justification on identified failure modes and scores

(and perhaps absence of failure modes in some areas

Granule Densification

5 4 4 80 This is a highly probably failure

mode prior to developing process understanding

Would detect effect at end product testing, which would require an investigation

Risk Assessment

P: Probability of occurrence; S: Severity; D: Detectability;

RPN: Risk priority number

phân hủy Trung bình Thấp Thấp Thấp Thấp

Ví dụ: Bào chế viên nén acetriptan bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt khô Nguy cơ ảnh hưởng của CMAs đến CQAs (thành phẩm)

US-FDA: Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms

Ví dụ: Bào chế viên nén acetriptan bằng phương pháp dập viên

qua tạo hạt khô

CQAs

(thành phẩm)

Chỉ tiêu chất lượng trọng yếu của nguyên liệu ( CMAs)

Cắn dung môi Tạp quá trình Độ ổn định

hóa học

Khả năng trơn chảy

Đồng đều

Sản phẩm

Used for the treatment of migraine headaches

tính DC

TCCL thành phẩm Biện giải (THAM KHẢO)

Định lượng Dược chất ở dạng rắn không ảnh hưởng đến hàm lượng và độ đồng đều hàm

lượng của viên Nguy cơ thâp.

Đồng đều hàm lượng

Dược chất có dạng thù hình khác nhau có độ tan khác nhau và có thể tác động đến độ hòa tan của viên nén Rủi ro cao.

Acetritan có dạng thù hình Form III là dạng ổn định nhất và DMF phải cung cấp rõ dạng thù hình này Đồng thời , các nghiên cứu tiền công thức phải chứng minh rằng Form III không bị biến đổi thành bất cứ dạng thù hình khác trong các điều kiện phân tích khác nhau Do đó, không cần phải tiến hành đánh giá thêm về ảnh hưởng của dạng thù hình đến các chỉ tiêu chất lượng khác của thuốc.

Độ hòa tan

Các sản phẩm phân hủy

Dược chất với dạng thù hình khác nhau có độ ổn định hóa học khác nhau và

có thể tác tới các sản phẩm phân hủy của viên Rủi ro trung bình.

Hàm lượng Tiểu phân có kích thước nhỏ và phân bố kích thước rộng có thể tác động bất

lợi đến độ trơn chảy Trong một số trường hợp đặc biệt, độ trơn chảy tiểu phân kém có thể gây ra sai sót đến hàm lượng viên Rủi ro trung bình.

Độ đồng đều hàm lượng

Phân bố kích thước tiểu phân ảnh hưởng trực tiếp đến độ trơn chảy dược chất và sau đó ảnh hưởng lên độ đồng đều hàm lượng Do trên thực tế dược chất được nghiền nhỏ, rủi ro cao.

Độ hòa tan Dược chất nằm trong phân nhóm II trong bảng phân loại BCS, do vậy, phân

bố KTTP có thể ảnh hưởng đến độ hòa tan Rủi ro cao.

Các sản phẩm Tác động của sự giảm nhỏ KTTP lên độ ổn định dược chất được đánh giá

Bảng 13: Biện giải việc đánh giá rủi ro ban đầu về các đặc tính các dược chất

US-FDA: Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms

Example QbD IR Tablet Module 3 Quality 3.2.P.2 Pharmaceutical Development

Drug Substance

Attributes Drug Products CQAs Justification

Residual Solvents

Assay Residual solvents are controlled in the drug substance specification

and comply with USP <467> At ppm level, residual solvents are unlikely to impact assay, CU and dissolution The risk is low

Content Uniformity Dissolution

Assay Total impurities are controlled in the drug substance specification

(NMT 1.0%) Impurity limits comply with ICH Q3A recommendations Within this range, process impurities are unlikely

to impact assay, CU and dissolution The risk is low

Content Uniformity Dissolution

Degradation Products

During the excipient compatibility study, no incompatibility between process impurities and commonly used tablet excipients was observed The risk is low

Chemical Stability

Assay

The drug substance is susceptible to dry heat, UV light and oxidative degradation; therefore, acetriptan chemical stability may affect drug product assay and degradation products The risk is high

Content Uniformity

Tablet CU is mainly impacted by powder flowability and blend uniformity Tablet CU is unrelated to drug substance chemical stability The risk is low

Dissolution

Tablet dissolution is mainly impacted by drug substance solubility and particle size distribution Tablet dissolution is unrelated to drug

substance chemical stability The risk is low

Degradation Products The risk is high See justification for assay

Flow Properties

Assay Acetriptan has poor flow properties In extreme cases, poor flow may

impact assay The risk is medium

Content Uniformity Acetriptan has poor flow properties which may lead to poor tablet CU

The risk is high

Dissolution The flowability of the drug substance is not related to its degradation

pathway or solubility Therefore, the risk is low

Degradation Products

2.1.2 Excipients

The excipients used in acetriptan tablets were selected based on the excipients used in the RLD,

excipient compatibility studies and prior use in approved ANDA products that utilize roller

compaction (RC) A summary of the excipient-drug substance compatibility studies and the

selection of each excipient grade is provided in the following section

2.1.2.1 Excipient Compatibility Studies

Note to Reader: Excipient compatibility is an important part of understanding the role of

inactive ingredients in product quality The selection of excipients for the compatibility study

should be based on the mechanistic understanding of the drug substance and its impurities,

excipients and their impurities, degradation pathway and potential processing conditions for the drug product manufacture A scientifically sound approach should be used in constructing the

compatibility studies The commercial grades of the excipients are not provided in this example

Example QbD IR Tablet Module 3 Quality 3.2.P.2 Pharmaceutical Development

Table 13 Justification for the initial risk assessment of the drug substance attributes Drug Substance

Attributes Drug Products CQAs Justification

Solid State Form

Assay Drug substance solid state form does not affect tablet assay and CU

The risk is low

Degradation Products

Drug substance with different polymorphic forms may have different chemical stability and may impact the degradation products of the tablet The risk is medium

Content Uniformity

Particle size distribution has a direct impact on drug substance flowability and ultimately on CU Due to the fact that the drug substance is milled, the risk is high

Dissolution The drug substance is a BCS class II compound; therefore, PSD can

affect dissolution The risk is high

Degradation Products

The effect of particle size reduction on drug substance stability has been evaluated by the DMF holder The milled drug substance exhibited similar stability as unmilled drug substance The risk is low

Hygroscopicity

Assay

Acetriptan is not hygroscopic The risk is low

Content Uniformity Dissolution

Dissolution

Acetriptan exhibited low (~0.015 mg/mL) and constant solubility across the physiological pH range Drug substance solubility strongly impacts dissolution The risk is high Due to pharmaceutical

equivalence requirements, the free base of the drug substance must be used in the generic product The formulation and manufacturing process will be designed to mitigate this risk

Moisture Content

Assay Moisture is controlled in the drug substance specification (NMT

0.3%) Thus, it is unlikely to impact assay, CU and dissolution The risk is low

Content Uniformity Dissolution

Degradation Products The drug substance is not sensitive to moisture based on forced

degradation studies The risk is low

US-FDA: Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms