Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan đến tiên lượng ở bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trung bình đến nặng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH LÝ nghiªn cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số yếu tố liên quan đến tiên l-ợng bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trung bình đến nỈng LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2020 ại Đ c họ Y H ội N LV TS BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MINH Lí nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số yếu tố liên quan đến tiên l-ợng bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trung bình đến nặng Chuyờn ngnh: NI TIM MCH Mó số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS TS NGUYỄN LÂN VIỆT PGS.TS NGUYỄN LÂN HIẾU Hà Nội - 2020 ại Đ c họ Y H ội N LV TS LỜI CẢM ƠN ại Đ Với tất kính trọng, hồn thành luận án này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Đảng Ủy, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phịng Đào tạo Sau đại học, Bộ mơn Tim mạch -Trường Đại học Y Hà Nội Đảng Ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai Bệnh viện Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện đạo giúp đỡ công tác nghiên cứu luận án GS.TS Nhà Giáo Nhân dân Nguyễn Lân Việt, Nguyên Hiệu trưởng Trường Đại học Y Hà Nội, Nguyên Viện Trưởng Viện Tim mạch Việt Nam, Nguyên trưởng Bộ môn Tim mạch, người Thầy trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận án này, dìu dắt, giúp đỡ, định hướng tơi trưởng thành, phát triển nghiệp Thầy gương sáng mà tơi ln kính trọng noi theo uyên thâm, nhân hậu, tỉ mỉ, hài hòa, mà giản dị, đời thường PGS.TS Nguyễn Lân Hiếu, Giám đốc Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Phó trưởng Bộ môn Tim mạch -Trường Đại học Y Hà Nội, người Thầy dắt tay bước vào chuyên ngành Tim mạch, trao cho ước mơ niềm u thích lĩnh vực mà tơi nghiên cứu luận án Thầy gương để tơi ln hướng học hỏi ân cần với người bệnh, nhiệt huyết với công việc, thông minh linh hoạt giải tình huống, khơng ngại khó, ngại khổ GS.TS Đỗ Dỗn Lợi, Ngun Phó Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Nguyên Viện trưởng Viện Tim mạch Việt Nam, Nguyên Trưởng Bộ môn Tim mạch, người Thầy đáng kính đặt vào tay tơi kho kiến thức giao nhiệm vụ chuyên môn cho siêu âm tim bệnh lý tim bẩm sinh từ ngày đầu chập chững bước chân vào Bộ môn Tim mạch, lĩnh vực mà vơ u thích khơng ngừng học hỏi PGS.TS Phạm Mạnh Hùng, Viện Trưởng Viện Tim mạch Việt Nam, Trưởng Bộ môn Tim mạch, người Thầy tài với giảng thực hút, mà học tập áp dụng cho nghiệp giảng viên Với cương vị Trưởng Bộ môn, Thầy định hướng tạo điều kiện cho cá nhân phát triển theo mạnh chun mơn mình, ứng dụng cơng nghệ thông tin vào nghiên cứu giảng dạy Những người Thầy, Cơ đáng kính Bộ mơn Tim mạch: GS.TS Phạm Gia Khải, Ths Trần Văn Dương, PGS.TS Đinh Thị Thu Hương, PGS.TS Trương Thanh Hương, GS.TS Nguyễn Quang Tuấn, PGS.TS Nguyễn Ngọc Quang, TS Phan Đình Phong, ThS Nguyễn Tuấn Hải giúp đỡ, tạo điều kiện bảo cho tơi hồn cảnh định để tơi có thêm nhiều kinh nghiệm chun mơn, khả xử lý tình Cuộc đời c họ Y H -L ội N S VT thành cơng nghiệp Thầy, Cơ động lực để phấn đấu xứng đáng thành viên “Ngôi nhà” Bộ môn Tim mạch Những Thầy, Cô hệ trẻ Bộ môn Tim mạch: TS Minh Tuấn, ThS Huỳnh Linh, ThS Tuấn Đạt, ThS Vân Anh, ThS Nhật Minh, ThS Tuấn Việt, ThS Vĩnh Hà, ThS Ngọc Thanh, cử nhân Lê Thị Mến người hàng ngày chia sẻ, hỗ trợ lẫn để hoàn thành nhiệm vụ Nhà trường Bộ mơn Tim mạch giao phó Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đặc biệt tới TS Nguyễn Thị Thu Hồi -Viện phó Viện Tim mạch Việt Nam, tạo điều kiện cho tơi q trình lấy số liệu bệnh nhân Phòng Siêu âm tim – Viện Tim mạch Việt Nam Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS Đỗ Kim Bảng, ThS Đỗ Thị Thu Trang, ThS Lê Đức Tài, CNĐD Nguyễn Thu Phương, CNĐD Lưu Thị Bích Đào, CN Nguyễn Ngọc Linh, CNĐD Trịnh Thị Thanh Tuyền nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi q trình thu thập hồ sơ nghiên cứu, xử lý số liệu Tôi xin trân trọng cảm ơn tới tập thể bác sỹ, điều dưỡng y công Trung tâm Tim mạch – Bệnh viện Đại học Y Hà Nội; Phòng Q2 - Viện Tim mạch Việt Nam, Phòng Siêu âm tim – Viện Tim mạch Việt Nam, Phịng Hành - Viện Tim mạch Việt Nam giúp đỡ tạo điều kiện cho tơi q trình làm việc, học tập nghiên cứu Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bệnh nhân tôi, người chữa khỏi bệnh, người vĩnh viễn người tiếp đường bảo vệ sức khỏe họ, đặt niềm tin để tơi chăm sóc, theo dõi, tư vấn bệnh lý mà họ có Những lo lắng, xen lẫn buồn tủi, thiệt thòi, vất vả sống họ động lực để tiếp tục làm nghiên cứu bước sâu lĩnh vực cịn nhiều khó khăn, thử thách Cuối xin dành lời cảm ơn tới Bố, Mẹ đẻ, Bố nuôi người sinh thành, nuôi dạy tôi, hết lòng hi sinh cho nghiệp sống Cảm ơn Bố, Mẹ chồng người mang đến cho tơi q q giá sống Chồng tơi, người ln u thương tôi, bảo vệ, che chở cho vô điều kiện hoàn cảnh vui, buồn, ốm đau, khỏe mạnh hàng ngày Cảm ơn Con gái nhỏ bên tôi, yêu thương chia sẻ câu chuyện hàng ngày con, giúp tơi có động lực phấn đấu hồn thành luận án Một lần nữa, tơi xin trân trọng cảm ơn Hà Nội, ngày tháng năm 2020 ại Đ c họ NCS Nguyễn Thị Minh Lý Y H -L ội N S VT MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa, phân loại dịch tễ học tăng áp lực động mạch phổi 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Phân loại 1.1.3 Dịch tễ học 1.2 Cơ chế sinh lý bệnh tăng áp lực động mạch phổi 10 1.2.1 Những biến đổi xảy hệ mạch máu phổi 10 1.2.2 Ảnh hưởng tăng áp lực động mạch phổi thất phải 14 1.3 Tiếp cận chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi 15 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 15 1.3.2 Đặc điêm cận lâm sàng 16 1.3.3 Thơng tim thăm dị huyết động 22 1.3.4 Các thăm dò gắng sức 25 1.3.5 Các thăm dò khác 26 1.3.6 Quy trình chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi 29 1.4 Điều trị tăng áp lực động mạch phổi 32 1.4.1 Các biện pháp điều trị chung 33 1.4.2 Điều trị đặc hiệu 35 1.4.3 Điều trị can thiệp 44 1.5 Tử vong đánh giá tiên lượng bệnh nhân TALĐMP 46 1.6 Xu nghiên cứu tương lai TALĐMP Thế giới 50 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 51 2.1 Đối tượng nghiên cứu 51 2.2 Phương pháp nghiên cứu 51 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 51 2.2.2 Cỡ mẫu: 51 ại Đ 2.2.3 Phương pháp chọn mẫu: 52 c họ 2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu 53 Y H -L ội N S VT 2.2.5 Các biến số nghiên cứu 53 2.2.6 Theo dõi bệnh nhân TALĐMP điều trị theo thời gian 63 2.2.7 Một số khái niệm liên quan đến việc chia nhóm để phân tích số liệu: 64 2.3 Xử lý số liệu thống kê 65 2.4 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 66 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 68 3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu 68 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng chung 68 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 74 3.1.3 Đặc điểm thông tim, thăm dò huyết động 80 3.1.4 Đặc điểm liên quan đến dùng thuốc hạ áp lực ĐMP 82 3.2 Đặc điểm kết cục điều trị yếu tố liên quan đến tiên lượng 83 3.2.1 Đặc điểm kết cục điều trị 83 3.2.2 Xác suất sống cịn theo phân nhóm 90 3.2.3 Các yếu tố có giá trị tiên lượng sống cịn 93 CHƯƠNG BÀN LUẬN 98 4.1 Bàn luận đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm nghiên cứu 98 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng chung 98 4.1.2 Bàn luận đặc điểm cận lâm sàng xét nghiệm 104 4.1.3 Bàn luận đặc điểm thơng tim thăm dị huyết động 112 4.1.4 Đặc điểm sử dụng thuốc hạ áp lực ĐMP nhóm nghiên cứu 116 4.1.5 Bàn luận có thai bệnh nhân nữ TALĐMP 120 4.2 Bàn luận kết cục điều trị yếu tố có liên quan đến tiên lượng 123 4.2.1 Bàn luận kết cục điều trị 123 4.2.2 Xác suất sống cịn yếu tố có liên quan đến tiên lượng 127 KẾT LUẬN 134 KIẾN NGHỊ 136 CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ại c họ PHỤ LỤC Đ TÀI LIỆU THAM KHẢO Y H -L ội N S VT ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng áp lực động mạch phổi (TALĐMP) tình trạng bệnh lý mạn tính liên quan tới rối loạn chức nội mạc tiểu động mạch phổi dẫn tới tăng dần sức cản mạch phổi Mặc dù chế bệnh sinh TALĐMP xuất phát từ biến đổi hệ tuần hoàn phổi, hệ suy thất phải lại yếu tố gây biểu bệnh tật tử vong nhóm bệnh nhân Tăng áp lực động mạch phổi bệnh với tỷ lệ mắc ước tính 15 - 50 ca triệu dân [1, 2] Phân tích hệ thống TALĐMP thực năm 1981 Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa kỳ (NIH), lấy số liệu từ 187 bệnh nhân TALĐMP “tiên phát” thuộc 32 trung tâm y tế Hoa Kỳ [3] Từ nghiên cứu sổ này, nghiên cứu sổ quốc gia đa quốc gia khác thực tổng số > 10000 bệnh nhân TALĐMP [4, 5, 6, 7, 8, 9] Các nghiên cứu sổ góp phần quan trọng đưa tầm nhìn biến đổi dịch tễ học bệnh TALĐMP Về phân nhóm TALĐMP, nước phương Tây, TALĐMP vô TALĐMP liên quan với bệnh mô liên kết hai nguyên nhân hay gặp 30-50% 15-30% [10] Đặc điểm nguyên nhân TALĐMP nước phát triển có điểm khác biệt Ví dụ, Trung Quốc, TALĐMP nguyên nhân tim bẩm sinh (TBS) chiếm tỷ lệ cao nhất, liên quan tới vấn đề chẩn đốn muộn khơng sửa chữa dị tật kịp thời giai đoạn nhỏ Số liệu từ nghiên cứu sổ TALĐMP cho thấy có cải thiện tỷ lệ sống theo thời gian Nghiên cứu NIH, thời gian sống thêm trung bình từ thời điểm chẩn đoán bệnh 2,8 năm; tỷ lệ sống sau 1, 3, năm 68%, 48% 34% [3] Với đời thuốc điều trị hướng đích hạ áp lực ĐMP ại Đ từ đầu năm 1990, tỷ lệ sống nghiên cứu REVEAL năm 2006- c họ 2009 Hoa Kỳ sau 1, 3, 5, năm 85%, 68%, 57% 49% [11] Y H -L ội N S VT Các yếu tố dự báo sống tương đồng nghiên cứu sổ khu vực Thế giới bao gồm: nguyên nhân gây TALĐMP, tuổi, giới, khả hoạt động thể lực, thông số đánh giá chức thất phải [12] Điều trị phối hợp coi điều trị chuẩn hạ áp lực động mạch phổi với chứng từ thử nghiệm lâm sàng ủng hộ việc phối hợp thuốc sớm từ thời điểm chẩn đốn, nhằm cải thiện sống cịn bệnh nhân TALĐMP Tuy nhiên, chi phí điều trị thuốc rào cản bệnh nhân TALĐMP để dùng liều tối ưu điều trị Trên giới, nghiên cứu lĩnh vực TALĐMP thu hút nhiều quan tâm nhà nghiên cứu đạt nhiều hiểu biết bệnh lý Sự cần thiết tìm hiểu quản lý bệnh lý TALĐMP Việt Nam lệch quỹ đạo chung Tại Việt nam có số nghiên cứu TALĐMP thực chủ yếu nghiên cứu mô tả cắt ngang lâm sàng, cận lâm sàng mô tả theo dõi ngắn hạn điều trị nhóm nhỏ bệnh nhân phân nhóm TALĐMP bệnh nhân tim bẩm sinh bệnh mô liên kết [13, 14, 15] Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ chi tiết theo dõi đánh giá tiên lượng bệnh nhân TALĐMP, nên kinh nghiệm rút từ thực tế điều trị đối tượng bệnh nhân Việt Nam chưa đầy đủ, dẫn tới việc theo dõi điều trị, tiên lượng, tư vấn cho bệnh nhân TALĐMP Việt Nam chưa đồng Các bệnh nhân TALĐMP thường chẩn đoán muộn chẩn đốn nhầm với ngun nhân hơ hấp gây khó thở Sau chẩn đốn, khơng phải bệnh nhân nhận cách tiếp cận điều trị theo xu hướng Thế giới Nhiều bệnh nhân bị liên lạc, bỏ điều trị thời gian dài chưa có hiểu biết đầy đủ tình trạng bệnh khiến cho tiên lượng bệnh xấu ại Đ c họ Y H -L ội N S VT Với trạng trên, Việt Nam thực cần nghiên cứu theo dõi với thời gian đủ dài để đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá nguy yếu tố liên quan đến tiên lượng sống cịn bệnh nhân TALĐMP trung bình - nặng Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng số yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trung bình đến nặng” Viện Tim mạch Việt Nam Trung tâm Tim mạch - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội với hai mục tiêu là: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân tăng áp lực động mạch phổi trung bình - nặng Viện Tim mạch Việt Nam Bệnh viện Đại học Y Hà Nội Nghiên cứu số yếu tố liên quan đến tiên lượng tử vong nhóm bệnh nhân ại Đ c họ Y H -L ội N S VT CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa, phân loại dịch tễ học tăng áp lực động mạch phổi 1.1.1 Định nghĩa Tăng áp lực mạch phổi (PH-Pulmonary hypertension): thuật ngữ chung tình trạng áp lực mạch phổi (bao gồm trước sau mao mạch) trung bình tăng ≥ 25 mmHg nghỉ ngơi, đo thông tim phải [16] Tăng áp lực động mạch phổi (TALĐMP) (PAH-Pulmonary arterial hypertension) thuộc nhóm I phân loại tăng áp lực mạch phổi Đây thuật ngữ mô tả chi tiết trạng thái tăng áp lực mạch phổi trước mao mạch tổn thương thành tiểu động mạch phổi, với tiêu chuẩn mặt huyết động: áp lực mạch phổi trung bình ≥ 25 mmHg, áp lực mao mạch phổi bít (ALMMPB) < 15 mmHg sức cản mạch phổi > đơn vị Wood; đồng thời loại trừ nguyên nhân khác gây tăng áp lực mạch phổi trước mao mạch tăng áp lực mạch phổi bệnh phổi (Nhóm III), thuyên tắc huyết khối động mạch phổi mãn tính (Nhóm IV) nguyên nhân gặp khác [16] 1.1.2 Phân loại Ca lâm sàng TALĐMP báo cáo năm 1891 bác sĩ người Đức: E Romberg ông mơ tả giải phẫu tử thi có tình trạng dày thành tiểu động mạch phổi mà khơng tìm thấy bệnh lí tim phổi nguyên đáng kể Năm 1951, bác sĩ D.T Dresdale, người Mỹ báo cáo ca lâm sàng với tình trạng bệnh lí lúc gọi tăng áp lực mạch phổi tiên phát (primary pulmonary hypertension) Từ thời điểm này, thuật ngữ tăng áp lực mạch phổi tiên phát thứ phát sử dụng để mô tả trường hợp tăng áp lực mạch phổi khơng có tìm thấy ngun nhân gây bệnh [17] ại Đ Năm 1958, Heath Edwards mô tả biến đổi mô bệnh học c họ tăng áp lực mạch phổi tiên phát bệnh nhân hội chứng Eisenmenger Y H -L ội N S VT