Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hoá mô miễn dịch của hội chứng stevens johnson và lyell do dị ứng thuốc

LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai, Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng Đào tạo quản lý sau đại học tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến PGS TS Nguyễn Văn Đoàn người thầy trực tiếp hướng dẫn tơi suốt q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn kính trọng tới thầy, cô Hội đồng chấm luận án dành nhiều thời gian công sức bảo giúp đỡ q trình hồn thiện luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới Các thầy, tồn thể cán bộ, nhân viên Bộ mơn Dị ứng - Trường Đại học Y Hà Nội dạy dỗ giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn Thầy, Cô Ban lãnh đạo tiền nhiệm, Ban lãnh đạo đương nhiệm toàn thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, tạo điều kiện thuận lợi tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến bạn bè, đồng nghiệp, quan nơi công tác giúp đỡ, động viên suốt trình học tập hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới bệnh nhân“có hội chứng StevensJohnson Lyell dị ứng thuốc” đối tượng nghiên cứu đề tài tham gia hợp tác nghiên cứu để giúp tơi hồn thành luận án Cuối tơi xin bày tỏ lịng biết ơn Cha, Mẹ, Anh, Chị, Em,Vợ Con ln bên tơi lúc khó khăn, động viên tạo điều kiện tốt để yên tâm học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án ại Đ Hà nội, ngày 10 tháng năm 2015 c họ Lương Đức Dũng Y H -L ội N S VT MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Những chữ viết tắt luận án Mục lục Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình ảnh ẶT VẤN Ề HƢƠNG 1: TỔNG QUAN .3 1.1 LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, ĂN NGUYÊN VÀ Ơ HẾ BỆNH HỌC 1.1.1 Lịch sử phát 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Căn nguyên gây bệnh 1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến trình sinh bệnh học 1.1.5 Cơ chế bệnh học phân tử 1.2 Ặ IỂM LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG VÀ TIÊN LƢỢNG BỆNH 21 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng 21 1.2.2 Các thể lâm sàng 24 1.2.3 Biến chứng 24 1.2.4 Tiến triển tiên lượng 25 1.3 Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC 26 1.3.1 Cấu trúc vi thể da 26 1.3.2 Chức da 30 1.3.3 Một số biến đổi mô bệnh học thượng bì 30 1.3.4 Tương quan lâm sàng mô bệnh học 31 1.3.5 Đặc điểm mô bệnh học hội chứng Stevens-Johnson Lyell 32 1.4 Ặ IỂM HĨ MƠ MIỄN DỊCH 33 1.4.1 Khái niệm hố mơ miễn dịch 33 ại Đ 1.4.2 Đặc điểm tế bào lypho CD3, CD4 CD8 38 c họ 1.4.3 Đặc điểm dấu ấn CD3, CD4 CD8 39 Y H -L ội N S VT HƢƠNG 2: ỐI TƢỢNG, PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU 41 2.1 ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU 41 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu 41 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 41 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU 42 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu 42 2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 42 2.2.3 Cỡ mẫu tối thiểu 42 2.2.4 Thiết kế nghiên cứu 43 2.2.5 Các bước thu thập số liệu nghiên cứu 44 2.2.6 Sai số cách khắc phục sai số 58 2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU 58 2.4 KHÍ ẠNH ẠO ỨC CỦ NGHIÊN ỨU 59 HƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN ỨU .60 3.1 Ặ IỂM CHUNG CỦ ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU 60 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới 60 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo trình độ văn hóa, nghề nghiệp 61 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng 62 3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo lý vào viện 64 3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước dị ứng 65 3.1.6 Các loại thuốc gây dị ứng 65 3.2 Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG 68 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng chung 68 3.2.2 Các triệu chứng lâm sàng bệnh nhân SJS TEN 71 3.2.3 Các triệu chứng cận lâm sàng bệnh nhân SJS TEN 74 3.2.4 Tỷ lệ tử vong bệnh nhân SJS TEN 76 3.3 Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA TỔN THƢƠNG D 77 3.3.1 Đặc điểm tổn thương lớp thượng bì 77 3.3.2 Đặc điểm tổn thương lớp trung bì 79 3.4 Ặ IỂM HĨ MƠ MIỄN DỊCH CỦA TỔN THƢƠNG D 80 ại Đ 3.4.1 Tỷ lệ mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 CD8 80 c họ 3.4.2 Phân bố giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 CD8 82 Y H -L ội N S VT 3.4.3 Phân bố biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 CD8 theo mô học da 83 3.4.4 Liên quan HMMD mô bệnh học 85 3.4.5 Liên quan HMMD yếu tố tiên lượng bệnh 86 HƢƠNG 4: BÀN LUẬN 88 4.1 Ặ IỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN ỨU 88 4.1.1 Tuổi giới tính 88 4.1.2 Về trình độ văn hóa nghề nghiệp 90 4.1.3 Về lý sử dụng thuốc, người định đường dùng thuốc 91 4.1.4 Lý vào viện bệnh nhân nghiên cứu 92 4.1.5 Số lượng thuốc sử dụng thuốc gây dị ứng 93 4.2 Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG 96 4.2.1 Đặc điểm lâm sàng 96 4.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 106 4.2.3 Tỷ lệ tử vong bệnh nhân SJS TEN 111 4.3 Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC 115 4.3.1 Đặc điểm tổn thương lớp thượng bì 116 4.3.2 Đặc điểm tổn thương lớp trung bì 121 4.4 Ặ IỂM HĨ MƠ MIỄN DỊCH 122 4.4.1 Tỷ lệ mức độ biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 CD8 123 4.4.2 Giá trị biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 CD8 129 4.4.3 Biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 CD8 lớp mô học da 131 4.4.4 Liên quan HMMD mô bệnh học 133 4.4.5 Liên quan HMMD yếu tố tiên lượng bệnh 136 KẾT LUẬN 138 KIẾN NGHỊ .140 Danh mục cơng trình cơng bố có liên quan đến đề tài luận án Danh mục tài liệu tham khảo Phụ lục Một số hình ảnh bệnh nhân nghiên cứu ại Đ c họ Y H -L ội N S VT ẶT VẤN Ề Dị ứng dùng thuốc vấn đề thời y học giới nước Việc đầu tư nghiên cứu dị ứng thuốc cần thiết nhiều nguyên nhân: danh sách loại thuốc ngày dài, tỷ lệ người dùng dị ứng thuốc ngày tăng, bệnh cảnh lâm sàng dị ứng với thuốc phong phú đa dạng với phát triển kinh tế thị trường [1] Có nhiều thể dị ứng thuốc với nhiều biểu lâm sàng khác nhau, mức độ bệnh từ nhẹ đến nặng Trong đó, hoại tử thượng bì nhiễm độc hay hội chứng Lyell (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) hội chứng Stevens Johnson (SJS) tổn thương da, niêm mạc nặng dị ứng thuốc Hai hội chứng gặp với tỉ lệ 1-2/1.000.000 dân số [2] Chẩn đoán bệnh chủ yếu dựa vào tổn thương lâm sàng khai thác tiền sử dùng thuốc [3] Các nguyên nhân thuốc hay gặp thuốc chống co giật, allopurinol, kháng sinh, [2, 4] Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng, đặc biệt người châu Á Người ta quan sát thấy có mối liên quan rõ rệt SJS dị ứng carbamazepine với người mang gen HLA-B*1502 SJS dị ứng allopurinol với người mang gen HLA-B*5801 [5-10] SJS TEN hai hội chứng nặng nhất, đích đến tổn thương da có bọng nước thuốc khơng điều trị [9-12] Bệnh gặp trẻ sơ sinh người già hệ miễn dịch yếu, gặp tất chủng tộc giới với tỷ lệ mắc nam thấp nữ (từ 50-70%) [2, 13-16] Biểu da đa số thể dị ứng thuốc có bọng nước khơng điển hình, khó phân biệt với bệnh da có bọng nước nguyên nhân khác, xét nghiệm không đặc hiệu Trong trường hợp đó, hình ảnh mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch (HMMD) giúp ích cho chẩn đoán ại Đ nhiều, đặc biệt HMMD coi tiêu chuẩn để chẩn đốn phân biệt c họ nguyên nhân cho tổn thương da dị ứng có bọng nước HMMD Y H -L ội N S VT kỹ thuật đại, có nhiều cơng dụng cho phép quan sát diện kháng nguyên lát cắt mơ Các nhà bệnh học quan sát, đánh giá hai phương diện hình thái học HMMD mô hay tế bào [17-19] HMMD cho phép chứng minh tính đặc hiệu cấu trúc mô tế bào tiêu mô học cách dùng kháng thể đánh dấu đặc hiệu để phát đặc tính kháng nguyên bề mặt tế bào Trên tổn thương da có bọng nước dị ứng thuốc diễn trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với xuất tế bào lympho T trưởng thành, màng mặt có dấu ấn CD3, CD4, CD8 hay CD40, CD40 ligand (CD40L), CD68, myeloperoxidase (MPO), Fas, Fas ligand (FasL) thụ thể lympho T (TCR - T cell recepter) [20-24] Từ trước tới Việt Nam có nhiều nghiên cứu hội chứng SJS TEN nhiều khía cạnh khác chưa có tác giả nghiên cứu đặc điểm dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 CD8 tiêu HMMD da tổn thương hai hội chứng dị ứng thuốc nặng này, để làm sáng tỏ chế bệnh sinh dị ứng thuốc, từ có phương pháp điều trị phù hợp [2, 4, 25-30] Vì vậy, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học hố mơ miễn dịch hội chứng Stevens - Johnson Lyell dị ứng thuốc” nhằm hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân có hội chứng Stevens - Johnson Lyell dị ứng thuốc Khảo sát hình thái mơ bệnh học hố mơ miễn dịch (dấu ấn kháng nguyên CD3, CD4 CD8) da tổn thương bệnh nhân có hội chứng Stevens - Johnson Lyell dị ứng thuốc ại Đ c họ Y H -L ội N S VT HƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, ĂN NGUYÊN VÀ Ơ HẾ BỆNH HỌC 1.1.1 Lịch sử phát Theo Fritsch Ruiz - Maldonado, hội chứng hồng ban đa dạng mô tả từ thời cổ đại Năm 1814, Bateman người mô tả bật thương tổn “hình bia bắn” năm 1862, Bazin người thừa nhận tổn thương niêm mạc triệu chứng bệnh [3, 16] Năm 1866, Ferdinand von Hebra lần mô tả đặc điểm tổn thương hồng ban đa dạng, ơng xếp hình thái tổn thương lâm sàng vào nhóm đặt tên “hồng ban đa dạng tiết dịch” (Erythema exudativum multiforme) [16] Từ đến nay, bệnh da có bọng nước sâu nghiên cứu khơng da, niêm mạc mà quan nội tạng khác [2, 3] Năm 1922, Stevens Johnson mô tả trường hợp nặng hồng ban đa dạng với tổn thương nặng mắt “các dát xuất huyết da màu đỏ tía, có hoại tử trung tâm”, ngày gọi hội chứng StevensJohnson [3, 16] Năm 1950, Thomas cho hồng ban đa dạng SJS hai thể bệnh khác mức độ nặng nhẹ Từ đó, ơng đưa thuật ngữ hồng ban đa dạng tổn thương dạng nhỏ (Erythema multiforme minor) hồng ban đa dạng tổn thương dạng lớn (Erythema multiforme major) để gọi hai thể bệnh tương ứng nói SJS coi đồng nghĩa với hồng ban đa dạng tổn thương dạng lớn có tổn thương niêm mạc [2, 16] Năm 1956, Alan Lyell mô tả trường hợp lâm sàng chi tiết gồm triệu chứng da, niêm mạc nội tạng nặng dùng thuốc ơng gọi “hoại tử thượng bì nhiễm độc” (Toxic Epidermal Necrolysis), ngày gọi hội chứng Lyell [3, 16, 31, 32] ại Đ c họ Y H -L ội N S VT 1.1.2 Dịch tễ học SJS TEN gặp tất quốc gia toàn giới Ở châu Âu Mỹ, tỷ lệ mắc SJS TEN khoảng - trường hợp/triệu dân/năm Tại Đức, năm 1990 - 1992 có khoảng 1,17 - 1,89 trường hợp/triệu dân/năm [33] Trong vài nghiên cứu giới từ 1975 đến 2003 cho thấy tỷ lệ mắc SJS khoảng 1,1 - 7,1 trường hợp/triệu dân/năm TEN 0,4 - 1,2 trường hợp/triệu dân/năm Khoảng 80% bệnh nhân SJS/TEN nguyên nhân dị ứng thuốc, nhiễm trùng chiếm 10,4% bệnh nhân SJS 3,2% bệnh nhân TEN [16] Các hội chứng gặp phụ nữ nhiều gấp đôi nam giới, chủ yếu người lớn gặp trẻ em Bệnh thường gặp rải rác, gặp hàng loạt số đông người dùng loại thuốc gây dị ứng Nếu bệnh nhân lần sau sử dụng thuốc gây SJS TEN biểu dị ứng nặng lần trước [2, 3, 16, 33] Trong nghiên cứu tình hình dị ứng kháng sinh khoa Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai (1981 - 1990), Lê Văn Khang thông báo 295 người bệnh dị ứng với 10 nhóm thuốc, SJS TEN có 20 trường hợp [26] Cũng khoa Dị ứng - MDLS (1991-1995), nghiên cứu dị ứng thuốc, Nguyễn Văn Đồn cho biết có 511 trường hợp dị ứng với 24 nhóm thuốc, có tới 57 trường hợp SJS TEN chiếm tỷ lệ 11,2%, tỷ lệ tử vong chung SJS/TEN 5,3%, riêng hội chứng SJS 4,3% TEN 9,1% [1] Nghiên cứu Nguyễn Năng An Nguyễn Văn Đoàn 25 năm từ 1981-2005 khoa Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai 2067 người dị ứng thuốc cho thấy tỷ lệ bệnh nhân SJS TEN 10,35%, tỷ lệ tử vong chung hai hội chứng 6,07% [34] Trong nghiên cứu khác chúng tôi, từ tháng 01/2012 đến 6/2013 trung tâm Dị ứng - MDLS, Bệnh ại Đ viện Bạch Mai tiếp nhận điều trị nội trú cho 102 bệnh nhân dị ứng thuốc c họ Y H -L ội N S VT có hội chứng SJS TEN, bệnh nhân SJS chiếm 76,5%, TEN chiếm 23,5%, nam bệnh nhân chiếm 58,8% [35] 1.1.3 ăn nguyên gây bệnh SJS TEN thể đặc biệt hồng ban đa dạng, chủ yếu thuốc Cả hai hội chứng có dấu hiệu đặc trưng xuất bọng nước nhanh dát xuất huyết nhiều kích cỡ, thương tổn “hình bia bắn khơng điển hình” tổn thương nhiều vùng niêm mạc (niêm mạc miệng, kết mạc mắt niêm mạc hậu môn-sinh dục…) [1, 3, 16, 33, 36] Ở TEN, dát xuất huyết lan rộng, hoại tử bọng nước bong trợt da thành mảng giống bị bỏng, triệu chứng toàn thân tổn thương nội tạng thường nặng có tỷ lệ tử vong đáng kể [2, 36] Cả hai hội chứng có ngun gây bệnh sau:  Do thuốc: 80 - 95% nguyên nhân TEN 50% SJS thuốc Tất thuốc gây hai hội chứng thường gặp là: thuốc chống động kinh (carbamazepine), thuốc hạ axít Uric máu (allopurinol), thuốc chống viêm non steroid, kháng sinh, nhóm sulfamid sulfamid chậm Ngồi ra, cịn gặp thuốc chống sốt rét, thuốc kháng herpes, hydantoine, thuốc kháng lao,…[2, 3, 16, 33]  Do nhiễm khuẩn, nhiễm virus: số trường hợp gặp nhiễm khuẩn với Mycoplasma pneumoniae, Histoplasmosis, Adenovirus, nhiễm virus CMV (Cytomegalo virus), HSV (Herpes simplex virus), EBV (Epstein Barr virus), viêm gan A, Mononucleosid,…[3, 37]  Do tiêm vaccin, huyết thanh;  Phản ứng thải bỏ mảnh ghép vật chủ; ại Đ  Khoảng 5% trường hợp SJS TEN không rõ nguyên nhân [1, 2] c họ Y H -L ội N S VT 1.1.4 Các yếu tố ảnh hƣởng đến trình sinh bệnh học Cho đến nay, chế gây bệnh hội chứng SJS TEN xác định chế hỗn hợp [16, 38, 39] Tuy nhiên, người ta nhận thấy có số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng dị ứng thuốc [1] 1.1.4.1 Yếu tố liên quan đến thuốc Tính sinh miễn dịch: có số thuốc gây miễn dịch trạng thái tự nhiên: protein dị loài, huyết khác loài, số enzym hormon Đa số thuốc hapten, gây dị ứng kết hợp với protein chuyển Bản chất yếu tố dị nguyên: xuất phản ứng dị ứng đòi hỏi phải có nhiều định kháng nguyên phân tử dị nguyên cần thiết cho tượng bắc cầu IgE tạo thành phức hợp miễn dịch gây bệnh Một số trường hợp thuốc tự nhiên khơng đóng vai trị kháng ngun mà chất chuyển hóa nguyên nhân gây dị ứng thuốc Điều giải thích khơng thể phát trạng thái mẫn cảm với thuốc tiến hành xét nghiệm in vitro, sử dụng lại gây dị ứng [40] Dị ứng chéo: Một số thuốc có phản ứng chéo giống cấu trúc với thuốc khác họ Có thuốc gây phản ứng chéo với dị nguyên khác thuốc [1, 14, 34, 41] 1.1.4.2 Yếu tố liên quan đến "bệnh thứ nhất" (lý dùng thuốc) Người ta gọi lý dùng thuốc “bệnh thứ nhất” chủ yếu nhiễm trùng (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng…) làm tăng tính phản ứng thể đặc biệt tế bào, từ thể người trở nên nhạy cảm với yếu tố “lạ” dễ bị dị ứng thuốc [1, 34, 42, 43] 1.1.4.3 Yếu tố liên quan đến đường vào thể thuốc Đường tiêm, truyền niêm mạc dễ gây dị ứng đường dùng ại Đ thuốc khác [1, 34, 44] c họ Y H -L ội N S VT