TỔNG QUAN
LỊCH SỬ, DỊCH TỄ, ĂN NGUYÊN VÀ Ơ HẾ BỆNH HỌC
Hội chứng hồng ban đa dạng, được mô tả từ thời cổ đại, đã có những bước tiến quan trọng trong nhận diện và phân loại Năm 1814, Bateman lần đầu tiên mô tả thương tổn "hình bia bắn", trong khi Bazin vào năm 1862 đã xác nhận tổn thương niêm mạc là một triệu chứng của bệnh Đến năm 1866, Ferdinand von Hebra đã phân loại các hình thái tổn thương lâm sàng và đặt tên cho chúng là “hồng ban đa dạng tiết dịch” (Erythema exudativum multiforme).
Từ đó đến nay, các bệnh da có bọng nước đã được đi sâu nghiên cứu không chỉ ở da, niêm mạc mà còn ở các cơ quan nội tạng khác [2, 3]
Năm 1922, Stevens và Johnson đã mô tả một trường hợp nặng của hồng ban đa dạng, đặc trưng bởi tổn thương nghiêm trọng ở mắt và các dát xuất huyết trên da có màu đỏ tía, với hoại tử ở trung tâm Hiện nay, tình trạng này được biết đến với tên gọi hội chứng Stevens-Johnson.
Năm 1950, Thomas đã cho rằng hồng ban đa dạng và hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là hai thể của cùng một bệnh, chỉ khác nhau về mức độ nặng nhẹ Ông đã đề xuất thuật ngữ hồng ban đa dạng tổn thương dạng nhỏ (Erythema multiforme minor) và hồng ban đa dạng tổn thương dạng lớn (Erythema multiforme major) để phân loại hai thể bệnh này SJS được coi là đồng nghĩa với hồng ban đa dạng tổn thương dạng lớn có tổn thương niêm mạc Đến năm 1956, Alan Lyell đã mô tả chi tiết bốn trường hợp lâm sàng với triệu chứng da, niêm mạc và nội tạng rất nặng do sử dụng thuốc, và ông gọi tình trạng này là "hoại tử thượng bì nhiễm độc" (Toxic Epidermal Necrolysis), hiện nay được biết đến với tên gọi hội chứng Lyell.
SJS và TEN gặp ở tất cả các quốc gia trên toàn thế giới Ở châu Âu và
Tỷ lệ mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và độc tính biểu bì nhiễm độc (TEN) ở Mỹ khoảng 2 - 3 trường hợp trên triệu dân mỗi năm, trong khi tại Đức, tỷ lệ này vào những năm 1990 - 1992 dao động từ 1,17 đến 1,89 trường hợp trên triệu dân Nghiên cứu toàn cầu từ 1975 đến 2003 cho thấy tỷ lệ mắc SJS là 1,1 - 7,1 trường hợp trên triệu dân, còn TEN là 0,4 - 1,2 trường hợp trên triệu dân Khoảng 80% bệnh nhân mắc SJS/TEN có nguyên nhân do dị ứng thuốc, trong khi nhiễm trùng chỉ chiếm 10,4% ở bệnh nhân SJS và 3,2% ở bệnh nhân TEN Hội chứng này thường gặp ở phụ nữ gấp đôi so với nam giới, chủ yếu ở người lớn nhưng cũng có thể xảy ra ở trẻ em Bệnh thường xuất hiện rải rác, nhưng cũng có thể bùng phát hàng loạt khi nhiều người cùng sử dụng thuốc gây dị ứng Nếu bệnh nhân tiếp tục sử dụng thuốc đã từng gây SJS và TEN, triệu chứng dị ứng sẽ nặng hơn lần trước.
Trong nghiên cứu về dị ứng kháng sinh tại khoa Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai (1981 - 1990), Lê Văn Khang đã ghi nhận 295 bệnh nhân dị ứng với 10 nhóm thuốc khác nhau, trong đó có 20 trường hợp mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng hoại tử biểu bì độc (TEN).
Dị ứng - MDLS (1991-1995), trong nghiên cứu dị ứng do thuốc, Nguyễn Văn Đoàn cho biết có 511 trường hợp dị ứng với 24 nhóm thuốc, trong đó có tới
57 trường hợp SJS và TEN chiếm tỷ lệ 11,2%, tỷ lệ tử vong chung của SJS/TEN là 5,3%, riêng hội chứng SJS là 4,3% và TEN là 9,1% [1]
Nghiên cứu của Nguyễn Năng An và Nguyễn Văn Đoàn tại khoa Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai từ 1981-2005 trên 2067 bệnh nhân dị ứng thuốc cho thấy tỷ lệ mắc hội chứng Steven-Johnson (SJS) và Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) là 10,35%, với tỷ lệ tử vong chung là 6,07% Trong một nghiên cứu khác từ tháng 01/2012 đến 6/2013 tại trung tâm Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai, 102 bệnh nhân dị ứng thuốc có hội chứng SJS và TEN được điều trị nội trú, trong đó SJS chiếm 76,5% và TEN chiếm 23,5%, với 58,8% là nam giới.
SJS và TEN là hai dạng đặc biệt của hồng ban đa dạng, chủ yếu do thuốc, với dấu hiệu nổi bật là sự xuất hiện nhanh chóng của bọng nước và các dát xuất huyết có kích thước khác nhau Các tổn thương thường có hình dạng “hình bia bắn không điển hình” và ảnh hưởng đến nhiều vùng niêm mạc như miệng, kết mạc mắt và niêm mạc hậu môn-sinh dục Trong trường hợp TEN, các dát xuất huyết lan rộng, kèm theo hoại tử và bọng nước bong tróc tạo thành mảng giống như bị bỏng, dẫn đến triệu chứng toàn thân nặng và tổn thương nội tạng, với tỷ lệ tử vong đáng kể Cả hai hội chứng đều có những nguyên nhân gây bệnh chính.
Khoảng 80 - 95% nguyên nhân gây ra hội chứng ly giải biểu bì nhiễm độc (TEN) và hơn 50% nguyên nhân gây hội chứng Stevens-Johnson (SJS) là do thuốc Mặc dù tất cả các loại thuốc đều có khả năng gây ra hai hội chứng này, nhưng những loại thường gặp nhất bao gồm thuốc chống động kinh như carbamazepine, thuốc hạ axít uric như allopurinol, thuốc chống viêm không steroid, kháng sinh, đặc biệt là nhóm sulfamid chậm Ngoài ra, các loại thuốc chống sốt rét, thuốc kháng herpes, hydantoine và thuốc kháng lao cũng có thể góp phần gây ra tình trạng này.
Do nhiễm khuẩn, nhiễm virus: một số ít trường hợp gặp nhiễm khuẩn với Mycoplasma pneumoniae, Histoplasmosis, Adenovirus, nhiễm virus CMV (Cytomegalo virus), HSV (Herpes simplex virus), EBV
(Epstein Barr virus), viêm gan A, Mononucleosid,…[3, 37]
Do tiêm vaccin, huyết thanh;
Phản ứng thải bỏ mảnh ghép của vật chủ;
Khoảng 5% trường hợp SJS và TEN không rõ nguyên nhân [1, 2] Đại học Y Hà Nội- LVTS
1.1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh bệnh học
Cơ chế gây bệnh của hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) hiện nay được xác định là cơ chế hỗn hợp Bên cạnh đó, một số yếu tố cũng được ghi nhận là có ảnh hưởng đến phản ứng dị ứng thuốc.
1.1.4.1 Yếu tố liên quan đến thuốc
Tính sinh miễn dịch của thuốc chỉ xuất hiện ở một số loại như protein dị loài, huyết thanh khác loài, một số enzym và hormon Hầu hết các thuốc khác chỉ hoạt động như hapten, gây dị ứng khi kết hợp với protein chuyển.
Bản chất của yếu tố dị nguyên yêu cầu sự hiện diện của nhiều quyết định kháng nguyên trên một phân tử để kích thích phản ứng dị ứng, do đó cần thiết cho hiện tượng bắc cầu của IgE và sự hình thành các phức hợp miễn dịch gây bệnh Trong một số trường hợp, thuốc tự nhiên không trực tiếp đóng vai trò là kháng nguyên, mà chính các chất chuyển hóa của chúng mới là nguyên nhân gây dị ứng Điều này lý giải tại sao trạng thái mẫn cảm với thuốc không thể được phát hiện qua xét nghiệm in vitro, nhưng lại gây ra phản ứng dị ứng khi sử dụng lại.
Dị ứng chéo xảy ra khi một số thuốc có cấu trúc tương tự với các thuốc khác, dẫn đến phản ứng dị ứng Ngoài ra, thuốc cũng có thể gây phản ứng chéo với các dị nguyên không phải thuốc.
1.1.4.2 Yếu tố liên quan đến "bệnh thứ nhất" (lý do dùng thuốc)
Lý do chính dẫn đến việc sử dụng thuốc được gọi là “bệnh thứ nhất” là do nhiễm trùng từ vi khuẩn, virus hoặc ký sinh trùng, làm tăng tính phản ứng của cơ thể, đặc biệt là các tế bào Kết quả là, cơ thể con người trở nên nhạy cảm với các yếu tố lạ và dễ bị dị ứng thuốc.
1.1.4.3 Yếu tố liên quan đến đường vào cơ thể của thuốc Đường tiêm, truyền và niêm mạc dễ gây dị ứng hơn các đường dùng thuốc khác [1, 34, 44] Đại học Y Hà Nội- LVTS
1.1.4.4 Yếu tố liên quan đến tuổi
Trẻ em và người già thường ít bị dị ứng thuốc do hệ thống miễn dịch của trẻ chưa hoàn chỉnh, trong khi hệ thống này ở người già đã suy giảm và hoạt động kém hiệu quả.
1.1.4.5 Yếu tố liên quan đến cơ địa (vai trò di truyền)
Ặ IỂM LÂM SÀNG, BIẾN CHỨNG VÀ TIÊN LƢỢNG BỆNH 21 1 Đặc điểm lâm sàng
1.2.1.1 Hội chứng Stevens - Johnson Đặc điểm lâm sàng của hội chứng SJS được tóm tắt như sau [2, 16, 75]:
Trước khi xuất hiện các triệu chứng trên da, bệnh nhân thường gặp phải viêm đường hô hấp trên, kèm theo cảm giác đau và nóng rát ở mắt, môi và niêm mạc miệng Sau khoảng 1 đến 14 ngày, các bọng nước mới bắt đầu xuất hiện.
Thương tổn da có thể biểu hiện dưới dạng hồng ban đa dạng, kèm theo nhiều mụn nước và bọng nước Da có thể bị loét trợt, với hoặc không có thương tổn “hình bia bắn” điển hình Bọng nước thường xuất hiện trên da và niêm mạc của các hốc tự nhiên.
Tổn thương niêm mạc thường xuất hiện đồng thời hoặc trước các tổn thương da, với niêm mạc môi bị phủ lớp vảy tiết dày màu đỏ sẫm, bao gồm tế bào thượng bì hoại tử và fibrin, do bọng nước vỡ, loét và chảy máu Đây là triệu chứng đặc trưng gặp ở hầu hết bệnh nhân mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) Ngoài ra, kết mạc mắt và niêm mạc hậu môn - sinh dục cũng thường bị viêm loét, với khoảng 40% bệnh nhân SJS gặp tổn thương ở cả ba vùng niêm mạc này.
Dấu hiệu toàn thân rất nặng với sốt, cơ thể suy nhược và đau khớp; tổn thương phổi dạng bệnh phổi do virus [77]
Syndrome Stevens-Johnson (SJS) và Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) có nhiều điểm tương đồng, khiến việc phân biệt giữa hai hội chứng này trở nên khó khăn SJS được xác định khi có tổn thương loét trên dưới 10% diện tích bề mặt da, trong khi TEN xảy ra khi tổn thương vượt quá 30%.
Hình 1.9: Tổn thương da, niêm mạc của bệnh nhân có hội chứng SJS do dị ứng thuốc lamotrigine [79]
Tình trạng TEN (Toxic Epidermal Necrolysis) là một trong những thể dị ứng thuốc nghiêm trọng nhất, thường xảy ra ở những người khỏe mạnh sau khi sử dụng thuốc từ 1 đến 2 tuần, thậm chí có thể kéo dài đến 45 ngày Hầu hết các trường hợp TEN đều liên quan đến việc sử dụng nhiều loại thuốc, với một số người dùng tới 4 - 5 loại khác nhau.
Người bệnh có triệu chứng mệt mỏi, viêm đường hô hấp trên, đau đầu, đau họng và sốt Sau đó, tình trạng có thể dẫn đến tổn thương nhiều hốc tự nhiên, xuất hiện các thương tổn da từ 1 đến nhiều vùng.
Dát đỏ hình tròn hoặc bầu dục giống ban sởi, ban tinh hồng nhiệt hoặc hồng ban lan toả Hồng ban đa dạng
Bọng nước bùng nhùng giống như bỏng lửa
Các thương tổn da lan rộng với lớp thượng bì bị trợt và xé rách, giống như bỏng độ 2, để lộ màu da đỏ tươi hoặc đỏ sẫm, có dịch hoặc chảy máu Độ rộng của vùng da bị trợt là yếu tố tiên lượng quan trọng, trong khi trên da bệnh nhân vẫn có thể xuất hiện những đám da lành.
Hình 1.10: Tổn thương da, niêm mạc của bệnh nhân có hội chứng TEN do dị ứng thuốc penicillin V [37]
Thương tổn niêm mạc: bệnh nhân TEN bị viêm loét hầu hết niêm mạc các hốc tự nhiên [2, 35, 58, 78]:
Mắt: Viêm giác mạc, viêm kết mạc mủ, loét giác mạc, sưng, phù mắt, khó mở mắt, sợ ánh sáng
Viêm, trợt niêm mạc miệng, loét họng hầu
Trợt loét niêm mạc thực quản, dạ dày, tá tràng, ruột
Viêm loét âm đạo, âm hộ
Sốt 39 - 40 0 C, người mệt mỏi, hôn mê hoặc bán hôn mê
Bệnh nhân có cảm giác đau rát trên da
Tổn thương nội tạng: góp phần làm nặng thêm toàn trạng bệnh nhân
Hay gặp các tổn thương sau:
Xuất huyết tiêu hoá do trợt loét niêm mạc dạ dày, tá tràng, ruột
Viêm phổi, viêm phế quản, phù phổi (30% có biến chứng phổi)
Viêm cầu thận, hoại tử cầu thận (albumin niệu, đái máu, tăng creatinin)
Viêm gan (tăng transaminase, hoại tử tế bào gan), viêm tụy Đại học Y Hà Nội- LVTS
Cơ quan tạo máu: số lượng bạch cầu giảm, nhất là BCĐNTT và cả lympho bào, số lượng tiểu cầu giảm cả ở ngoại vi và trung tâm
Rối loạn nước điện giải xảy ra khi cơ thể mất nước do nhiều nguyên nhân, bao gồm rối loạn trong quá trình lọc nước tiểu, thoát dịch qua các tổn thương trên da, không thể ăn uống bình thường, và rối loạn chuyển hóa muối nước.
Các triệu chứng da, niêm mạc và toàn thân có thể kết hợp với nhau, tạo ra nhiều thể lâm sàng đa dạng Dựa vào tổng diện tích da bị trợt và loét của bệnh nhân, Sylvie Bastuji-Garin đã phân loại thành 3 thể lâm sàng vào năm 1993.
* Hội chứng Stevens - Johnson (Stevens - Johnson syndrome):
Dấu hiệu lâm sàng đặc trưng của hội chứng Stevens-Johnson (SJS) bao gồm sự phát ban đa hình thái trên da, với các thương tổn “hình bia bắn không điển hình”, ban đỏ bờ không rõ, các dát xuất huyết, và nhiều bọng nước cùng loét trợt da Tuy nhiên, diện tích da bị loét trợt không vượt quá 10% tổng diện tích bề mặt cơ thể Bên cạnh đó, SJS còn gây tổn thương từ 2 vùng niêm mạc trở lên.
* Hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng Stevens - Johnson và hội chứng Lyell (SJS/TEN - overlap syndrome)
Bệnh nhân có thương tổn da với các dát xuất huyết rộng hoặc thương tổn "hình bia bắn phẳng", cùng với diện tích da bị trợt loét từ 10 - 30% diện tích cơ thể, được xem là hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng nhiễm độc biểu bì (TEN).
Bệnh nhân biểu hiện tình trạng nguy kịch với sốt cao và tổn thương toàn bộ niêm mạc các hốc tự nhiên Da bị tổn thương nặng với các dát xuất huyết hoại tử rộng, lớp thượng bì bị trợt tạo thành những mảng lớn Diện tích da bị trợt loét chiếm hơn 30% tổng diện tích da của cơ thể.
1.2.3 Biến chứng Đại học Y Hà Nội- LVTS
Mất nước và suy dinh dưỡng cấp tính
Nhiễm trùng da, niêm mạc, viêm phổi, nhiễm trùng huyết
Sốc và suy nhược nhiều cơ quan bao gồm cả suy thận
Huyết khối và phổ biến rối loạn đông máu nội mạch
Nặng có thể gây tử vong [3, 33, 87]
1.2.3.2 Các biến chứng mạn tính
Thay đổi sắc tố, tăng và giảm sắc tố
Sẹo da, đặc biệt là tại các vùng tỳ đè hoặc nhiễm trùng
Sẹo đường tiêu hoá, khí quản, cơ quan sinh dục: hẹp bao quy đầu, chít hẹp âm đạo Mất móng tay với sẹo vĩnh viễn và không mọc lại
Tổn thương mắt nghiêm trọng, có thể dẫn đến mù lòa Đây là vấn đề quan trọng nhất trong những biến chứng lâu dài, bao gồm:
Mắt khô và /hoặc chảy nước, bỏng rát khi tiếp xúc với ánh sáng;
Viêm kết mạc: đỏ, đóng vảy, hoặc loét kết mạc;
Loét giác mạc, mờ và sẹo;
Dính kết giác mạc Lông quặm quay ra hoặc quay vào mí mắt;
Ngược lông mi, dính mống mắt vào giác mạc [3, 33, 87, 89, 90]
1.2.4 Tiến triển và tiên lƣợng
Trước năm 1960, tỷ lệ tử vong của bệnh SJS và TEN rất cao, lên tới 80 - 100% Tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ tử vong chung đã giảm xuống chỉ còn khoảng 6%, trong đó SJS là 5% và TEN là 10% Nguyên nhân chính dẫn đến tử vong bao gồm nhiễm khuẩn huyết, viêm đường hô hấp, suy thận, sốc do đau, rối loạn nước điện giải, không dung nạp glucide và dinh dưỡng kém.
Hiện nay, chỉ số SCORTEN (Severity scores for Toxic Epidermal Necrolysis) được sử dụng để đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân mắc hội chứng SJS và TEN trong lâm sàng tại Đại học Y Hà Nội.
TEN) của hai tác giả Hanley và Mc Neil được áp dụng từ năm 1982, dựa trên
7 yếu tố nguy cơ của bệnh nhân [3, 89, 92-94]
STT Yếu tố nguy cơ iểm 0 iểm 1
2 Mắc bệnh ác tính Không Có
3 Tần số tim < 120 lần/phút ≥ 120 lần/phút
4 Diện tích da bị loét trợt < 10 % ≥ 10 %
Bệnh nhân có điểm SCORTEN càng cao thì mức độ bệnh càng nặng, tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN được đánh giá như sau:
Bảng 1.2: Nguy cơ tử vong của bệnh nhân SJS và TEN theo SCORTEN iểm SCORTEN Tỷ lệ tử vong
Ngoài ra, người ta còn tính được xác suất gây tử vong P d của các bệnh nhân SJS và TEN theo công thức tính xác suất Hosmer-Lemeshow [92, 93]:
) (1.1) Trong đó hằng số e là cơ số của logarit tự nhiên, có giá trị là 2,71828.
Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC
1.3.1 Cấu trúc vi thể của da Đại học Y Hà Nội- LVTS
Da là một màng mô mềm dẻo, bao phủ toàn bộ cơ thể và là cơ quan lớn nhất, nặng khoảng 10 - 15 kg, chiếm khoảng 16% trọng lượng cơ thể với diện tích khoảng 1,8 - 2m² Khoảng 75% thể tích da được cấu tạo từ collagen, giúp da có khả năng co giãn và đàn hồi Cấu trúc vi thể của da được chia thành nhiều lớp từ trên xuống dưới.
Hình 1.11: Cấu trúc của da bình thường
1.3.1.1 Thượng bì (hay biểu bì)
Thượng bì là lớp ngoài cùng của da, có độ dày khoảng 0,8 - 1,4mm, trung bình là 0,1mm, chủ yếu cấu tạo từ các tế bào sừng (keratin) Lớp thượng bì bao gồm 5 lớp, mỗi lớp tương ứng với một giai đoạn trong quá trình trưởng thành của tế bào sừng.
Lớp tế bào đáy là lớp sâu nhất của thượng bì, chủ yếu bao gồm các tế bào keratin đang phân chia hoặc không Các tế bào này có hình dạng trụ, với nhân hình ovan nằm ở giữa và nguyên sinh chất bắt màu ái kiềm Các tế bào liên kết với nhau thông qua cầu nối nguyên sinh chất, trong khi xen kẽ với chúng là các tế bào sắc tố.
Màng đáy, nằm dưới các tế bào đáy, là một tổ chức liên kết mỏng, đóng vai trò quan trọng trong việc kết nối thượng bì và trung bì Các tế bào Merkel, mặc dù ít gặp, cũng liên kết chặt chẽ với các sợi thần kinh da, giúp nhận biết cảm giác Khi nhuộm bằng phương pháp thông thường, màng đáy thường không thể thấy, nhưng với phương pháp nhuộm Periodic acid - Schiff (PAS), cấu trúc của màng đáy với các sợi collagen sẽ được hiển thị rõ ràng.
Lớp tế bào gai, hay còn gọi là lớp Malpighi, là lớp dày nhất của thượng bì, nằm phía trên lớp tế bào đáy Ở những vùng như lòng bàn tay và bàn chân, lớp này có độ dày lên đến 20 lớp tế bào.
Da của con người có khoảng 30 hàng tế bào, trong đó vùng mỏng nhất như mi mắt chỉ có 3 - 4 hàng tế bào, trong khi các vùng khác trung bình có từ 5 - 10 hàng tế bào Các tế bào đáy di chuyển lên phía trên, hình thành nên các tế bào có hình dạng đa giác, liên kết với nhau qua các cầu nối nguyên sinh chất Khi di chuyển lên cao, các tế bào này dần trở nên dẹt hơn, với nguyên sinh chất có màu sáng và được bao bọc bởi một lớp vỏ bên ngoài.
Tế bào Langerhan được tìm thấy chủ yếu ở lớp này, đây là những tế bào có tua (hay giả túc), có chức năng miễn dịch [2, 95, 96]
Lớp hạt nằm ở trên lớp gai, bao gồm từ 1 đến 3 hàng hoặc 10 hàng tế bào tùy thuộc vào vị trí, với độ dày khác nhau ở chỗ tỳ đè và nếp gấp Tế bào ở đây có hình dạng dẹt, với nhân cũng dẹt do mất men thủy phân, dẫn đến sự phá hủy nhân và các bào quan bên trong Các chất nhiễm sắc vón lại, khiến nhân trở nên sáng và có nhiều hạt Trong nguyên sinh chất, có các hạt keratohyalin hình ngôi sao chứa profilaggrin, khi vỡ ra sẽ tạo thành filaggrin, là chất nền trong tế bào sừng và là thành phần chính tạo nên tế bào sừng ở phía trên.
Lớp tế bào sừng là lớp ngoài cùng của da, nằm trên lớp hạt, và là kết quả cuối cùng của quá trình trưởng thành của các tế bào keratin Các tế bào này là những tế bào dẹt không nhân và không có bào quan bên trong, được sắp xếp thành từng lớp gọi là lá sừng Cấu trúc của tế bào sừng bao gồm sợi keratin và chất gian sợi filaggrin, với màng bào tương dày Khi tiến lên phía trên, cấu trúc sợi của tế bào dần mất đi, mặc dù các cầu nối nguyên sinh chất vẫn còn nhưng sẽ thoái hóa và biến mất trước khi bong ra Lớp tế bào sừng thường có khoảng 14 - 16 lớp, mỗi lớp dày khoảng 1μm.
Lớp tế bào sáng: nằm dưới lớp sừng, thường chỉ thấy lớp này ở những nơi dày sừng như lòng bàn tay, bàn chân [2, 95, 96] Đại học Y Hà Nội- LVTS
Dưới thượng bì, có một tổ chức liên kết cơ bản vững chắc với độ dày khác nhau: bờ mi khoảng 0,6mm, trong khi lòng bàn tay và bàn chân có độ dày hơn 3mm, bao gồm trung bì nông (nhú bì) và lớp trung bì sâu.
Trung bì nông là lớp mô rất mỏng, chỉ khoảng 1/10nm, nằm dưới bề mặt da Lớp này có những nhú bì nhô lên, ăn sâu vào thượng bì, được hình thành từ tổ chức liên kết non và chứa nhiều mao mạch.
Lớp trung bì chính thức (trung bì sâu): gồm nhiều bó tổ chức liên kết chằng chịt với nhau, trong đó có các thành phần sau:
Sợi hồ (collagen fiber) là thành phần chính giúp da dẻo dai và bền vững với các sang chấn, chiếm tới 70% cấu trúc trung bì Dưới kính hiển vi điện tử, sợi hồ có kích thước khoảng 60 - 70nm, mỗi sợi bao gồm 5 đoạn tạo thành chiều dài khoảng 300nm Những sợi này thường xuyên bị phá hủy bởi enzym collagenase và được thay thế bằng sợi mới Sợi hồ chủ yếu tập trung ở trung bì sâu, nhưng cũng có mặt ở nhú bì, nang lông, tuyến bã, tuyến mồ hôi và quanh mạch máu.
Sợi chun (elastin fiber) là những sợi mỏng, lượn sóng hoặc có đoạn kích thước từ 1 - 3μm, được sắp xếp lỏng lẻo trong trung bì, với 15% là tổ chức vi sợi và 85% là chất chun Sợi chun đóng vai trò quan trọng trong việc tạo độ đàn hồi cho da, tập trung nhiều ở các vùng gần nang lông và tuyến mồ hôi, trong khi số lượng sợi này ít hơn ở trung bì nông.
Chất cơ bản của trung bì: là chất glycoraminoglycans, chất này làm cho da có thể di động được
Trung bì chứa các nguyên bào xơ (fibroblast) có vai trò tổng hợp collagen và elastin, cùng với các tế bào miễn dịch như giả túc, dưỡng bào, đại thực bào và lympho bào.
Gồm mô mỡ, thần kinh và mạch máu, dày mỏng khác nhau tùy người, tùy tuổi và tuỳ từng vùng của cơ thể (dày nhất ở bụng) [2, 95, 96]
Da không chỉ là một lớp bọc đơn giản mà còn là một cơ quan quan trọng với nhiều chức năng thiết yếu cho sự sống Nó có mối liên hệ chặt chẽ với các bộ phận khác trong cơ thể, đóng vai trò cách ly các cơ quan bên trong khỏi những biến đổi bên ngoài Bề mặt da liên tục thay đổi theo nhiệt độ và môi trường, nhưng vẫn giữ cho các cơ quan bên trong không bị ảnh hưởng.
Da đóng vai trò là hàng rào bảo vệ quan trọng cho các cơ quan bên trong như hệ thần kinh, mạch máu, cơ xương và các phủ tạng, giúp ngăn chặn tác hại từ các yếu tố cơ học, lý học, hóa học và vi khuẩn có hại.
Chức năng điều hoà nhiệt độ và bài tiết mồ hôi, bài tiết chất bã
Chức năng tạo keratin và tạo melanin: là 2 chức phận đặc hiệu của tế bào thượng bì, đảm bảo cho sự toàn vẹn và lành mạnh của da
Chức năng cảm giác và miễn dịch
Chức phận ngoại hình, tạo hình thái cơ thể con người [2, 95, 96]
1.3.3 Một số biến đổi mô bệnh học của thƣợng bì
Những biến đổi mô bệnh học của thượng bì tiêu biểu, bao gồm [2, 18]:
Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH
1.4.1 Khái niệm hoá mô miễn dịch
Hóa mô miễn dịch (HMMD) là kỹ thuật kết hợp giữa mô học, sinh hóa và miễn dịch học, cho phép xác định các thành phần mô đặc trưng thông qua phản ứng kháng nguyên - kháng thể (KN - KT) có gắn chất đánh dấu Kỹ thuật này sử dụng enzyme kết hợp với KT để tạo ra sự lắng đọng màu tại vị trí KN - KT, giúp quan sát vị trí và các thành phần trong tế bào hoặc mô mà vẫn giữ nguyên hình thái và cấu trúc của mảnh cắt HMMD là công cụ quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị.
Việc chẩn đoán phân biệt bản chất và nguồn gốc của tế bào mô có thể được thực hiện thông qua sự hiện diện của các kháng nguyên đặc hiệu Điều này đặc biệt quan trọng trong trường hợp các mô kém biệt hoá hoặc không biệt hoá.
Trong một số tình huống, việc sử dụng các dấu ấn miễn dịch có thể hỗ trợ chẩn đoán phân biệt giữa u lành và u ác tính, đặc biệt trong việc phân biệt các u lympho ác tính với những tổn thương khác của hạch.
Xác định các dấu ấn của thành phần tế bào ở mức sinh học phân tử
Nguyên tắc cơ bản là sử dụng kháng thể (KT) đặc hiệu để nhận diện kháng nguyên (KN) trong mô Khi có KN trong mô, sẽ xảy ra phản ứng kết hợp giữa KN và KT Có hai phương pháp để quan sát phức hợp này.
Miễn dịch huỳnh quang: cho gắn với một chất phát huỳnh quang và quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang
Miễn dịch men: Cho gắn với một loại men (peroxidase hoặc alkaline phosphatase) và gắn với chất màu (chromogen), có thể quan sát dưới kính hiển vi quang học [19]
Nghiên cứu của chúng tôi áp dụng phương pháp miễn dịch men peroxidase để quan sát phức hợp kháng nguyên - kháng thể (KN - KT) dưới kính hiển vi quang học Các kỹ thuật viên cần thực hiện các bước kỹ thuật nhằm hiển thị phức hợp này dưới dạng các thành tố có màu sắc, giúp bác sĩ chuyên khoa xác định sự hiện diện của chúng trong tế bào và mô Hiện nay, các phương pháp HMMD enzyme được sử dụng rộng rãi trong các phòng xét nghiệm, thường đi kèm với hệ thống hiển thị có khả năng bắt màu và phóng đại phức hợp KN - KT, bao gồm hai phần chính.
(1) KT thứ hai (secondary antibody) hay gọi là KT bắc cầu
(2) Hệ thống phóng đại và bắt màu
KT thứ hai là cầu nối giữa KT thứ nhất (kháng thể chính) và hệ thống phóng đại, được gọi là KT kết nối hay KT bắc cầu Đây thực chất là kháng thể chống globulin miễn dịch (Ig) được sản xuất từ động vật, nhằm hỗ trợ trong quá trình phát hiện và xác định KT thứ nhất.
(chuột, dê hay thỏ) Như vậy, nếu KT thứ nhất là IgG của chuột thì bắt buộc
KT thứ hai cần sử dụng là KT của thỏ hoặc dê chống IgG chuột Khi áp dụng phương pháp biotin - streptavidin hoặc avidin - biotin - complex (ABC), KT thứ hai phải được gắn với biotin, tức là sử dụng kháng thể thứ hai đã được biotinyl hóa.
Hệ thống phóng đại và bắt màu bao gồm enzyme HMMD và chất màu chromogen, trong đó peroxidase chiết xuất từ rễ cây cải ngựa (HRP) và alkakine phosphatase (AP) từ vi khuẩn E Coli là hai enzyme phổ biến Tùy thuộc vào mục đích kỹ thuật, có thể sử dụng các hợp chất tạo màu khác nhau, trong đó diaminobenzidin (DAB) thường được ưa chuộng vì sản phẩm màu nâu bền vững Đối với nghiên cứu không yêu cầu lưu trữ lâu, hợp chất 3 amono-9-ethylcarbazole (EAC) tạo ra sản phẩm màu đỏ nhưng dễ phai màu hơn.
Kỹ thuật HMMD có thể áp dụng cho các tiêu bản mô bệnh học, bao gồm lát cắt từ khối nến paraffin, cắt lạnh và tiêu bản tế bào học Tiêu bản cắt lạnh nổi bật với ưu điểm bảo toàn tính kháng nguyên, đặc biệt là các yếu tố quan trọng trong phân tích mô bệnh học.
KN có bản chất hóa học là protein, bao gồm các dấu ấn như CD3, CD4 và CD8 Tiêu bản cắt lạnh mặc dù có những ưu điểm nhưng lại không bảo quản lâu dài và khó quan sát chi tiết hình thái, do đó ngày nay ít được sử dụng hơn so với tiêu bản cắt từ bệnh phẩm được chuyển đúc trong khối nến Bệnh phẩm xử lý theo phương pháp cắt lạnh phù hợp với kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, trong khi bệnh phẩm cố định và vùi trong paraffin lại thích hợp hơn với kỹ thuật miễn dịch men.
Thành công của HMMD phụ thuộc vào lượng kháng nguyên còn lại sau khi cố định bằng formalin Việc cố định mô hoặc bệnh phẩm một cách chính xác trong formalin 10% là rất quan trọng để đảm bảo chất lượng sản phẩm HMMD Nhiều kỹ thuật bộc lộ được áp dụng để tối ưu hóa quy trình này.
Phương pháp sử dụng enzyme như peroxidase, phosphatase kiềm và glucose oxidase, kết hợp với nhiệt, chất tẩy kim loại và chất đệm kiềm, là một cách hiệu quả trong các phản ứng sinh hóa Các chất định màu được sử dụng trong quá trình này bao gồm DAB, tạo màu nâu, và AEC, tạo màu đỏ.
Kháng nguyên (KN) chủ yếu là protein, nhưng cũng có thể là carbohydrate Kháng thể (KT) phản ứng với một hoặc nhiều phần của KN, được gọi là "vị trí tiếp xúc" (epitope) Mỗi kháng nguyên thường chứa nhiều vị trí tiếp xúc tiềm năng, vì vậy cần phải bộc lộ chúng trước khi tương tác với kháng thể.
KT: Phần lớn KT được dùng là IgG, kế đến là IgM KT tiếp xúc với
KN được gọi là KT thứ nhất, có 2 loại KT: đa dòng và đơn dòng
KT đa dòng: được sản xuất bằng cách gây miễn dịch ở động vật với
Kháng thể (KT) đặc hiệu là sản phẩm của quá trình đáp ứng miễn dịch ở động vật, trong đó tạo ra nhiều loại kháng thể, bao gồm cả kháng thể đặc hiệu và không đặc hiệu Sau khi sản xuất, các kháng thể không mong muốn sẽ được loại bỏ Kháng thể đa dòng có ưu điểm là dễ sản xuất và nhạy cảm hơn so với kháng thể đơn dòng.
KT đơn dòng được sản xuất thông qua kỹ thuật u lai, kết hợp khả năng tạo kháng thể đặc hiệu từ tế bào tương bào với lymphô bào B ở lách của động vật đã được gây miễn dịch Phương pháp này cho phép hình thành nhiều dòng tế bào u lai, từ đó sản xuất ra một lượng lớn kháng thể đơn dòng.
Một số KT lympho T trong tế bào:
CD1a: dương tính với tế bào tuyến ức và tế bào Langerhans.
CD3: dương tính với các tế bào dòng T và các u lympho của tế bào này (màng bào tương và bào tương).
CD5: dương tính với các tế bào dòng T và các u lympho của tế bào này, một số u lympho tế bào B.
CD43: dương tính với các tế bào dòng T và các u lympho của tế bào này, một số u lympho tế bào dòng B.
CD45-RO (UCHL-1), CD4, CD8: dương tính với các tế bào dòng T và các u lympho của tế bào này [97]. Đại học Y Hà Nội- LVTS
1.4.1.3 Lựa chọn KT, đọc và chứng
Ban đầu lựa chọn KT theo danh mục chung, sau đó theo sơ đồ để chọn
ỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU
ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU
Nghiên cứu này đã được thực hiện trên 60 bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hội chứng độc tế bào biểu bì (TEN) do dị ứng thuốc Trong số đó, có 52 bệnh nhân mắc hội chứng SJS và 8 bệnh nhân mắc hội chứng TEN, tất cả đều được điều trị nội trú tại Trung tâm Dị ứng.
- MDLS, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7/2013 đến tháng 7/2014
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu
- Tiền sử dùng thuốc: bệnh nhân có sử dụng thuốc trong vòng 4 tuần trước khi có biểu hiện lâm sàng
Tiêu chuẩn lâm sàng về các hội chứng và triệu chứng dị ứng sau khi sử dụng thuốc được xác định dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại của tác giả Sylvie Bastuji-Garin năm 1993.
Hội chứng SJS (Stevens-Johnson Syndrome) được đặc trưng bởi các biểu hiện hồng ban đa dạng và viêm loét niêm mạc ở hai hốc tự nhiên trở lên Dấu hiệu Nikolsky âm tính, có thể có hoặc không có tổn thương nội tạng, và tổng diện tích da bị tổn thương bọng nước dưới 10% diện tích cơ thể.
Hội chứng TEN là một tình trạng nghiêm trọng với các thương tổn da đặc trưng bởi bọng nước lớn dễ bị loét và rỉ dịch, để lộ nền da đỏ Dấu hiệu Nikolsky (+) xuất hiện cùng với viêm loét hoại tử ở các hốc tự nhiên, sốt cao và tổn thương nội tạng nặng nề Tổng diện tích da bị tổn thương bọng nước chiếm hơn 30% diện tích cơ thể.
Hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng SJS và hội chứng TEN, hay còn gọi là hội chứng SJS/TEN, đặc trưng bởi các thương tổn da xuất hiện dưới dạng dát xuất huyết rộng hoặc các tổn thương "hình bia bắn phẳng" Tổng diện tích da bị thương tổn bọng nước dao động từ 10% đến 30% diện tích cơ thể.
+ Xét nghiệm tìm virus CMV (Cytomegalo virus), HSV (Herpes simplex virus), EBV (Epstein Barr virus): âm tính
- Những bệnh nhân SJS và TEN nhưng không có tiền sử dùng thuốc Đại học Y Hà Nội- LVTS
- Những bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu
- Bệnh nhân vào viện lần thứ hai trở lên trong thời gian nghiên cứu.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN ỨU
2.2.1 Phương pháp nghiên cứu Đề tài được thiết kế theo phương pháp tiến cứu, mô tả cắt ngang
Mẫu nghiên cứu được xây dựng dựa trên phương pháp chọn mẫu có chủ đích, trong đó các bệnh nhân được lựa chọn theo trình tự thời gian mà không phân biệt tuổi tác, giới tính, mức độ nặng nhẹ, hay giai đoạn của bệnh.
Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức tính dành cho nghiên cứu mô tả cắt ngang của tổ chức y tế thế giới:
Z pq n (2.1) trong đó: n là cỡ mẫu nghiên cứu; là mức ý nghĩa thống kê = 0,05 Biến số
Z là giá trị Z thu được từ bảng Z ứng với giá trị = 0,05 Có Z = 1,96
Chọn giá trị của p = 0,10 và q = 1- p = 0,90 (Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn cho tỷ lệ gặp hội chứng SJS và TEN trong 511 bệnh nhân dị ứng thuốc là 11,2%)
Biến số d thể hiện khoảng sai lệch giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ quần thể, với giá trị d được chọn là 0,085 Từ đó, cỡ mẫu tối thiểu được tính toán là 50 bệnh nhân, trong khi nghiên cứu của chúng tôi đã chọn cỡ mẫu là 60 bệnh nhân Nghiên cứu này được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.
Hình 2.1: Sơ đồ nội dung nghiên cứu
Bệnh nhân điều trị nội trú ÁNH GIÁ KẾT QUẢ
- Sinh thiết da vùng tổn thương có bọng nước, mụn nước
- Xét nghiệm: mô bệnh học, hoá mô miễn dịch (dấu ấn kháng nguyên D3, D4 và D8)
- Khai thác tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng
Xét nghiệm chẩn đoán hội chứng SJS - TEN do dị ứng thuốc bao gồm các phương pháp như X-quang tim phổi, siêu âm, điện tim, công thức máu, máu lắng, RP, khí máu, đông máu cơ bản, điện giải đồ, sinh hóa máu cơ bản, nước tiểu và miễn dịch học Những xét nghiệm này giúp xác định tình trạng sức khỏe và nguyên nhân gây ra triệu chứng.
KẾT LUẬN Đại học Y Hà Nội- LVTS
2.2.5 ác bước thu thập số liệu nghiên cứu
2.2.5.1 Khai thác bệnh sử và tiền sử dị ứng:
Bệnh nhân mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và độc tính biểu bì nhiễm độc (TEN) cần được khai thác kỹ lưỡng bệnh sử và tiền sử dị ứng theo mẫu 25B của Tổ chức Y tế Thế giới Việc này nhằm làm rõ các vấn đề liên quan đến tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
Lý do dùng thuốc (bệnh thứ nhất)
Các thuốc đã hoặc đang dùng nghi gây dị ứng: tên thuốc, nhóm thuốc, đường vào cơ thể của thuốc, nguồn gốc, khối lượng thuốc
Khoảng thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên sau khi tiếp xúc với thuốc
Tiền sử dị ứng: loại thuốc gây dị ứng, biểu hiện, thời gian
Bệnh dị ứng có thể bao gồm nhiều triệu chứng và tình trạng khác nhau như sẩn ngứa, mày đay, phù Quincke, hen phế quản, viêm mũi xoang dị ứng, hồng ban, dị ứng thực phẩm, mỹ phẩm, côn trùng, viêm mao mạch dị ứng, và viêm kết mạc mùa xuân.
Một số bệnh lý như viêm phổi, viêm phế quản mạn, viêm tai giữa, sởi, ho gà, bạch hầu, thương hàn, sốt rét, viêm mũi, chàm, thấp khớp, lao, cũng như các bệnh thần kinh, tâm thần và đái tháo đường có thể góp phần tạo ra cơ địa dị ứng.
Tiền sử dị ứng gia đình đóng vai trò quan trọng trong việc xác định nguy cơ mắc bệnh dị ứng ở các thành viên trong gia đình Nếu ông bà, bố mẹ, anh chị em ruột hoặc con cái có người mắc bệnh dị ứng, khả năng di truyền và biểu hiện bệnh có thể cao hơn Việc nhận biết các triệu chứng dị ứng trong gia đình giúp nâng cao nhận thức và phòng ngừa hiệu quả.
2.2.5.2 Khám lâm sàng ánh giá thương tổn cơ bản da:
Bọng nước là tổn thương da có chứa dịch trong hoặc máu, với kích thước từ 3mm trở lên Chúng có thể xuất hiện trên bề mặt da hoặc ở các vùng niêm mạc như miệng và sinh dục.
Mụn nước là tổn thương da chứa dịch, có kích thước dưới 3mm, với hình dạng có thể tròn, nhọn hoặc lõm ở giữa tùy thuộc vào từng loại bệnh Ban đầu, mụn nước thường trong suốt, nhưng có thể chuyển sang màu đỏ nâu do xuất huyết hoặc hóa mủ theo thời gian.
Dát xuất huyết là thương tổn phẳng trên bề mặt da, có kích thước và giới hạn khác nhau Hiện tượng này xảy ra do sự thoát hồng cầu, dẫn đến sự biến đổi màu sắc của dát xuất huyết theo thời gian do quá trình giáng hóa hemoglobin.
Thương tổn “hình bia bắn” đặc trưng với các sẩn phù rõ ràng, bao gồm ba vòng tròn đồng tâm: vòng trung tâm là bọng nước hoặc dát xuất huyết hoại tử, vòng thứ hai là sẩn phù nhạt màu, có thể có mụn nước tập trung thành vòng, và vòng ngoài cùng là ban đỏ.
Thương tổn “hình bia bắn không điển hình” đặc trưng bởi trung tâm là bọng nước hoặc dát xuất huyết hoại tử, bao quanh là vòng ban đỏ nhạt màu Vùng da xung quanh có giới hạn không rõ ràng, có thể hơi gờ nhẹ hoặc phẳng với bề mặt da, được gọi là thương tổn “hình bia bắn phẳng”.
Dấu hiệu Nikolsky được xác định khi nhẹ nhàng miết ngón tay cái lên bọng nước hoặc vùng da xung quanh, nếu lớp thượng bì dễ dàng bị trượt ra, lộ ra lớp trung bì bên dưới, thì được coi là dương tính Để đánh giá diện tích da có bọng nước, có thể áp dụng phương pháp tính diện tích bỏng theo các con số 1, 3, 6, 9, 18 do tác giả Lê Thế Trung (1965) đề xuất.
Bảng 2.1: ánh giá diện tích da có thương tổn STT Diện tích da Vùng da tổn thương
1 Khoảng 1% Gan hoặc mu bàn tay, cổ hoặc gáy, tầng sinh môn - sinh dục
2 Khoảng 3% 1 bàn chân, da mặt, da đầu (phần có tóc), 1 cẳng tay, 1 cánh tay, 1 bàn tay, 1 bên mông
5 Khoảng 18% 1 chi dưới, thân sau (lưng và mông), thân trước
(ngực và bụng) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Khám hệ thống các cơ quan nội tạng Đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân SJS và TEN theo chỉ số SCORTEN theo bảng 2.2
Bảng 2.2: ánh giá mức độ nặng theo thang điểm SCORTEN
STT Yếu tố nguy cơ iểm 0 iểm 1
2 Mắc bệnh ác tính Không Có
3 Tần số tim < 120 lần/phút ≥ 120 lần/phút
4 Diện tích da bị loét trợt < 10 % ≥ 10 %
Các bệnh nhân trong nghiên cứu được theo dõi và đánh giá tình trạng khi xuất viện với các mức độ: khỏi hoàn toàn, không đỡ và tử vong Đối với các trường hợp nặng có tổn thương nhiều cơ quan nội tạng, sau khi được bác sĩ điều trị giải thích, gia đình đã xin cho bệnh nhân về nhà Chúng tôi đã ghi lại số điện thoại của người thân để theo dõi diễn biến sức khỏe Tất cả các trường hợp này đều tử vong sau vài ngày xuất viện, được xác định là tử vong sau ra viện.
2.2.5.3 Xét nghiệm a Các xét nghiệm cơ bản: theo tiêu chuẩn của Bệnh viện Bạch Mai
Công thức máu, máu lắng, đông máu cơ bản thực hiện tại khoa Huyết học, Bệnh viện Bạch Mai,
Tại khoa Hóa sinh, Bệnh viện Bạch Mai, các xét nghiệm khí máu, urê, creatinin, đường huyết, axít uric, cholesterol toàn phần, triglyceride, điện giải đồ, GOT, GPT, GGT, CRP, bilirubin toàn phần (cả trực tiếp và gián tiếp), CK, CK-MB, protein, albumin, và sinh hóa nước tiểu được thực hiện đầy đủ và chính xác.
Xét nghiệm chẩn đoán Herpes simplex virus (HSV 1+2 IgM), Đại học Y Hà Nội- LVTS
Cytomegalo virus (CMV IgM) và Epstein Barr virus (EBV-VCA IgM) bằng phương pháp ELISA tại khoa Vi sinh, Bệnh viện Bạch Mai,
Xquang tim phổi thẳng, siêu âm ổ bụng được thực hiện tại khoa Chẩn đoán hình ảnh, Bệnh viện Bạch Mai,
Điện tim làm tại Viện Tim mạch Quốc gia, Bệnh viện Bạch Mai
Xét nghiệm làm trong vòng 24 giờ kể từ khi bệnh nhân vào viện b Mô bệnh học:
XỬ LÝ SỐ LIỆU
Các số liệu nghiên cứu được phân tích bằng phương pháp thống kê y học thông qua chương trình Epi-info 6.2 và SPSS 15.0 của Tổ chức Y tế Thế giới Các chỉ số như trung bình, phương sai, độ lệch chuẩn và tỷ lệ được tính toán, trong khi việc so sánh sử dụng test Student hoặc test "χ 2" Ý nghĩa thống kê được xác định khi giá trị p nhỏ hơn 0,05.
Tỷ suất chênh hay nguy cơ tương đối (Odds Ratio - OR) là chỉ số được sử dụng để đo lường mối quan hệ giữa hai biến nhị phân và định tính, đặc biệt để đánh giá mối liên quan giữa yếu tố phơi nhiễm và bệnh Công thức tính OR được biểu diễn là OR = ad/bc, trong đó a, b, c và d là các giá trị hoặc tỷ lệ phần trăm được xác định theo bảng 2.3.
Bảng 2.4: Nguy cơ tương đối
Phơi nhiễm Tình trạng bệnh ó Không ó a b
Khoảng tin cậy (CI) của Odds Ratio (OR) được xác định ở mức 95% Nếu khoảng tin cậy không bao gồm giá trị 1 hoặc giá trị p của kiểm định "χ²" nhỏ hơn 0,05, chúng ta có thể kết luận rằng giá trị OR có ý nghĩa thống kê.
2.4 KHÍA CẠNH ẠO ỨC CỦ NGHIÊN ỨU
Tất cả các hoạt động nghiên cứu đều tuân thủ quy định và nguyên tắc đạo đức nghiên cứu y sinh học tại Việt Nam và quốc tế, đảm bảo an toàn cho đối tượng tham gia Các đối tượng nghiên cứu tự nguyện tham gia sau khi được tư vấn đầy đủ, và thông tin cá nhân được bảo mật tuyệt đối Nghiên cứu mô tả này không can thiệp vào quá trình điều trị của bệnh nhân, thực hiện tại Trung tâm Dị ứng - MDLS, Bệnh viện Bạch Mai với sự đồng ý của các bên liên quan Chúng tôi cam kết thực hiện nghiên cứu một cách trung thực và giữ bí mật thông tin bệnh nhân, với sự phê duyệt của hội đồng khoa học tại Đại học Y Hà Nội.
KHÍ ẠNH ẠO ỨC CỦ NGHIÊN ỨU
3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Trong 60 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, có 52 bệnh nhân SJS chiếm 86,7% và 8 bệnh nhân TEN chiếm 13,3% Bệnh nhân có tuổi thấp nhất là 11 tuổi, cao nhất 79 tuổi, tuổi trung bình 47,3 ± 15,8 Tuổi trung bình của các bệnh nhân TEN cao hơn SJS, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất từ 60 tuổi trở lên chiếm 23,3%
Biểu đồ 3.1 : Phân bố bệnh nhân theo giới tính Đại học Y Hà Nội- LVTS
KẾT QUẢ NGHIÊN ỨU
Ặ IỂM CHUNG CỦ ỐI TƢỢNG NGHIÊN ỨU
3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi
Trong 60 bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, có 52 bệnh nhân SJS chiếm 86,7% và 8 bệnh nhân TEN chiếm 13,3% Bệnh nhân có tuổi thấp nhất là 11 tuổi, cao nhất 79 tuổi, tuổi trung bình 47,3 ± 15,8 Tuổi trung bình của các bệnh nhân TEN cao hơn SJS, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất từ 60 tuổi trở lên chiếm 23,3%
Biểu đồ 3.1 : Phân bố bệnh nhân theo giới tính Đại học Y Hà Nội- LVTS
Trong số 60 bệnh nhân nghiên cứu, có 30 bệnh nhân nam và 30 bệnh nhân nữ, tỷ lệ nam/nữ = 1/1
3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo trình độ văn hóa, nghề nghiệp
Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo trình độ văn hóa
STT Trình độ văn hóa Số người Tỷ lệ %
1 Đại học và sau đại học 4 6,7
2 Cao đẳng và trung học chuyên nghiệp 7 11,7
Trong nghiên cứu, đa số bệnh nhân chỉ đạt trình độ văn hóa dưới trung học phổ thông, chiếm 81,6% Trong khi đó, tỷ lệ bệnh nhân có trình độ đại học hoặc sau đại học chỉ là 6,7%.
Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp
STT Nghề nghiệp Số người Tỷ lệ %
2 Lao động chân tay (công nhân, nông dân) 36 60,0
3 Nghề khác (buôn bán, lái xe, nội trợ) 13 21,7
Tổng 60 100,0 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu là lao động chân tay, bao gồm công nhân và nông dân, chiếm tới 60% Nghề nghiệp khác chỉ chiếm 21,7%, trong khi đó, tỷ lệ cán bộ, công chức nhà nước chỉ là 10%.
3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng
Bảng 3.4: Phân bố bệnh nhân theo lý do dùng thuốc
STT Lý do dùng thuốc Số người Tỷ lệ %
5 Bệnh tiết niệu sinh dục 4 6,7
Nguyên nhân phổ biến khiến bệnh nhân phải sử dụng thuốc bao gồm các bệnh về cơ xương khớp và bệnh thần kinh, mỗi loại chiếm 26,7% Ngoài ra, các bệnh lý khác như bệnh tiêu hóa, bệnh tiết niệu sinh dục và bệnh tim mạch ít gặp hơn.
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc theo người chỉ định
Số bệnh nhân tự ý sử dụng thuốc chiếm tỷ lệ cao nhất (56,7%) so với các nguyên nhân khác Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,032
Bảng 3.5: Phân bố bệnh nhân theo đường dùng thuốc
STT ường dùng thuốc Số người Tỷ lệ %
Hầu hết bệnh nhân sử dụng thuốc theo đường uống (93,3%), sử dụng bằng đường tiêm và bôi rất ít gặp Đại học Y Hà Nội- LVTS
3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện
Bảng 3.6: Phân bố bệnh nhân theo lý do vào viện
STT Lý do vào viện Số người Tỷ lệ %
2 Ban đỏ + bọng nước trên da 9 15,0
6 Ban đỏ + viêm kết mạc 2 3,3
8 Loét miệng + loét sinh dục 2 3,3
9 Ban đỏ + loét sinh dục 1 1,7
11 Loét miệng + viêm kết mạc 1 1,7
Bệnh nhân nhập viện chủ yếu do ban đỏ kết hợp với loét miệng, chiếm tỷ lệ cao nhất là 38,3% Tiếp theo là các trường hợp ban đỏ kèm bọng nước trên da và ban đỏ kèm ngứa da, mỗi loại chiếm 15,0% Số lượng bệnh nhân vào viện vì ban đỏ kèm loét sinh dục, bọng nước hoặc loét miệng kèm viêm kết mạc rất ít, chỉ chiếm 1,7%.
3.1.5 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước khi dị ứng
Bảng 3.7: Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước khi dị ứng
Số loại thuốc Số người Tỷ lệ %
Phần lớn bệnh nhân, với tỷ lệ 81,7%, chỉ sử dụng một loại thuốc mà họ đã bị dị ứng Tiếp theo, 11,7% bệnh nhân sử dụng hai loại thuốc Số lượng bệnh nhân sử dụng bốn hoặc năm loại thuốc là rất hiếm.
3.1.6 ác loại thuốc gây dị ứng
Bảng 3.8: ác thuốc gây ra hội chứng SJS và TEN
STT ác thuốc Số người Tỷ lệ %
10 Alphachymotripsin 2 3,3 Đại học Y Hà Nội- LVTS
32 Kem bôi điều trị bỏng 1 1,7
Có 33 thuốc được xác định là nguyên nhân gây dị ứng, hay gặp nhất là thuốc hạ axít Uric máu allopurinol chiếm tỷ lệ 21,7%; thuốc đông y chiếm Đại học Y Hà Nội- LVTS
21,7%; tiếp đến là thuốc chống động kinh tegretol chiếm 20,0% Các thuốc còn lại như cephalexin, ciprobay, biseptol, paracetamol,…chiếm tỷ lệ rất thấp
Bảng 3.9: ác nhóm thuốc gây ra hội chứng SJS và TEN
STT Nhóm thuốc Số người Tỷ lệ %
8 Chống viêm, giảm phù nề 3/60 5,0
11 Thuốc điều trị dạ dày 1/60 1,7
12 Thuốc bôi điều trị bỏng 1/60 1,7
Có 12 nhóm thuốc được xác định là nguyên nhân gây dị ứng, hay gặp nhất là nhóm kháng sinh chiếm tỷ lệ 30,0%; tiếp đến là nhóm thuốc chống động kinh và nhóm hạ axít Uric máu cùng chiếm tỷ lệ 23,3%, thuốc đông y 21,7% Ngay cả thuốc chống dị ứng corticosteroid cũng gây dị ứng, chiếm tỷ lệ rất thấp 1,7% Đại học Y Hà Nội- LVTS
Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG
3.2.1 ặc điểm lâm sàng chung
3.2.1.1 Tỷ lệ bệnh nhân SJS và TEN trong nghiên cứu
Biểu đồ 3.3 : Tỷ lệ bệnh nhân SJS và TEN Nhận xét:
Trong số 60 bệnh nhân nghiên cứu có 52 bệnh nhân SJS chiếm tỷ lệ 86,7% và 8 bệnh nhân TEN chiếm tỷ lệ 13,3% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,000032
3.2.1.2 Đặc điểm về thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng và nằm viện
Bảng 3.10: Thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng sau lần dùng thuốc đầu
Thời gian Số người Tỷ lệ %
Thời gian trung bình (ngày) 10,4 ± 8,4
Nhận xét: Đại học Y Hà Nội- LVTS
Thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng sau lần dùng thuốc đầu tiên chủ yếu trong khoảng từ 1 đến 7 ngày, chiếm 41,7% Tiếp theo, từ 8 đến 14 ngày chiếm 28,3%, từ 15 đến 28 ngày chiếm 18,3%, và trên 28 ngày chỉ chiếm 5% Rất ít bệnh nhân có triệu chứng dị ứng trong vòng 1 ngày sau khi dùng thuốc, chỉ chiếm 6,7% Thời gian trung bình xuất hiện triệu chứng dị ứng là 10,4 ± 8,4 ngày, với thời gian nhanh nhất là 12 giờ và chậm nhất là 40 ngày.
Bảng 3.11: Số ngày điều trị nội trú của bệnh nhân SJS và TEN
Thời gian nằm viện trung bình (ngày) 13,3 ± 5,0 19,6 ± 6,8 14,1 ± 5,6 0,002
Trong nghiên cứu, 61,7% bệnh nhân có thời gian điều trị nội trú dưới 2 tuần Đặc biệt, 75% bệnh nhân mắc TEN có thời gian điều trị trên 2 tuần, trong khi chỉ có 32,7% bệnh nhân SJS ở tình trạng tương tự (p < 0,05) Thời gian nằm viện trung bình của toàn bộ bệnh nhân là 14,1 ± 5,6 ngày, trong đó bệnh nhân TEN có thời gian nằm viện trung bình là 19,6 ± 6,8 ngày, cao hơn so với 13,3 ± 5,0 ngày của bệnh nhân SJS, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).
3.2.1.3 Đặc điểm chỉ số SCORTEN của bệnh nhân SJS và TEN
Bảng 3.12: ặc điểm chỉ số SCORTEN của bệnh nhân SJS và TEN iểm SJS (nR) TEN (n=8) Tổng n % n % n % p
Trong nghiên cứu, bệnh nhân có điểm đánh giá mức độ nặng lâm sàng SCORTEN cho thấy tỷ lệ cao nhất là 41,7% với 1 điểm, tiếp theo là 26,7% với 2 điểm Tỷ lệ bệnh nhân có điểm SCORTEN 4 điểm rất hiếm, chỉ chiếm 1,7%.
Chỉ số SCORTEN của bệnh nhân mắc hội chứng ly giải biểu bì toàn thân (TEN) có tỷ lệ ≥ 2 điểm lên tới 87,5%, cao hơn nhiều so với tỷ lệ 30,8% ở bệnh nhân hội chứng Stevens-Johnson (SJS) (p < 0,001) Giá trị SCORTEN trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu là 1,3 ± 1,0 điểm, trong khi SCORTEN trung bình của bệnh nhân TEN là 2,4 ± 0,9 điểm, vượt trội hơn so với 1,2 ± 0,9 điểm ở bệnh nhân SJS (p = 0,001).
Bảng 3.13: Liên quan giữa điểm SCORTEN với số ngày nằm viện
Nhận xét: Đại học Y Hà Nội- LVTS
Trong nghiên cứu, bệnh nhân có điểm SCORTEN ≥ 2 có tỷ lệ thời gian nằm viện trên 2 tuần là 47,8%, cao hơn so với 32,7% ở nhóm có SCORTEN dưới 2 điểm, mặc dù sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê Hơn nữa, không phát hiện mối liên quan giữa thời gian nằm viện và mức độ nặng của bệnh nhân theo chỉ số SCORTEN, với OR = 1,9 và 95%CI: 0,7 - 5,6 (p > 0,05).
3.2.2 ác triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN
3.2.2.1 Các triệu chứng toàn thân
Bảng 3.14: ác triệu chứng toàn thân của bệnh nhân SJS và TEN
Triệu chứng SJS (nR) TEN (n=8) Tổng n % n % n % p
Ho, đau họng 46 88,5 8 100,0 54 90,0 0,407 Đau đầu, chóng mặt 33 63,5 7 87,5 40 66,7 0,047 Đái khó 28 53,8 6 75,0 34 56,7 0,048
Trong một nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội, tỷ lệ bệnh nhân gặp triệu chứng ngứa cao nhất đạt 98,3%, theo sau là đau rát da với 93,3% Các triệu chứng khác bao gồm ho và đau họng (90%), đau đầu chóng mặt (66,7%), và đái khó (56,7%) Trong khi đó, triệu chứng khó thở và đau bụng chỉ xuất hiện ở mức rất thấp, với tỷ lệ 6,7%.
Bệnh nhân TEN thường gặp các triệu chứng như đau đầu, chóng mặt, đái khó, sốt, choáng váng, và sợ ánh sáng với tỷ lệ cao hơn so với bệnh nhân SJS (p < 0,05) Tuy nhiên, không có sự khác biệt về tỷ lệ các triệu chứng ngứa, đau rát da, ho, đau họng, buồn nôn, nôn, rối loạn tiêu hóa, khó thở và đau bụng giữa hai nhóm bệnh nhân này Nhiệt độ sốt trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 38,6 ± 0,5 độ, và không có sự khác biệt về nhiệt độ sốt trung bình giữa bệnh nhân TEN và SJS (p > 0,05).
Bảng 3.15: Tổn thương da của bệnh nhân SJS và TEN
Triệu chứng SJS (nR) TEN (n=8) Tổng p n % n % n %
Tổn thương da “hình bia bắn” 46 88,5 4 50,0 50 83,3 0,021
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều có ban xuất huyết trên da, với tỷ lệ mụn nước đạt 96,7% Tổn thương da "hình bia bắn" xuất hiện ở 83,3% bệnh nhân, trong khi tỷ lệ bọng nước là 75,5% và loét da là 73,3% Ngoài ra, 23,3% bệnh nhân có dấu hiệu Nikolsky dương tính.
Các bệnh nhân TEN có triệu chứng bọng nước, loét da gặp với tỷ lệ 100% cao hơn các bệnh nhân SJS (p < 0,05) Bệnh nhân SJS có tổn thương da
“hình bia bắn”, mụn nước với tỷ lệ cao hơn bệnh nhân TEN (p < 0,05)
Dấu hiệu Nikolsky (+) ở bệnh nhân TEN là 100% cao hơn bệnh nhân SJS là 11,5% Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Đại học Y Hà Nội- LVTS
3.2.2.3 Các tổn thương niêm mạc hốc tự nhiên
Bảng 3.16: Tổn thương niêm mạc các hốc tự nhiên
Triệu chứng SJS (nR) TEN (n=8) Tổng p n % n % n %
Số hốc tự nhiên bị tổn thương
Trong nghiên cứu, tỷ lệ tổn thương hốc tự nhiên ở bệnh nhân cho thấy loét miệng họng chiếm 98,3%, tiếp theo là tổn thương mắt với 80%, loét sinh dục 56,7% Ngoài ra, loét mũi và loét hậu môn đều có tỷ lệ 18,3%, trong khi loét tai chiếm 16,7%.
Bệnh nhân TEN thường gặp tổn thương ở mắt, miệng họng và vùng sinh dục nhiều hơn so với bệnh nhân SJS, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Ngược lại, tỷ lệ tổn thương ở mũi, tai và hậu môn ở bệnh nhân TEN lại cao hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân SJS (p < 0,01).
Trong nghiên cứu, số hốc tự nhiên bị tổn thương trung bình của bệnh nhân là 2,9 ± 1,0 Đặc biệt, bệnh nhân mắc TEN có số hốc tổn thương cao hơn với 4,8 ± 1,3, trong khi bệnh nhân SJS chỉ có 2,6 ± 0,6 Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 Nguồn: Đại học Y Hà Nội - LVTS.
3.2.3 ác triệu chứng cận lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN
3.2.3.1 Đặc điểm các chỉ số huyết học và CRP
Bảng 3.17: Các chỉ số về công thức máu, RP
Chỉ số SJS (nR) TEN (n=8) Tổng n % n % n % p
CRP > 5 mg/l 47 90,4 7 87,5 54 90,0 0,593 CRP trung bình (mg/l) 54,0 ± 50,6 63,1 ± 89,2 55,2 ± 56,2 0,672
Trong nghiên cứu, 15,0% bệnh nhân cho thấy giảm số lượng hồng cầu, trong khi 16,7% có mức Hemoglobin thấp Ngoài ra, 40,7% bệnh nhân ghi nhận tăng số lượng bạch cầu, với 45,0% trong số đó là bạch cầu trung tính Tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu thấp là 6,7%, và tỷ lệ giảm tiểu cầu trong nhóm nghiên cứu là 11,7%.
Không tìm thấy sự khác biệt về sự thay đổi các chỉ số huyết học giữa các bệnh nhân SJS và TEN
Trong nghiên cứu, có 90,0% bệnh nhân có phản ứng CRP vượt quá 5 mg/l Giá trị trung bình CRP của toàn bộ bệnh nhân là 55,2 ± 56,2 mg/l, trong khi bệnh nhân TEN có giá trị CRP là 63,1 ± 89,2 mg/l, cao hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân SJS với giá trị 54,0 ± 50,6 mg/l (p > 0,05).
3.2.3.2 Đặc điểm các chỉ số sinh hóa máu
Bảng 3.18: ác chỉ số về sinh hóa máu của bệnh nhân SJS và TEN
GPT > 41 UI/l/37 0 C 26 50,0 2 25,0 28 46,7 Đường máu > 6,6 mmol/l 19 36,5 6 75,0 25 41,7 0,048
Trong nghiên cứu về chỉ số sinh hóa máu của bệnh nhân, tỷ lệ cao nhất ghi nhận là tăng GOT (56,7%) và tăng GPT (46,7%) Chỉ số GOT trung bình đạt 63,2 ± 70,3 UI/l/37°C, trong khi GPT trung bình là 74,3 ± 127,5 UI/l/37°C Tỷ lệ tăng đường máu là 41,7% và tăng axít uric máu là 31,7% Rối loạn chuyển hóa lipid chỉ xuất hiện với tỷ lệ từ 20-25% Thay đổi về điện giải đồ chủ yếu là K+ < 3,5 mmol/l, chiếm tỷ lệ 23,3%.
Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt rõ rệt về các chỉ số sinh hóa máu cơ bản giữa bệnh nhân SJS và TEN Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân TEN có mức đường huyết tăng cao hơn, đạt 75,0%, so với 36,5% ở bệnh nhân SJS, với p < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.2.3.3 Đặc điểm về một số chỉ số đánh giá chức năng thận
Bảng 3.19: ác chỉ số đánh giá chức năng thận
Chỉ số SJS (nR) TEN (n=8) Tổng n % n % n %
Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC CỦA TỔN THƯƠNG D
3.3.1 ặc điểm các tổn thương ở lớp thượng bì
Bảng 3.22: ác tổn thương ở lớp thượng bì của bệnh nhân SJS và TEN
Tổn thương SJS (nR) TEN (n=8) Tổng n % n % n % p
Hoại tử thượng bì 48 92,3 8 100,0 56 93,3 0,555 Hoại tử thượng bì toàn bộ 32 61,5 8 100,0 40 66,7 0,030 Hoại tử thượng bì rải rác 16 30,8 0 0,0 16 26,7 Độ dày thượng bì không bình thường 44 84,6 8 100,0 52 86,7 0,294
Lớp sừng không bình thường 37 71,2 8 100,0 45 75,0 0,044
Thể bắt màu hồng đồng nhất trong thượng bì 36 69,2 8 100,0 44 73,3 0,049 Thoái hóa lỏng lớp đáy 47 90,4 7 87,5 54 90,0 0,593 Hiện tượng ly gai 29 55,8 5 62,5 34 56,7 0,515 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Xốp bào 14 26,9 4 50,0 18 30,0 0,047 Bọng nước dưới thượng bì 40 76,9 8 100,0 48 80,0 0,147
Bọng nước trong thượng bì 14 26,9 0 0,0 14 23,3
Trong nghiên cứu, 93,3% bệnh nhân được phát hiện có tổn thương hoại tử thượng bì, trong đó 66,7% có hoại tử thượng bì toàn bộ và 26,7% có hoại tử thượng bì rải rác Tỷ lệ độ dày thượng bì không bình thường đạt 86,7%, trong khi lớp sừng không bình thường chiếm 75% Thể bắt màu hồng đồng nhất trong thượng bì (thể civatte) xuất hiện ở 73,3% bệnh nhân, thoái hóa lỏng lớp đáy là 90%, hiện tượng ly gai chiếm 56,7%, và xốp bào đạt 30,0% Bọng nước được ghi nhận ở tất cả các bệnh nhân, với 80% bọng nước nằm dưới thượng bì và 23,3% trong thượng bì, trong đó có 2 bệnh nhân có bọng nước cả trong và dưới thượng bì.
Bệnh nhân mắc hội chứng TEN có tỷ lệ hoại tử thượng bì toàn bộ đạt 100%, và thể bắt màu hồng đồng nhất trong thượng bì (thể civatte) cũng là 100% Hiện tượng xốp bào xuất hiện ở 50,0% bệnh nhân, tỷ lệ này cao hơn so với bệnh nhân SJS với p < 0,05, cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.23: Liên quan giữa hiện tƣợng ly gai với xốp bào
Hiện tượng ly gai có mối liên hệ chặt chẽ với hiện tượng xốp bào, trong đó các tổn thương ly gai có nguy cơ gây ra xốp bào cao gấp 3,9 lần so với các tổn thương khác Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ odds ratio (OR) là 3,9 với khoảng tin cậy 95% (95%CI: 1,1 - 13,6) và p < 0,05 Nghiên cứu được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.
Bảng 3.24: Liên quan giữa hiện tƣợng ly gai với hoại tử thƣợng bì
Hoại tử thƣợng bì ó (n4) Không (n&)
Hiện tượng ly gai liên quan mật thiết đến tổn thương hoại tử thượng bì, với nguy cơ hoại tử thượng bì cao gấp 2,5 lần so với các tổn thương khác Kết quả nghiên cứu cho thấy OR = 2,5 và 95% CI: 1,8 - 3,5 với p < 0,05.
3.3.2 ặc điểm các tổn thương ở lớp trung bì
Bảng 3.25: ác tổn thương ở lớp trung bì của bệnh nhân SJS và TEN
Tổn thương SJS (nR) TEN (n=8) Tổng n % n % n % p
Trung bì nông phù nề 15 28,8 3 37,5 18 30,0 0,450 Xâm nhập viêm lympho bào quanh các huyết quản của trung bì nông
Xâm nhập bạch cầu ái toan 5 9,6 0 0,0 5 8,3
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều cho thấy sự xâm nhập của tế bào viêm lympho xung quanh các huyết quản ở trung bì nông Khoảng 30% bệnh nhân có tình trạng phù nề ở trung bì nông, với tỷ lệ xâm nhập của bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ái toan đều đạt 8,3%.
Không thấy có sự khác biệt về các tổn thương ở lớp trung bì giữa các bệnh nhân SJS và TEN Đại học Y Hà Nội- LVTS
Ặ IỂM HÓ MÔ MIỄN DỊCH CỦA TỔN THƯƠNG D
3.4.1 Tỷ lệ và mức độ biểu lộ kháng nguyên D3, D4 và D8
Biểu đồ 3.4: Biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8
Dấu ấn kháng nguyên CD8 xuất hiện trên tất cả các tổn thương da của bệnh nhân SJS và TEN (100%)
Tỷ lệ xuất hiện dấu ấn CD3 là 92,0%; CD4 là 73,0% Đại học Y Hà Nội- LVTS
Biểu đồ 3.5: Mức độ biểu lộ theo số lượng tế bào CD3, CD4 và CD8
Dấu ấn kháng nguyên CD3 ở bệnh nhân SJS và TEN biểu lộ mức độ mạnh chiếm tỷ lệ cao nhất 43,6%, vừa 30,9% và yếu 2,5%
Dấu ấn kháng nguyên CD4 biểu lộ mức độ yếu là chủ yếu 84,1%, vừa 13,6% và mạnh 2,3%
Dấu ấn kháng nguyên CD8 được biểu lộ đồng đều ở ba mức độ khác nhau, với tỷ lệ cao nhất là 38,3% ở mức độ vừa, tiếp theo là 35% ở mức độ yếu và 26,7% ở mức độ mạnh Nghiên cứu này được thực hiện tại Đại học Y Hà Nội.
Biểu đồ 3.6: Mức độ biểu lộ theo sự bắt màu của CD3, CD4 và CD8
Dấu ấn CD3 có tỷ lệ bắt màu vừa cao nhất là 61,8%, trong khi tỷ lệ bắt màu ít là 27,3% và nhiều là 10,9% Đối với dấu ấn CD4, tỷ lệ bắt màu ít chiếm ưu thế với 93,1% Dấu ấn CD8 có tỷ lệ bắt màu vừa cao nhất đạt 45,0%, tỷ lệ bắt màu ít là 33,3% và nhiều là 21,7%.
3.4.2 Phân bố giá trị biểu lộ kháng nguyên D3, D4 và D8
Bảng 3.26: Phân bố giá trị biểu lộ D3, D4 và D8
Tổng Trung bình Tổng Trung bình Tổng Trung bình CD3 962 18,5 ± 13,4 113 14,1 ± 9,4 1075 17,9 ± 13,0 0,002 CD4 238 4,6 ± 5,5 18 2,3 ± 1,8 256 4,3 ± 5,2 0,009 CD8 783 15,1 ± 9,9 89 11,1 ± 9,4 872 14,5 ± 9,8 0,001
Giá trị biểu lộ của các tế bào CD3, CD4 và CD8 ở bệnh nhân SJS cao hơn so với bệnh nhân TEN, với giá trị lần lượt là 17,9 ± 13,0 tế bào/vi trường cho CD3, 4,3 ± 5,2 tế bào/vi trường cho CD4 và 14,5 ± 9,8 tế bào/vi trường cho CD8 Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.
3.4.3 Phân bố biểu lộ kháng nguyên D3, D4 và D8 theo mô học da
Biểu đồ 3.7: Phân bố biểu lộ CD3, CD4 và CD8 theo mô học da
Tế bào biểu lộ kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 tập trung chủ yếu ở lớp trung bì với các tỷ lệ tương ứng là 62,7%; 77,3% và 58,0%
Tỷ lệ chung của 3 dấu ấn kháng nguyên ở lớp trung bì là 62,6%, thượng bì 37,2% và hạ bì 0,2% Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.27: Giá trị biểu lộ D3, D4 và D8 theo mô học da
Thƣợng bì Trung bì p n Trung bình n Trung bình CD3 397 6,6 ± 7,7 674 11,2 ± 12,1 0,000
Giá trị biểu lộ của các tế bào dương tính với kháng nguyên CD3, CD4 và CD8 ở lớp trung bì cao hơn so với lớp thượng bì, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,001.
Bảng 3.28: Phân bố D3, D4 và D8 của SJS và TEN theo mô học da
Vị trí mô học da
SJS (nR) TEN (n=8) p n Trung bình n Trung bình
Nghiên cứu cho thấy giá trị biểu lộ của CD4 và CD8 ở lớp thượng bì của bệnh nhân SJS thấp hơn so với bệnh nhân TEN, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Tuy nhiên, giá trị biểu lộ của CD3 giữa hai nhóm bệnh nhân SJS và TEN là tương đương Ở lớp trung bì, giá trị biểu lộ của CD3, CD4 và CD8 ở bệnh nhân SJS cao hơn so với bệnh nhân TEN, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).
3.4.4 Liên quan giữa HMMD và mô bệnh học
Bảng 3.29: Liên quan giữa HMMD và hoại tử thƣợng bì
HMMD hƣa hoại tử (n=4) ó hoại tử (nV) p
Tổng Trung bình Tổng Trung bình CD3 106 26,5 ± 14,0 969 17,3 ± 12,8 0,003
Giá trị biểu lộ CD3 và CD4 ở bệnh nhân chưa có tổn thương hoại tử thượng bì cao hơn so với bệnh nhân đã có tổn thương thượng bì, với p < 0,01 Trong khi đó, mức biểu lộ CD8 ở cả hai nhóm bệnh nhân có và chưa có tổn thương hoại tử thượng bì không có sự khác biệt, với p > 0,05.
Bảng 3.30: Liên quan giữa HMMD và hoại tử thƣợng bì toàn bộ
Hoại tử rải rác (n) Hoại tử toàn bộ (n@) p
Tổng Trung bình Tổng Trung bình CD3 308 19,3 ± 13,7 767 17,4 ± 12,8 0,042
Giá trị biểu lộ CD3, CD4 và CD8 ở bệnh nhân có tổn thương hoại tử thượng bì rải rác cao hơn so với những bệnh nhân có tổn thương thượng bì toàn bộ.
Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.31: Liên quan giữa HMMD và hiện tƣợng ly gai
Ly gai (n4) Không ly gai (n&) p
Tổng Trung bình Tổng Trung bình CD3 556 16,4 ± 13,0 519 20,0 ± 12,9 0,000
Giá trị biểu lộ CD3, CD4 và CD8 ở các bệnh nhân không có hiện tượng ly gai cao hơn so với những bệnh nhân có tổn thương này, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).
3.4.5 Liên quan giữa HMMD và yếu tố tiên lƣợng bệnh
Bảng 3.32: Liên quan giữa HMMD và SCORTEN SCORTEN
Tổng Trung bình Tổng Trung bình p
Giá trị biểu lộ CD4 và CD8 ở các bệnh nhân có SCORTEN < 2 điểm lớn hơn các bệnh nhân SCORTEN ≥ 2 điểm với p < 0,05
Giá trị biểu lộ CD3 không khác biệt ở các bệnh nhân SCORTEN < 2 điểm và ≥ 2 điểm với p > 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
Bảng 3.33: Liên quan giữa HMMD và tử vong Tình trạng
Tử vong (n=6) Khỏi bệnh (nT) p
Tổng Trung bình Tổng Trung bình
Giá trị biểu lộ CD3 ở các bệnh nhân tử vong cao hơn các bệnh nhân khỏi bệnh Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001
Giá trị biểu lộ CD8 ở các bệnh nhân tử vong thấp hơn các bệnh nhân khỏi bệnh Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001
Không thấy có sự khác biệt về giá trị biểu lộ của CD4 giữa các bệnh nhân tử vong và khỏi bệnh với p > 0,05 Đại học Y Hà Nội- LVTS
BÀN LUẬN
Ặ IỂM BỆNH NHÂN NGHIÊN ỨU
Nhiều nghiên cứu khác nhau ở trong và ngoài nước cho thấy dị ứng thuốc có thể gặp ở mọi lứa tuổi, mọi giới tính
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng dị ứng thuốc gây hội chứng SJS và TEN xảy ra ở tất cả các độ tuổi, với bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là.
Trong một nghiên cứu về bệnh nhân SJS/TEN, độ tuổi của người tham gia dao động từ 11 đến 79 tuổi, với tuổi trung bình là 47,3 ± 15,8 tuổi Nhóm tuổi từ 60 trở lên chiếm 23,3%, trong khi nhóm dưới 30 tuổi chỉ chiếm 15% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu trước đó trên 102 bệnh nhân, cho thấy 40,2% bệnh nhân trên 50 tuổi, với tuổi trung bình là 46,6 ± 20,2 tuổi Nghiên cứu của Phùng Thị Phương Tú ghi nhận tuổi trung bình là 49,27 ± 20,4 tuổi Ngoài ra, nghiên cứu của Julie Gueudry tại Đại học Y Hà Nội cũng cho thấy tuổi trung bình của 159 bệnh nhân SJS/TEN là 49,9 ± 19,8 tuổi, tương tự như các nghiên cứu quốc tế khác.
(2011) là 52,8 [102], Zajicek (2012) là 48,4[103], Min-Suk Yang (2013) là 47
[104], Bayaki Saka (2013) là 52,3 ± 15,4 [78], Peggy Sekula (2013) là 51,4 ± 22,8 [105] và Jennifer Wu (2014) là 50,58 tuổi [82]
Nghiên cứu của Hoàng Thị Tuyết cách đây hơn 10 năm cho thấy tỷ lệ bệnh nhân dị ứng thuốc ở nhóm tuổi dưới 20 là 34,7%, từ 20 - 39 tuổi là 31,9%, từ 40 - 59 tuổi là 23,2% và trên 60 tuổi là 10,1% Phạm Thị Hoàng Bích Dịu cũng ghi nhận dị ứng thuốc xuất hiện ở tất cả các nhóm tuổi, với tỷ lệ cao nhất ở nhóm 20 - 39 tuổi (43,7%), tiếp theo là nhóm 40 - 59 tuổi (37,5%) Hai nhóm tuổi ≤ 19 và ≥ 60 tuổi có tỷ lệ dị ứng thấp nhất, lần lượt là 9,4% và 3%.
Nhìn chung tần suất dị ứng thuốc thường gặp ở nhóm từ 40 - 59 tuổi
Ở người trên 60 tuổi, hầu hết chức năng hoạt động của các cơ quan trong cơ thể đều giảm, dẫn đến việc gia tăng nguy cơ dị ứng thuốc do thường xuyên phải sử dụng nhiều loại thuốc để điều trị các bệnh phối hợp Các bệnh nhân cao tuổi thường xuất hiện các dấu hiệu thoái hóa và mắc các bệnh lý như tim mạch, hô hấp, và rối loạn chuyển hóa, yêu cầu điều trị bằng nhiều thuốc chuyên khoa Việc quản lý thuốc trong điều kiện hiện tại gặp nhiều khó khăn, đặc biệt là trong việc kiểm soát các phản ứng có hại do thuốc (ADR) và dị ứng thuốc Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân TEN là 49,9 ± 21,7, không có sự khác biệt có ý nghĩa so với bệnh nhân SJS với tuổi trung bình là 46,9 ± 15,0 (p > 0,05).
Trong nghiên cứu của chúng tôi với 60 bệnh nhân, tỷ lệ nam nữ là 1/1, với 30 bệnh nhân nam và 30 bệnh nhân nữ Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước đây từ một số tác giả trong nước, bao gồm Đại học Y Hà Nội.
Theo các nghiên cứu, tỷ lệ giới tính trong các mẫu khảo sát có sự phân bố khá đồng đều Cụ thể, Lê Văn Khang ghi nhận tỷ lệ nam là 45,15% và nữ là 54,85% Nguyễn Văn Đoàn cho thấy tỷ lệ nam 47,5% và nữ 52,5% Phạm Công Chính có tỷ lệ nam 48,57% và nữ 51,43% Trong khi đó, Phùng Thị Phương Tú lại cho thấy tỷ lệ nam chiếm 52,5% và nữ 47,5% Ngoài ra, còn có một số nghiên cứu khác như của Phạm Văn Thức và Phạm Thị Hoàng Bích Dịu cũng góp phần làm phong phú thêm dữ liệu về tỷ lệ giới tính trong các khảo sát.
[2] đều cho thấy trong dị ứng thuốc không có sự khác biệt về giới
Tương tự nghiên cứu của chúng tôi cũng không có sự khác biệt về giới, nghiên cứu của Bayaki Saka có tỷ lệ nam 37,5%, nữ 62,5%, nam/nữ = 0,6
[78] Zajicek (2012) có tỷ lệ nam 40%, nữ 60% [103], Chi-Chih Hung (2009) tỷ lệ nam là 55,2% [106], Julie Gueudry (2009) tỷ lệ nam là 34,7% [15]
4.1.2 Về trình độ văn hóa và nghề nghiệp
Dị ứng thuốc không phụ thuộc vào nghề nghiệp của bệnh nhân, mà chủ yếu liên quan đến trình độ hiểu biết và thói quen sử dụng thuốc của họ Nghiên cứu cho thấy 81,6% bệnh nhân có trình độ văn hóa dưới trung học phổ thông, trong khi chỉ 6,7% có trình độ đại học hoặc sau đại học Hơn 60% bệnh nhân làm nghề lao động chân tay, cho thấy mối liên hệ giữa thu nhập thấp và việc sử dụng thuốc không đúng cách Kết quả cho thấy 56,7% bệnh nhân tự ý dùng thuốc, điều này phản ánh sự thiếu hiểu biết và thói quen lạm dụng thuốc trong nhóm đối tượng này.
4.1.3 Về lý do sử dụng thuốc, người chỉ định và đường dùng thuốc
Trong nghiên cứu của chúng tôi, lý do sử dụng thuốc rất đa dạng, với 26,7% trường hợp liên quan đến các bệnh cơ xương khớp và 26,7% do các bệnh thần kinh Các nguyên nhân khác như bệnh tiêu hóa, tiết niệu sinh dục và tim mạch ít gặp hơn.
Nghiên cứu trong nước cho thấy rằng nguyên nhân chính dẫn đến việc sử dụng thuốc là các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp, trong đó kháng sinh là loại thuốc dễ gây phản ứng dị ứng nhất Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi gặp phải tình trạng này.
Ở tuổi 50, quá trình lão hóa các cơ quan diễn ra nhanh chóng, dẫn đến sự xuất hiện của các bệnh lý về cơ xương khớp như thoái hóa khớp, gout cấp và mạn tính, cũng như thoát vị đĩa đệm cột sống Nghiên cứu của chúng tôi khác biệt so với một số nghiên cứu trong nước khác, vì chúng tôi tập trung vào những bệnh nhân có phản ứng dị ứng thuốc nghiêm trọng, với tổn thương ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và bộ phận.
Trong số 60 bệnh nhân dị ứng thuốc, có đến 34 bệnh nhân (56,7%) tự ý mua thuốc mà không có sự tư vấn của cán bộ y tế, trong khi chỉ 21 bệnh nhân (35,0%) sử dụng thuốc theo chỉ dẫn của họ Kết quả này phản ánh tình trạng lạm dụng thuốc đáng báo động trong cộng đồng, cho thấy nhiều người có thể tự ý mua thuốc mà không cần đơn hoặc hướng dẫn Thuốc tây và đông y dễ dàng mua được tại bất kỳ hiệu thuốc nào Về cách sử dụng thuốc, 93,3% bệnh nhân sử dụng thuốc theo đường uống, trong khi tỷ lệ sử dụng bằng đường tiêm và bôi rất thấp Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu khác, cho thấy đường uống là phương thức sử dụng thuốc phổ biến nhất.
Nguyễn Văn Đoàn chỉ ra rằng đường uống thường gây ra các hội chứng và bệnh lý dị ứng loại muộn nhiều hơn so với các đường khác, với tỷ lệ Odds Ratio (OR) là 5,2 và p < 0,001 Ngược lại, đường tiêm lại có xu hướng gây ra các bệnh và hội chứng dị ứng loại tức thì hơn, với OR là 4,3 và p < 0,001.
Thuốc uống thường được ưa chuộng hơn so với thuốc tiêm, thuốc truyền, và thuốc bôi, bởi tính tiện lợi và dễ sử dụng Đối với người bệnh, thuốc uống không chỉ dễ dàng trong việc sử dụng mà còn không gây phiền phức cho cán bộ y tế, có thể dùng mọi lúc, mọi nơi và dễ bảo quản Vì vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân mắc dị ứng muộn chủ yếu sử dụng thuốc đường uống là hoàn toàn hợp lý.
4.1.4 Lý do vào viện của bệnh nhân nghiên cứu
Kết quả nghiên cứu cho thấy hầu hết bệnh nhân nhập viện vì ít nhất hai lý do, với tỷ lệ cao nhất là ban đỏ kết hợp với loét miệng (38,3%), tiếp theo là ban đỏ kết hợp với bọng nước trên da và ngứa da (cùng 15,0%) Chỉ có 1,7% bệnh nhân vào viện vì lý do ban đỏ kết hợp với loét sinh dục hoặc loét miệng kèm viêm kết mạc Ban đỏ là triệu chứng chính dẫn đến nhập viện, chiếm 88% trong số 60 bệnh nhân nghiên cứu, trong khi chỉ 11,7% bệnh nhân phải vào viện chỉ với triệu chứng ban đỏ đơn lẻ; 77% bệnh nhân có ban đỏ kết hợp với các triệu chứng khác.
Ban đỏ trên da là triệu chứng phổ biến trong các tổn thương dị ứng thuốc, xuất phát từ sự giải phóng histamine, bradykinin, leukotriene C4 và prostaglandin D2 từ tế bào mast và bạch cầu ái kiềm Các thụ thể histamine H1, H2 và H3 gây ra rối loạn như giãn tiểu động mạch, dẫn đến ứ máu mao mạch và tăng tính thấm thành mạch Kết quả là huyết tương thoát ra dịch kẽ, gây ra triệu chứng ban đỏ và ngứa.
4.1.5 Số lƣợng thuốc sử dụng và các thuốc gây dị ứng
Ặ IỂM LÂM SÀNG VÀ ẬN LÂM SÀNG
4.2.1.1 Tỷ lệ bệnh nhân SJS và TEN
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở biểu đồ 3.3 cho thấy có 52 bệnh nhân SJS chiếm tỷ lệ 86,7% và 8 bệnh nhân TEN chiếm tỷ lệ 13,3%
Bảng 4.2: So sánh tỷ lệ bệnh nhân SJS và TEN trong một số nghiên cứu
Vichit Leenutaphong [112] 1993 78 58 74,4 20 25,6 0,474 Nguyễn Văn Đoàn [1] 1996 57 46 80,7 11 9,3 0,381 Phạm Thị Hoàng Bích Dịu [2] 2005 20 17 85,0 3 5,0 0,851
Wen Yi Ding [109] 2010 96 80 83,3 16 6,7 0,575 Chia-Chun Ang [102] 2011 18 13 72,2 5 22,8 0,149 Bayaki Saka [78] 2013 177 129 72,9 48 21,7 0,059
(Giá trị p khi so sánh từng cặp giữa nghiên cứu chúng tôi với các tác giả) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Kết quả so sánh từ bảng 4.2 chỉ ra rằng tỷ lệ bệnh nhân mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử da nhiễm độc (TEN) trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với các nghiên cứu khác cả trong và ngoài nước, với sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).
4.2.1.2 Thời gian xuất hiện triệu chứng dị ứng đầu tiên
Nghiên cứu cho thấy thời gian xuất hiện triệu chứng lâm sàng đầu tiên sau khi dùng thuốc ở bệnh nhân dao động từ 12 giờ đến 40 ngày, với trung bình là 10,4 ± 8,4 ngày Thời gian phổ biến nhất để xuất hiện triệu chứng là từ 1 - 7 ngày, chiếm 41,7% Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu thuộc loại hình dị ứng chậm, với thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên từ 8,1 ± 5,1 ngày Theo các nghiên cứu khác, tỷ lệ xuất hiện triệu chứng trong khoảng 1-7 ngày lần lượt là 50% theo Phạm Thị Hoàng Bích Dịu, 40,6% theo Nguyễn Văn Đoàn, và 20,2 ± 20,89 ngày theo Phùng Thị Phương Tú.
[103], Haejun Yim là 9 ngày [113] và David A Wetter là 15,3 ngày [111]
4.2.1.3 Thời gian điều trị nội trú
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 61,7% bệnh nhân có thời gian điều trị nội trú trong 2 tuần, với thời gian nằm viện trung bình là 14,1 ± 5,6 ngày Kết quả này tương đồng với các nghiên cứu trước đó, như của Nguyễn Văn Đoàn với thời gian nằm viện trung bình là 16,3 ± 9,7 ngày, Phùng Thị Phương Tú với 16,28 ± 6,8 ngày, và Zajicek với 12,9 ngày.
Haejun Yim là 14,66 ngày [113], David A Wetter là 13,97 ngày [111], Bayaki Saka là 14,98 ngày [78] và Yeung là 15,6 ± 12,3 ngày [114] Đại học Y Hà Nội- LVTS
Nghiên cứu cho thấy thời gian điều trị trung bình của bệnh nhân TEN là 19,6 ± 6,8 ngày, cao hơn đáng kể so với 13,3 ± 5,0 ngày của bệnh nhân SJS (p < 0,01) Kết quả này phản ánh đúng đặc điểm lâm sàng của cả hai bệnh Bệnh TEN thường gây tổn thương da và niêm mạc rộng, kèm theo tổn thương nhiều cơ quan nội tạng, dẫn đến biểu hiện lâm sàng phức tạp hơn so với SJS, làm cho quá trình điều trị trở nên khó khăn và kéo dài hơn.
4.2.1.4 Đánh giá mức độ nặng của bệnh qua chỉ số SCORTEN Để đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân trên lâm sàng, hiện các bác sĩ lâm sàng sử dụng thang điểm SCORTEN (Severity scores for TEN) của hai tác giả Hanley và Mc Neil Thang điểm này được áp dụng từ năm 1982, dựa trên 7 yếu tố nguy cơ của bệnh nhân, bao gồm: tuổi người bệnh, tình trạng mắc bệnh ác tính, tần số tim, diện tích da bị trợt loét, chỉ số ure, đường và bicarbonate máu Tổng điểm tối đa là 7 điểm Bệnh nhân có điểm SCORTEN từ 0 - 1 nguy cơ tử vong là 3,2%, 2 điểm là 12,1%, 3 điểm là 35,3%, 4 điểm là 58,3% và từ 5 điểm trở lên nguy cơ tử vong trên 90% [92, 93]
Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) are serious skin injuries caused by medications, encompassing three syndromes: Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxic epidermal necrolysis (TEN), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) Although these syndromes present distinct clinical manifestations, they share overlapping characteristics The SCORTEN score is used to assess the severity of TEN patients but is applicable to all individuals within the SCARs category.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy bệnh nhân có điểm SCORTEN trung bình là 1,3 ± 1,0, với tỷ lệ cao nhất là 41,7% bệnh nhân đạt 1 điểm và 26,7% đạt 2 điểm (bảng 3.12) Điều này cho thấy phần lớn bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có mức độ bệnh nhẹ theo thang điểm SCORTEN, tương tự như kết quả của nghiên cứu tại Đại học Y Hà Nội - LVTS.
Yang thấy trong 36 bệnh nhân SJS/TEN có 36,1% có SCORTEN từ 0 - 1 điểm, 41,7% là 2 điểm, 16,7% là 3 điểm và 5,6% từ 4 - 5 điểm [104]
Bảng 4.3: So sánh điểm SCORTEN trong một số nghiên cứu
Nghiên cứu Thời gian Cỡ mẫu Trung bình p
(Giá trị p khi so sánh từng cặp giữa nghiên cứu chúng tôi với các tác giả)
Kết quả so sánh trong bảng 4.3 cho thấy chỉ số SCORTEN của các bệnh nhân trong nghiên cứu của một số tác giả nước ngoài cao hơn đáng kể so với nghiên cứu của chúng tôi (p < 0,001) Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Phùng Thị Phương Tú, với chỉ số SCORTEN là 1,53 ± 1,01 điểm [101].
Bệnh nhân của chúng tôi và Phùng Thị Phương Tú có tổn thương dị ứng thuốc nhẹ hơn, với nguy cơ tử vong thấp hơn so với các nghiên cứu quốc tế Nguyên nhân có thể do bệnh nhân được nhập viện sớm, tổn thương da và các cơ quan nội tạng ở mức độ nhẹ, cùng với các chỉ số sinh hóa máu chưa có nhiều biến đổi Do đó, nguy cơ tử vong của nhóm bệnh nhân này là thấp.
Kết quả nghiên cứu cho thấy điểm SCORTEN trung bình của bệnh nhân TEN là 2,4 ± 0,9, cao hơn so với bệnh nhân SJS với điểm 1,2 ± 0,9 (p < 0,001) Phát hiện này phù hợp với các tổn thương lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân SJS và TEN trong nghiên cứu của chúng tôi, cũng như với các nghiên cứu khác từ các tác giả nước ngoài.
Chúng tôi không phát hiện mối liên hệ giữa thời gian nằm viện (trên và dưới 2 tuần) và mức độ nặng của bệnh nhân theo chỉ số SCORTEN, với OR = 1,9 và 95% CI: 0,7 - 5,6, p > 0,05 (bảng 3.13).
4.2.1.5 Các triệu chứng toàn thân của bệnh nhân SJS và TEN
Sau khi bệnh nhân sử dụng thuốc, các dấu hiệu sớm như ngứa, ban đỏ và sốt có thể xuất hiện Những triệu chứng này có thể kéo dài trong suốt quá trình điều trị cho đến khi bệnh nhân hồi phục Tuy nhiên, chúng cũng có thể chỉ là dấu hiệu cảnh báo cho một tình trạng lâm sàng khác liên quan đến dị ứng thuốc.
Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân SJS/TEN có tỷ lệ triệu chứng ngứa cao nhất là 98,3%, tiếp theo là đau rát da chiếm 93,3% Phạm Thị Hoàng Bích Dịu cũng ghi nhận cảm giác ngứa và đau rát da xuất hiện ở 100% bệnh nhân SJS/TEN.
David A Wetter báo cáo rằng 26% bệnh nhân mắc hội chứng TEN trải qua triệu chứng đau rát da Cảm giác này rất nghiêm trọng do tổn thương da lan rộng, kèm theo triệu chứng ngứa, gây ra sự khó chịu kéo dài cho bệnh nhân.
Khoảng 90% bệnh nhân mắc hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và độc tính biểu bì nhiễm độc (TEN) thường trải qua triệu chứng ho và đau họng từ 2 đến 3 ngày trước khi xuất hiện tổn thương niêm mạc Nghiên cứu của Phạm Thị Hoàng Bích Dịu cho thấy 80% bệnh nhân có triệu chứng tương tự, trong khi nghiên cứu của Rie Watanabe ghi nhận 83,3% bệnh nhân xuất hiện triệu chứng giả cúm, 16,7% có triệu chứng đau họng và 50% nổi hạch góc hàm.
Ặ IỂM MÔ BỆNH HỌC
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng dụng cụ sinh thiết da chuyên dụng (biopsy punch) cỡ 3mm, 4mm hoặc 5mm của KAI Medical, Nhật Bản, với lưỡi dao dài 7mm và cán bằng nhựa cứng Dụng cụ này cho phép lấy toàn bộ các lớp mô học của da Tuy nhiên, phản ứng da có thể khác nhau khi sinh thiết ở những thương tổn và vị trí khác nhau trên cùng một bệnh nhân, do đó, việc chọn vị trí sinh thiết rất quan trọng để đảm bảo thẩm mỹ và đại diện cho tổn thương cần đánh giá Vị trí thường được chọn là da vùng lưng hoặc thắt lưng, nơi có nhiều tổn thương bọng nước và ít ảnh hưởng đến thẩm mỹ cũng như chức năng vận động của bệnh nhân.
4.3.1 ặc điểm tổn thương lớp thượng bì
Thượng bì là lớp da ngoài cùng, cấu tạo từ 5 lớp mô học: lớp tế bào sừng, lớp tế bào sáng, lớp hạt, lớp tế bào gai và lớp tế bào đáy, trong đó lớp tế bào đáy là lớp sâu nhất và chủ yếu chứa các tế bào sừng.
4.3.1.1 Tổn thương hoại tử thượng bì
Quá trình hoại tử tế bào thượng bì được chia thành 4 giai đoạn dựa trên mức độ tổn thương Giai đoạn sớm (giai đoạn 1 và 2) liên quan đến các tổn thương trong hội chứng hồng ban đa dạng (EM) Giai đoạn 3 là các tổn thương trong hội chứng Stevens-Johnson (SJS), trong khi giai đoạn cuối cùng (giai đoạn 4) là các tổn thương hoại tử thượng bì nhiễm độc xuất hiện ở bệnh nhân hội chứng ly giải biểu bì độc (TEN).
Trong 60 mẫu sinh thiết da của các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được nhuộm mô bệnh học bằng phương pháp HE và PAS, 93,3% bệnh nhân có tổn thương hoại tử thượng bì, trong đó hoại tử thượng bì toàn bộ là 66,7%, hoại tử thượng bì rải rác là 26,7% (bảng 3.22) Kết quả của chúng tôi cũng tương tự như của Phạm Thị Hoàng Bích Dịu có tỷ lệ hoại tử thượng bì là 95% [2] Nghiên cứu của Hiroomi HOSAKA cho kết quả 100% (6/6 bệnh nhân) có tổn thương hoại tử thượng bì, trong khi đó chỉ có 10,3% (3/29) bệnh nhân EM có hoại tử thượng bì Tác giả cho rằng kết quả mô bệnh học đã giúp ích rất nhiều cho chẩn đoán phân biệt giữa các bệnh nhân EM và SJS/TEN Mặc dù SJS và TEN có những tổn thương khác nhau nhưng đều là những biểu hiện của dị ứng thuốc nặng Mô bệnh học có thể đánh giá nguy cơ một bệnh nhân SJS có thể tiến triển thành TEN dựa vào hình ảnh hoại tử của da [127] Nghiên cứu của Arun C Inamadar Aparna Palit cũng cho thấy, tất cả các bệnh nhân đều có tổn thương hoại tử thượng bì (15/15 bệnh nhân) Đại học Y Hà Nội- LVTS
Hoại tử thượng bì một phần chiếm 26,31% và hoại tử thượng bì hoàn toàn đạt 68,42% ở bệnh nhân SJS và TEN, tương tự như các nghiên cứu quốc tế Tại các bệnh nhân TEN, tế bào thượng bì hoàn toàn hoại tử, dẫn đến sự hình thành bọng nước dễ bị loét dưới áp lực nhẹ và dấu hiệu Nikolsky dương tính Dưới kính hiển vi điện tử, lớp thượng bì hoại tử chỉ còn màu hồng đậm, không còn tế bào thượng bì, trong khi phần thượng bì gần vùng hoại tử có một số tế bào hoại tử tạo thành thể civatte Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận thể civatte với tỷ lệ 73,3%, cao hơn so với 15% của Phạm Thị Hoàng Bích Dịu, có thể do cỡ mẫu lớn hơn và tình trạng bệnh nhân nặng hơn.
Tổn thương mô bệnh học da ở bệnh nhân dị ứng thuốc thường thể hiện bằng bọng nước với lớp thượng bì bị hoại tử, trong khi tổn thương trung bì không có gì đặc biệt và hạ bì không bị ảnh hưởng Điều này giải thích lý do tại sao, mặc dù có sự xuất hiện bọng nước trên da rất rõ rệt, nhưng sau khi điều trị, bệnh nhân có thể hồi phục mà không để lại sẹo.
Hoại tử thượng bì là một quá trình chết theo chương trình (apoptosis) khác biệt với hoại tử thông thường Quá trình này thường ảnh hưởng đến các tế bào riêng lẻ trong một khu vực cụ thể, trong khi hoại tử thường tác động đến một nhóm tế bào Khác với hoại tử, chết theo chương trình là một quá trình chủ động, trong đó các tế bào tham gia tích cực vào sự sụp đổ của chính mình.
Hình ảnh hoại tử thượng bì là mô bệnh học điển hình của tổn thương da dị ứng thuốc trong hội chứng SJS và TEN Khác với các bệnh da có bọng nước như Pemphigus, nơi xảy ra hiện tượng ly gai do tự kháng thể tấn công bề mặt tế bào sừng, dẫn đến mất liên kết giữa các tế bào và phá vỡ cấu trúc Desmosome, lớp thượng bì trong SJS và TEN gần như còn nguyên vẹn, trong khi lớp hạ bì và các phần phụ của da bị tổn thương nghiêm trọng.
4.3.1.2 Thay đổi độ dày thượng bì
Trong nghiên cứu, 87,6% bệnh nhân cho thấy sự thay đổi độ dày lớp thượng bì, chủ yếu do thoái hóa và hoại tử tế bào thượng bì, cũng như thoái hóa lỏng lớp đáy và hiện tượng ly gai Kết quả cho thấy 90% bệnh nhân có thoái hóa lỏng lớp đáy, trong khi 30% bệnh nhân gặp hiện tượng xốp bào, dẫn đến khoảng cách giữa các tế bào gai gia tăng và có thể hình thành mụn nước Phạm Thị Hoàng Bích Dịu ghi nhận 95% bệnh nhân có thay đổi độ dày thượng bì do hoại tử toàn bộ thượng bì, với 10% có thoái hóa lỏng lớp đáy và 20% gặp hiện tượng xốp bào Phạm Công Chính cũng báo cáo hiện tượng xốp bào với tỷ lệ 73,68% và xâm nhập tế bào viêm 31,57% Các nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự.
4.3.1.3 Thay đổi của lớp sừng
Lớp sừng, lớp ngoài cùng của da, là sản phẩm cuối cùng của quá trình trưởng thành tế bào keratin, bao gồm các sợi keratin, filaggrin và màng bào tương dày Trong các trường hợp như SJS và TEN, tế bào keratin thượng bì chết tự nhiên, dẫn đến sự bong tróc từng mảng biểu bì hoại tử Lâm sàng cho thấy tổn thương lớp sừng tạo ra các vảy da bong màu trắng, và khi bệnh thoái lui, da khô lại hình thành nhiều vảy bong liên tục Nghiên cứu cho thấy 25% bệnh nhân có lớp sừng bình thường, trong khi phần lớn lớp sừng bị biến dạng hoặc teo đét, chuẩn bị bong vảy và tạo thành lớp sừng mới do sự thoái hóa tế bào keratin Nghiên cứu của Hiroomi Hosaka và Teraki cũng cho kết quả tương tự.
Lớp tế bào đáy của thượng bì được cấu tạo từ các sợi collagen, hay còn gọi là chất nhày, có phản ứng dương tính khi nhuộm bằng phương pháp PAS Nghiên cứu của chúng tôi áp dụng cả phương pháp nhuộm HE và PAS trên các tiêu bản mô bệnh học, giúp xác định vị trí màng đáy và tổn thương bọng nước, liệu nằm ở trên, dưới thượng bì hay chính tại vị trí màng đáy.
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng tổn thương bọng nước xuất hiện ở tất cả các bệnh nhân, với 80% là bọng nước dưới thượng bì và 23,3% là bọng nước trong thượng bì Trong hai tiêu bản tổn thương da, bọng nước được phát hiện cả trong và dưới thượng bì, với bọng nước trong thượng bì nằm ngay dưới lớp sừng và không có ở lớp đáy Hầu hết các bọng nước này có xu hướng được đẩy lên bề mặt da, dẫn đến việc vỡ ra ngoài Kích thước bọng nước rất đa dạng, phụ thuộc vào mức độ tổn thương da của bệnh nhân, và các bọng nước nằm ngay dưới lớp sừng tách hoàn toàn lớp sừng ra khỏi thượng bì, tạo thành hình ảnh khe kẽ trong thượng bì.
Nghiên cứu của Phạm Thị Hoàng Bích Dịu cho thấy tất cả bệnh nhân có tổn thương bọng nước, với 80% nằm dưới thượng bì và 20% nằm trong thượng bì Tương tự, nghiên cứu của Phạm Công Chính phát hiện rằng bọng nước nằm giữa trung bì và thượng bì, tách thượng bì khỏi trung bì, và 100% bệnh nhân có sự xâm nhập của tế bào viêm tại vùng da bị tổn thương Điều này cho thấy phần lớn bệnh nhân có tổn thương da ở mức độ nhẹ, với bọng nước xuất hiện chủ yếu ở lớp trung bì do các tổn thương xốp bào và ly gai, dẫn đến việc bọng nước bị đẩy lên lớp thượng bì, tạo ra khoảng trống giữa hai lớp da.
Nghiên cứu của Mahil cho thấy rằng phần lớn các bọng nước hình thành dưới thượng bì là kết quả của tổn thương hoại tử tập trung ở thượng bì, dẫn đến sự dồn nén và ép dịch lỏng xuống lớp dưới thượng bì, tạo ra các bọng nước ở lớp trung bì.
Các trường hợp SJS nặng có triệu chứng lâm sàng tương tự như TEN, trong khi hình ảnh tổn thương mô bệnh học của hai hội chứng này không có sự khác biệt đáng kể Các dấu hiệu như hoại tử thượng bì, thay đổi độ dày thượng bì, thoái hóa lỏng lớp đáy, hiện tượng ly gai và bọng nước trong thượng bì đều được ghi nhận Do đó, việc kết hợp giữa lâm sàng và mô bệnh học là cần thiết để đưa ra chẩn đoán chính xác Diện tích bọng nước trên cơ thể bị loét trợt cũng là căn cứ quan trọng để chẩn đoán và tiên lượng giai đoạn bệnh.
4.3.1.5 Hiện tượng ly gai trong thượng bì