Khảo sát bất thường di truyền ở thai kỳ có độ mờ da gáy dày tại bệnh viện từ dũ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -o0o - HOÀNG TIỂU NGỌC KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN Ở THAI KỲ CÓ ĐỘ MỜ DA GÁY DÀY TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -o0o HOÀNG TIỂU NGỌC KHẢO SÁT BẤT THƯỜNG DI TRUYỀN Ở THAI KỲ CÓ ĐỘ MỜ DA GÁY DÀY TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ NGÀNH: SẢN PHỤ KHOA MÃ SỐ: 8720105 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS VÕ MINH TUẤN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, số liệu kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả làm luận văn HOÀNG TIỂU NGỌC MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT iii DANH MỤC BẢNG BIỂU iv DANH MỤC HÌNH .vi DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ vii ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN 1.1 Độ mờ da gáy dày 1.2 Độ mờ da gáy dày bất thường liên quan 1.5 Các xét nghiệm di truyền .18 1.6 Xét nghiệm Microarray Exome sequencing 20 1.7 Các nghiên cứu lực chẩn đoán Microarray 29 1.8 Tổng quan Bệnh viện Từ Dũ 32 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Thiết kế nghiên cứu 34 2.2 Đối tượng nghiên cứu 34 2.3 Tiêu chuẩn chọn mẫu .34 2.4 Cỡ mẫu 34 2.5 Thời gian địa điểm nghiên cứu 35 2.6 Phương pháp thu thập mẫu 35 2.7 Phương pháp tiến hành 35 2.8 Các biến số 37 2.9 Y đức nghiên cứu 42 CHƯƠNG KẾT QUẢ .43 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu .44 3.2 Đặc điểm bất thường di truyền thai kì độ mờ da gáy dày .49 3.3 Phân tích đơn biến yếu tố liên quan vi lặp đoạn gây bệnh 57 3.4 Phân tích đa biến yếu tố liên quan vi lặp đoạn gây bệnh 59 3.5 Xử trí lâm sàng sau có kết di truyền 60 CHƯƠNG BÀN LUẬN 62 4.1 Lý thực nghiên cứu .62 4.2 Bàn luận phương pháp nghiên cứu .62 4.3 Bàn luận đặc điểm mẫu nghiên cứu 63 4.4 Đặc điểm bất thường di truyền 68 4.5 Bàn luận yếu tố liên quan với bất thường vi lặp đoạn gây bệnh 73 4.6 Bàn luận xử trí lâm sàng sau có kết di truyền 74 4.7 Điểm tính ứng dụng nghiên cứu 76 4.8 Hạn chế nghiên cứu 77 CHƯƠNG KẾT LUẬN 79 CHƯƠNG KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu Phụ lục 2: Kết trường hợp vi lặp đoạn gây bệnh Phụ lục 3: Hình ảnh thu thập số liệu Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân Phụ lục 5: Quyết định hội đồng đạo đức Phụ lục 6: Quyết định cho phép thu thập số liệu Phụ lục 7: Kết luận Hội đồng đánh giá luận văn Phụ lục 8: Bản nhận xét luận văn Phụ lục 9: Xác nhận bổ sung, sửa chữa luận văn theo ý kiến Hội đồng đánh giá luận văn i DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ < Nhỏ ≥ Lớn ACMG American College of Medical Genetics ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists BAC Bacterial artificial chromosome BSXM Bất sản xương mũi CAH Congenital adrenal hyperplasia CES Clinical exome sequencing CMA Chromosomal microarray analysis CNV Copy Number variants CRL Crown rump length CVS Chorionic villus sampling DR1ĐM Dây rốn động mạch EDSTT Nốt Echo dày sáng tâm thất ES Exome sequencing FL Femur length FMF Fetal Medicine Foundation HL Humerus length ISOUG International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology IUGR Intrauterine growth restriction NBHVC Nang bạch huyết vùng cổ NĐRMM Nang đám rối mạch mạc NF Nuchal fold NGS Next-generation sequencing NST Nhiễm sắc thể NT Nuchal translucency pCNV Pathogenic copy number variants ii Tên viết tắt Tên đầy đủ QF-PCR Quantitative fluorescence PCR SMA Spinal muscular atrophy SMFM Society for Maternal–Fetal Medicine T13 Trisomy 13 T18 Trisomy 18 T21 Trisomy 21 TBS Tim bẩm sinh TCN Tam cá nguyệt TSXM Thiểu sản xương mũi UPD Uniparental disomy VUS Variants of unknown significance WES Whole exome sequencing WGS Whole genome sequencing iii DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT Tiếng Anh American College of Obstetricians and Tiếng Việt Hiệp hội sản phụ khoa Mỹ Gynecologists Crown rump length Chiều dài đầu mông Fetal Medicine Foundation Hiệp hội y học bào thai Increased nuchal translucency Độ mờ da gáy dày International Society of Ultrasound in Hiệp hội siêu âm sản phụ khoa giới Obstetrics and Gynecology Next-generation sequencing Giải trình tự gen hệ Nuchal translucency Độ mờ da gáy pCNV Vi lặp đoạn gây bệnh iv DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Các cấu trúc quan cần khảo sát siêu âm tam cá nguyệt I Bảng 1.2 Đa nghiên cứu hợp tác FMF Độ mờ da gáy bvp 95th nguy lệch bội theo tuổi mẹ, ngưỡng ước đoán nguy 1:30 .9 Bảng 1.3 Tỉ lệ bất thường nhiễm sắc thể thai có độ mờ da gáy dày ≥ 2,5 mm 10 Bảng 1.4 Tỉ lệ bất thường cấu trúc thai có độ mờ da gáy dày .10 Bảng 1.5 Tỉ lệ bất thường đơn gen thai bất thường cấu trúc hình thái 26 Bảng 1.6 Exome sequencing thai kỳ NT dày .26 Bảng 1.7 So sánh ưu điểm nhược điểm xét nghiệm di truyền y học 28 Bảng 1.8 Kết Microarray thai kỳ độ mờ da gáy dày đơn 31 Bảng 1.9 Tổng hợp nghiên cứu lực chẩn đoán Microarray 31 Bảng 2.1 Tóm tắt biến số nghiên cứu .37 Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ thai kỳ độ mờ da gáy dày (N= 491) 44 Bảng 3.2 Đặc điểm tiền 45 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng thai kỳ lần 46 Bảng 3.4 Đặc điểm độ mờ da gáy 47 Bảng 3.5 Thời điểm phát thêm bất thường siêu âm (N=491) 47 Bảng 3.6 Đặc điểm bất thường quan (N=491) 48 Bảng 3.7 Đặc điểm phương pháp xâm lấn xét nghiệm di truyền 48 Bảng 3.8 Đặc điểm bất thường lệch bội (n=94) .49 Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường vi lặp đoạn trường hợp độ mờ da gáy dày số lượng nhiễm sắc thể bình thường 51 Bảng 3.10 Đặc điểm lâm sàng trường hợp CNV gây bệnh (n=36) 52 Bảng 3.11 Các NST mang vi lặp đoạn gây bệnh 52 Bảng 3.12 Danh sách vi lặp đoạn gây bệnh 53 Bảng 3.13 Phân bố bất thường di truyền với độ dày da gáy 54 Bảng 3.14 Phân bố bất thường di truyền với bất thường cấu trúc hình thái .55 Bảng 3.15 Phân tích đơn biến mối liên quan dịch tễ pCNV 57 Bảng 3.16 Phân tích đơn biến liên quan tiền mẹ pCNV .58 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO American College of Obstetricians and Gynecologists' Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, Committee on Genetics, Society for Maternal-Fetal Medicine Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities: ACOG Practice Bulletin, Number 226 Obstet Gynecol Oct 2020; 136(4):e48-e69 doi: 10.1097/AOG.0000000000004084 Kagan KO, Avgidou K, Molina FS, et al Relation between increased fetal nuchal translucency thickness and chromosomal defects Obstet Gynecol Jan 2006;107(1):6-10 doi:10.1097/01.AOG.0000191301.63871.c6 Jelliffe-Pawlowski LL, Norton ME, Shaw GM, et al Risk of critical congenital heart defects by nuchal translucency norms Am J Obstet Gynecol Apr 2015;212(4):518 e1-10 doi:10.1016/j.ajog.2014.10.1102 Sotiriadis A, Papatheodorou S, Eleftheriades M, et al Nuchal translucency and major congenital heart defects in fetuses with normal karyotype: a metaanalysis Ultrasound Obstet Gynecol Oct 2013;42(4):383-9 doi:10.1002/uog.12488 Souka AP, Krampl E, Bakalis S, et al Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester Ultrasound Obstet Gynecol Jul 2001;18(1):9-17 doi:10.1046/j.14690705.2001.00454.x Grande M, Jansen FA, Blumenfeld YJ, et al Genomic microarray in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype: a systematic review and meta-analysis Ultrasound Obstet Gynecol Dec 2015;46(6):650-8 doi:10.1002/uog.14880 Lund IC, Christensen R, Petersen OB, et al Chromosomal microarray in fetuses with increased nuchal translucency Ultrasound Obstet Gynecol Jan 2015;45(1):95-100 doi:10.1002/uog.14726 Tomai XH, Schaaps JP, Foidart JM Fetal nuchal translucency thickness in different cut-off points for aneuploidy screening in the south of Vietnam J Obstet Gynaecol Res Oct 2011;37(10):1327-34 doi:10.1111/j.1447-0756.2010.01521.x Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Yang X, Huang LY, Pan M, et al Exome sequencing improves genetic diagnosis of fetal increased nuchal translucency Prenat Diagn Oct 2020;40(11):1426-1431 doi:10.1002/pd.5789 10 Hui L, Pynaker C, Bonacquisto L, et al Reexamining the optimal nuchal translucency cutoff for diagnostic testing in the cell-free DNA and microarray era: results from the Victorian Perinatal Record Linkage study Am J Obstet Gynecol Nov 2021;225(5):527 e1-527 e12 doi:10.1016/j.ajog.2021.03.050 11 Bekker MN, Haak MC, Rekoert-Hollander M, et al Increased nuchal translucency and distended jugular lymphatic sacs on first-trimester ultrasound Ultrasound Obstet Gynecol Mar 2005;25(3):239-45 doi:10.1002/uog.1831 12 Nafziger E, Vilensky JA The anatomy of nuchal translucency at 10-14 weeks gestation in fetuses with trisomy 21: An incredible medical mystery Clin Anat Apr 2014;27(3):353-9 doi:10.1002/ca.22376 13 Burger NB, Bekker MN, de Groot CJ, et al Why increased nuchal translucency is associated with congenital heart disease: a systematic review on genetic mechanisms Prenat Diagn Jun 2015;35(6):517-28 doi:10.1002/pd.4586 14 Salomon LJ, Alfirevic Z, Bilardo CM, et al ISUOG practice guidelines: performance of first-trimester fetal ultrasound scan Ultrasound Obstet Gynecol Jan 2013;41(1):102-13 doi:10.1002/uog.12342 15 Snijders RJ, Noble P, Sebire N, et al UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 1014 weeks of gestation Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group Lancet Aug 1998;352(9125):343-6 doi:10.1016/s0140-6736(97)11280-6 16 Nicolaides KH First-trimester screening for chromosomal abnormalities Semin Perinatol Aug 2005;29(4):190-4 doi:10.1053/j.semperi.2005.06.001 17 Hai Long N, Danh Cuong T, Toan Anh N Relation Between Increased Fetal Nuchal Translucency Thickness and Chromosomal Defects in Northern Vietnam Cureus Oct 2021;13(10):e18446 doi:10.7759/cureus.18446 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 18 Souka AP, Von Kaisenberg CS, Hyett JA, et al Increased nuchal translucency with normal karyotype Am J Obstet Gynecol Apr 2005;192(4):100521 doi:10.1016/j.ajog.2004.12.093 19 Michailidis GD, Economides DL Nuchal translucency measurement and pregnancy outcome in karyotypically normal fetuses Ultrasound Obstet Gynecol Feb 2001;17(2):102-5 doi:10.1046/j.1469-0705.2001.00341.x 20 Souka AP, Snijders RJ, Novakov A, et al Defects and syndromes in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 1014 weeks of gestation Ultrasound Obstet Gynecol Jun 1998;11(6):391-400 doi:10.1046/j.1469-0705.1998.11060391.x 21 Minnella GP, Crupano FM, Syngelaki A, et al Diagnosis of major heart defects by routine first-trimester ultrasound examination: association with increased nuchal translucency, tricuspid regurgitation and abnormal flow in ductus venosus Ultrasound Obstet Gynecol May 2020;55(5):637-644 doi:10.1002/uog.21956 22 Lê Kim Tuyến, Phạm Nguyễn Vinh, Châu Ngọc Hoa Nghiên cứu mối liên hệ khoảng mờ sau gáy bệnh tim bẩm sinh thai nhi Tạp chí Y học Tp Hồ Chí Minh 2013;17:128-132 23 Baer RJ, Norton ME, Shaw GM, et al Risk of selected structural abnormalities in infants after increased nuchal translucency measurement Am J Obstet Gynecol Dec 2014;211(6):675 e1-19 doi:10.1016/j.ajog.2014.06.025 24 Bilardo CM, Timmerman E, Pajkrt E, et al Increased nuchal translucency in euploid fetuses what should we be telling the parents? Prenat Diagn Feb 2010;30(2):93-102 doi:10.1002/pd.2396 25 Pergament E, Alamillo C, Sak K, et al Genetic assessment following increased nuchal translucency and normal karyotype Prenat Diagn Mar 2011;31(3):307-10 doi:10.1002/pd.2718 26 Stuurman KE, Joosten M, van der Burgt I, et al Prenatal ultrasound findings of rasopathies in a cohort of 424 fetuses: update on genetic testing in the NGS era J Med Genet Oct 2019;56(10):654-661 doi:10.1136/jmedgenet-2018-105746 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 27 Ali MM, Chasen ST, Norton ME Testing for Noonan syndrome after increased nuchal translucency Prenat Diagn Aug 2017;37(8):750-753 doi:10.1002/pd.5076 28 Sinajon P, Chitayat D, Roifman M, et al Microarray and RASopathy- disorder testing in fetuses with increased nuchal translucency Ultrasound Obstet Gynecol Mar 2020;55(3):383-390 doi:10.1002/uog.20352 29 Sotiriadis A, Papatheodorou S, Makrydimas G Neurodevelopmental outcome of fetuses with increased nuchal translucency and apparently normal prenatal and/or postnatal assessment: a systematic review Ultrasound Obstet Gynecol Jan 2012;39(1):10-9 doi:10.1002/uog.10143 30 Buffin R, Fichez A, Decullier E, et al Neurodevelopmental outcome at years of corrected age in fetuses with increased nuchal translucency thickness and normal karyotype compared with matched controls Ultrasound Obstet Gynecol May 2021;57(5):790-797 doi:10.1002/uog.22009 31 Hellmuth SG, Pedersen LH, Miltoft CB, et al Increased nuchal translucency thickness and risk of neurodevelopmental disorders Ultrasound Obstet Gynecol May 2017;49(5):592-598 doi:10.1002/uog.15961 32 Comstock CH, Malone FD, Ball RH, et al Is there a nuchal translucency millimeter measurement above which there is no added benefit from first trimester serum screening? Am J Obstet Gynecol Sep 2006;195(3):843-7 doi:10.1016/j.ajog.2006.06.006 33 Miranda J, Paz YMF, Borobio V, et al Should cell-free DNA testing be used in pregnancy with increased fetal nuchal translucency? Ultrasound Obstet Gynecol May 2020;55(5):645-651 doi:10.1002/uog.20397 34 Sagi-Dain L, Singer A, Ben Shachar S, et al Risk of Clinically Significant Chromosomal Microarray Analysis Findings in Fetuses With Nuchal Translucency From 3.0 mm Through 3.4 mm Obstet Gynecol Jan 2021;137(1):126-131 doi:10.1097/AOG.0000000000004195 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 35 Ghi T, Sotiriadis A, Calda P, et al ISUOG Practice Guidelines: invasive procedures for prenatal diagnosis Ultrasound Obstet Gynecol Aug 2016;48(2):256-68 doi:10.1002/uog.15945 36 American College of Obstetrics and Gynecologists ACOG Practice Bulletin No 88, December 2007 Invasive prenatal testing for aneuploidy Obstet Gynecol Dec 2007;110(6):1459-67 doi:10.1097/01.AOG.0000291570.63450.44 37 Jackson LG, Zachary JM, Fowler SE, et al A randomized comparison of transcervical and transabdominal chorionic-villus sampling The U.S National Institute of Child Health and Human Development Chorionic-Villus Sampling and Amniocentesis Study Group N Engl J Med Aug 27 1992;327(9):594-8 doi:10.1056/NEJM199208273270903 38 Tabor A, Philip J, Madsen M, et al Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women Lancet Jun 1986;1(8493):1287-93 doi:10.1016/s0140-6736(86)91218-3 39 Ochshorn Y, Bar-Shira A, Jonish A, et al Rapid prenatal diagnosis of aneuploidy for chromosomes 21, 18, 13, and X by quantitative fluorescence polymerase chain reaction Fetal Diagn Ther 2006;21(4):326-31 doi:10.1159/000092459 40 Test and Technology Transfer Committee, American College of Medical Genetics, 9650 Rockville Pike, Bethesda, MD 20814-3998, United States Technical and clinical assessment of fluorescence in situ hybridization: an ACMG/ASHG position statement I Technical considerations Test and Technology Transfer Committee. Genet Med 2000;2(6):356-361 doi:10.1097/00125817200011000-00011 41 Miller DT, Adam MP, Aradhya S, et al Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies Am J Hum Genet May 14 2010;86(5):749-64 doi:10.1016/j.ajhg.2010.04.006 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 42 Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis N Engl J Med Dec 2012;367(23):2175-84 doi:10.1056/NEJMoa1203382 43 Ylstra B, van den Ijssel P, Carvalho B, et al BAC to the future! or oligonucleotides: a perspective for micro array comparative genomic hybridization (array CGH) Nucleic Acids Res 2006;34(2):445-50 doi:10.1093/nar/gkj456 44 Wicker N, Carles A, Mills IG, et al A new look towards BAC-based array CGH through a comprehensive comparison with oligo-based array CGH BMC Genomics Mar 29 2007;8:84 doi:10.1186/1471-2164-8-84 45 Xiang B, Li A, Valentin D, Nowak NJ, et al Analytical and clinical validity of whole-genome oligonucleotide array comparative genomic hybridization for pediatric patients with mental retardation and developmental delay Am J Med Genet A Aug 2008;146A(15):1942-54 doi:10.1002/ajmg.a.32411 46 Larrabee PB, Johnson KL, Pestova E, et al Microarray analysis of cell-free fetal DNA in amniotic fluid: a prenatal molecular karyotype Am J Hum Genet Sep 2004;75(3):485-91 doi:10.1086/423288 47 Committee on Genetics and the Society for Maternal-Fetal Medicine Committee Opinion No.682: Microarrays and Next-Generation Sequencing Technology: The Use of Advanced Genetic Diagnostic Tools in Obstetrics and Gynecology. Obstet Gynecol 2016; 128(6):e262-e268 doi:10.1097/AOG.0000000000001817 48 Taylor JC, Martin HC, Lise S, et al Factors influencing success of clinical genome sequencing across a broad spectrum of disorders Nat Genet Jul 2015;47(7):717-726 doi:10.1038/ng.3304 49 Richards S, Aziz N, Bale S, et al Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology Genet doi:10.1038/gim.2015.30 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Med May 2015;17(5):405-24 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 50 Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study Lancet Feb 23 2019;393(10173):747-757 doi:10.1016/s0140- 6736(18)31940-8 51 Mellis R, Eberhardt RY, Hamilton SJ, et al Fetal exome sequencing for isolated increased nuchal translucency: should we be doing it? BJOG Jan 2022;129(1):52-61 doi:10.1111/1471-0528.16869 52 Pauta M, Martinez-Portilla RJ, Borrell A Diagnostic yield of next- generation sequencing in fetuses with isolated increased nuchal translucency: systematic review and meta-analysis Ultrasound Obstet Gynecol Jan 2022;59(1):26-32 doi:10.1002/uog.23746 53 Petrovski S, Aggarwal V, Giordano JL, et al Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study Lancet Feb 23 2019;393(10173):758-767 doi:10.1016/S0140-6736(18)32042-7 54 Jansen FA, Blumenfeld YJ, Fisher A, et al Array comparative genomic hybridization and fetal congenital heart defects: a systematic review and metaanalysis Ultrasound Obstet Gynecol Jan 2015;45(1):27-35 doi:10.1002/uog.14695 55 Yobb TM, Somerville MJ, Willatt L, et al Microduplication and triplication of 22q11.2: a highly variable syndrome Am J Hum Genet May 2005;76(5):865-76 doi:10.1086/429841 56 Egloff M, Herve B, Quibel T, et al Diagnostic yield of chromosomal microarray analysis in fetuses with isolated increased nuchal translucency: a French multicenter study Ultrasound Obstet Gynecol Dec 2018;52(6):715-721 doi:10.1002/uog.18928 57 Jin H, Wang J, Zhang G, et al A Chinese multicenter retrospective study of isolated increased nuchal translucency associated chromosome anomaly and prenatal diagnostic suggestions doi:10.1038/s41598-021-85108-6 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Sci Rep Mar 10 2021;11(1):5596 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 58 Maya I, Yacobson S, Kahana S, et al Cut-off value of nuchal translucency as indication for chromosomal microarray analysis Ultrasound Obstet Gynecol Sep 2017;50(3):332-335 doi:10.1002/uog.17421 59 Huang J, Poon LC, Akolekar R, et al Is high fetal nuchal translucency associated with submicroscopic chromosomal abnormalities on array CGH? Ultrasound Obstet Gynecol Jun 2014;43(6):620-4 doi:10.1002/uog.13384 60 Riggs ER, Andersen EF, Cherry AM, et al Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy-number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen) Genet Med Feb 2020;22(2):245-257 doi:10.1038/s41436-019-0686-8 61 Dương Văn Chương, Trần Danh Cường, Lương Thị Lan Anh, et al Nghiên cứu kết chẩn đoán trước sinh trường hợp thai có tăng khoảng sáng sau gáy Tạp chí Phụ sản 05/01 2018;16(1):63 – 67 doi:10.46755/vjog.2018.1.701 62 Dư Phương Anh Kết thai kỳ trường hợp thai nhi có độ mờ da gáy ≥ 3,5 mm Bệnh viện Từ Dũ Luận văn Thạc sĩ y học, Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh 2014; 63 Ghi T, Huggon IC, Zosmer N, et al Incidence of major structural cardiac defects associated with increased nuchal translucency but normal karyotype Ultrasound Obstet Gynecol Dec 2001;18(6):610-4 doi:10.1046/j.0960- 7692.2001.00584.x 64 Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, et al Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting Eur J Endocrinol Sep 2017;177(3):G1-G70 doi:10.1530/EJE-17-0430 65 Tanaka T, Igarashi Y, Ozono K, et al Frequencies of spontaneous breast development and spontaneous menarche in Turner syndrome in Japan Clin Pediatr Endocrinol Oct 2015;24(4):167-73 doi:10.1297/cpe.24.167 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 66 Stochholm K, Bojesen A, Jensen AS, et al Criminality in men with Klinefelter's syndrome and XYY syndrome: a cohort study BMJ Open 2012;2(1):e000650 doi:10.1136/bmjopen-2011-000650 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu Số thứ tự: Mã hồ sơ: Họ tên (viết tắt): Ngày làm thủ thuật xâm lấn 1.Tuổi mẹ < 25 tuổi 25-34 tuổi 35-39 tuổi ≥ 40 tuổi Địa Tp Hồ Chí Minh Tỉnh khác Dân tộc Kinh Khác Nghề nghiệp Lao động Trí thức Nội trợ Chỉ số khối (BMI) trước mang thai Nhẹ cân 1.Bình thường Thừa cân Tiền bệnh nội khoa Không Đái tháo đường Tăng huyết áp Bệnh tuyến giáp Khác Bệnh nội khoa thai kỳ Không Đái tháo đường Tăng huyết áp Tiền thai Con so Con rạ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn …                         Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 10 Tiền sảy thai, thai lưu Không 1 lần ≥ lần 11 Tiền bất thường di truyền: Không Hai vợ chồng Con lần mang thai trước Người thân trực hệ gia đình 12 Tuổi thai 13 NT 3-3,4 mm 3,5-4,4 mm 4,5-5,4 mm 5,5-6,4 mm ≥ 6,5 mm 14 Bất thường khác siêu âm: Không Lúc siêu âm NT Siêu âm hình thái sớm Lúc siêu âm chi tiết hình thái Sau siêu âm hình thái 15 Phương pháp xâm lấn: CVS Chọc ối 16 Xét nghiệm di truyền CMA CNV-seq 17 Bất thường xét nghiệm di truyền CMA CNV-seq Không Lệch bội CNV 18 CDTK Không Có Thai lưu Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn       … mm                ……………… (cụ thể loại lệch bội) ………………….(cụ thể đoạn CNV)    Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục Kết trường hợp vi lặp đoạn gây bệnh Vị trí Kích thước (Kb) SA NT SA hình thái CDTK TD tới (w) Chr1:15982951_20215729del 4233   Có 15 Chr2:25287175_25841368del 554   Khơng 19 Chr2:17019_37217881del Chr6:206749_3189972del Có 15 Chr2:110862477_111128847del 37200 NBHVC 2983 Phù da tồn thân 266   15,2w Nốt echo dày tâm thất (T) 19,6w: Dãn bể thận   Không 39 Chr2:143224966_145276260del 2051 Không 39 Chr2:145958505_156272325del Chr12:72719768_82483389del 10313   9764 Không 35 Chr4:123848799_124017270del 168   Không 20 Chr5:69238677_70771724dup 1533   Không 38 Chr5:155600000_165500000dup 9900   Có 15 Chr9:204193_38815475dup Chr9:71069763_141006466dup 38611   69937 10313   9764 37,2w: đa ối, FL ngắn 16,5w: DR1ĐM 32,4w: thể chai 5% 35w: Tim to, dày thành thất, TDMN tim 20w: IUGR, NF dày, tồn TMC (T) 29,1w: dãn não thất 11 mm, ruột echo dày 14,1w: NBHVC, nốt echo dày quanh gan   Có 14 14,6w: thai nhỏ (6%), FL ngắn, DR1ĐM   22,4w: NF dày, ngang tiểu não 2% 16,3w: TSXM, Không 14 Không Không 21 22 Không 16 Chr10:136361_15903959del Chr17:75884558_81044553dup Chr10:73426703_79536149del   Chr12:230421_13418897dup 6109   13188   Chr11:118940235_119478850dup 594 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn   Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Vị trí Chr14:24577954_24981096dup Kích thước (Kb) SA NT 403 116 802     NBHVC Chr15:83283503_84812693del 6265 1529 TVR   Chr16:6950959_7370706del 420   Chr16:29673954_30190568del Chr4:184717878_190896674dup Chr18:148963_14081887del 517 570 1200 2200 309 4300 13932 6179           TVR   Chr18:200000_3100000:del 2900   Chr19:6192888_7018231del 825   Chr14:29121637_29237889dup Chr14:34779294_35581683del Chr15:22765628-29030517dup Chr16:21837492_22407931del Chr16:16900000_18100000del Chr16:87900000_90100000del Chr16:89079377_89388172)del Chr17:0_4300000:del Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn SA hình thái nốt echo dày tâm thất (T)   20w: NF dày 16w: ruột echo dày, NF dày 20.5w: FL, HL ngắn 25,4w: tim lớn, tim dày, phù da lòng bàn chân   19w: dãn xoang vành, tồn TMC (T) 35w: IUGR 27w: NF dày, nang dây rốn 23w: FL ngắn   20,4w: NF dày         17,1w NBHVC, NF dày 30,2w FL ngắn 18,6w Thiểu sản đốt ngón bàn tay bên 17,3w: ruột echo dày 31,4w: theo dõi bất thường rãnh não MRI loạn sản vỏ não CDTK TD tới (w) Không Không Không 14 29 25 Không Không 21 35 Khơng 39 Có Khơng Khơng Có Khơng Có Khơng 14 20 21 17 20 14 40 Có 19 Có 31 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Vị trí Kích thước (Kb) SA NT SA hình thái CDTK TD tới (w) Chr20:61632196_62244601del 612   Không 24 Chr11:4200000_5200000dup 1000 33781 800 2500 43305           20,3w NF dày, NĐRMM 24,3w NF dày   NF dày       Khơng Có Khơng Có Khơng 16 16 13 13 39   Không 36 Chr22:17397498_51178264dup Chr22:20700000_21500000dup Chr22:19000000_21500000dup Chr19:10410426_53715810del [0,2] Chr19:637365-19960691del[0,3] Chr19:31023844-55748689del [0,2] 24724   19323 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ lục 3: Hình ảnh thực tra cứu thông tin phần mềm khoa Chăm sóc trước sinh Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn