Tình hìnhbệnhsốtréttrên thếgiớivàViệtNam
Sốtrétvàmộtsố yếutố liên quandịch tễbệnhsốtrét
Sốt rét là một bệnh truyền nhiễm lan truyền qua đường máu gây nên bởi kýsinh trùngPlasmodiumspp thông qua muỗiAnophelescái đốt qua da và truyềncác thoa trùng ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) vào máu Bệnh sốt rét tồn tại trongcộng đồng cần có 3 yếu tố: Tác nhân gây bệnh KSTSR, muỗiAnophelesspp.truyền và quần thể người trong cộng đồng Ngoài ra, còn một số yếu tố khác ảnhhưởng đến sự tồn tại và phát triển của bệnh như môi trường, kinh tế, xã hội.Trong đó, nguồn bệnh là bệnh nhân sốt rét (BNSR), người mang KSTSR lạnhhaykhôngtriệuchứng.Sốtrétlantruyềntừngườinàyquangườikhácnhờtrunggian truyền bệnh, đó làmuỗiAnophelesspp., có nhiều loại muỗiAnophelesspp.nhƣng hiện nay có ít nhất 62 loài có khả năng truyền bệnh sốt rét ở các vùng trênthếgiới [4]. TheotổchứcYtếthếgiới(TCYTTG)hiệnnaycóítnhất5loàiPlasmodiumspp.gây bệnhchongườiđượcghinhận,trongđónghiêmtrọngnhấtlàP falciparum, số còn lạiP. vivax, P malariae, P ovalevàP knowlesicó thểgây thể bệnh nhẹ hơn và thường ít dẫn đến tử vong (WHO, 2009) [101] ViệtNam, có 2 loài chủ yếuP. falciparumchiếm 60-70% trong cơ cấu, thường gâysốt rét nặng, đa biến chứng và tử vong LoàiP vivaxchiếm 30-40%, gây sốt rétcách nhật, tái phát xa,loàiP. malariaevàP ovalecó tỷ lệ thấp, riêngP knowlesimớipháthiện vàonăm2008[4].
Tại Việt Nam có 3 vector chính gồmAn minimus, An dirus, An. epiroticusvà một số vector phụ nhƣAn maculatus, An aconitus, An.jeyporiensis An.varuna, An.jeyporiensis An sinensis, An vagus, An subpictus, An. campestris.MuỗiđốtngườicóKSTthểgiaobào,tiếpđógiaobàopháttriểnthànhthoatrùng trongcơ thểmuỗi,khi đómuỗiđốtngườivàthoatrùngsẽtừ tuyến nước bọt của muỗi qua người [4] Cơ thể cảm thụ gồm người lành, chưa có miễn dịch sốt réthoặcđãcómiễndịchnhƣngđãgiảmthấp.
TìnhhìnhmắcsốtréttrênthếgiớivàViệtNam
Theobáo cáocủaTổchứcYtếThếgiới,ướctínhnăm2019cókhoảng229triệu trường hợp mắc bệnh sốt rét ở 87 quốc gia có sốt rét lưu hành, giảm 3,78%so với năm 2000 (229/238 triệu) Tỷ lệ mắc bệnh sốt rét trên 1.000 dân số nguycơ giảm từ 80 (năm 2000) xuống 58 (năm 2015) và 57 (năm 2019) Từ năm 2000đến năm 2015, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét toàn cầu đã giảm 27,00% và từ năm 2015đến năm 2019 số mắc giảm dưới 2,00%, cho thấy tốc độ giảm đã chậm hơn saunăm 2015 Toàn cầu có 29 quốc gia có số mắc cao nhất chiếm 95,00%, trong đócó 5 quốc gia chiếm cao nhất nhƣ Nigeria (27,00%), Cộng hòa Congo (12,00%),Uganda (5,00%), Mozambique (4,00%) và Niger (3,00%) chiếm khoảng 51,00%tấtcảcáctrường hợptrêntoàn cầu[107],[108].
TạiKhuvựcChâuPhiướctínhcókhoảng215triệutrườnghợpbệnhsốtrétnăm 2019 chiếm khoảng 94,00%; Mặc dù năm 2019 có số mắc thấp hơn so vớinăm 2000 (204 triệu) và tỷ lệ mắc bệnh sốt rét giảm từ 363 (năm 2000) xuống225 trường hợp (năm 2019) trên
1000 dân số nguy cơ; Tuy nhiên sự phức tạp vềthay đổi lây truyền bệnh một cách nhanh chóng đó chính là sự gia tăng dân số.Dân số sống ở Khu vực Châu Phi tăng từ khoảng 665 triệu năm 2000 lên 1,1 tỷngườitrongnăm2019[107], [108]. ỞK h u v ự c Đô n g N a m Á c ó s ố m ắ c s ố t r é t c h i ế m k h o ả n g 3 , 0 0 % g á n h nặng trên toàn cầu Số trường hợp mắc bệnh sốt rétg i ả m 7 3 , 0 0 % , t ừ 2 3 t r i ệ u năm
2000 xuống còn khoảng 6,3 triệu năm 2019 Tỷ lệ mắc bệnh ở khu vực nàygiảm78,00%,từkhoảng18trườnghợptrên1000dânsốchungnăm2000còn4 trườnghợptrongnăm2019[107]. Ấn Độ đóng góp mức giảm tuyệt đối lớn từ 20 triệu trường hợp năm2000xuống còn 5,6 triệu trường hợp năm 2019 Sri Lanka được chứng nhận không cóbệnh sốt rét trong năm 2015 và Timor-Leste báo cáo không có sốt rét trong năm2018và2019[107],[108].
Các trường hợp mắc bệnh sốt rét ở Khu vực Đông Địa Trung Hải giảm26,00%, từ khoảng 7 triệu người năm 2000 xuống còn 5 triệu trường hợp mắcbệnhsốtrétnăm2019.Khoảngmộtphầntưsốtrườnghợpmắcbệnhsốtrétnăm2019 làP.vivax,chủyếu ởAfghanistanvàPakistan.
Trong giai đoạn 2000 - 2019, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét ở Khu vực Đông ĐịaTrung Hải giảm từ 20 xuống 10 trên 1.000 dân số nguy cơ Sudan là nước đónggóp hàng đầu cho bệnh sốt rét ở khu vực này, chiếm khoảng 46,00% trường hợp.QuốcgiaIrankhông cósốtrétnộiđịatrongnăm2018và2019.
Khu vực Tây Thái Bình Dương ước tính có khoảng 1,7 triệu trường hợpvào năm 2019, giảm 43,00% (1,7/3 triệu trường hợp) so với năm 2000. Trongcùng kỳ, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét giảm từ 5 xuống còn 2 trường hợp trên
1000 dânsố chung Quốc gia Papua New Guinea chiếm gần 80% tổng số các trường hợpbệnh ở khu vực này vào năm 2019 Trung Quốc không có trường hợp mắc bệnhsốt rét nội địa từ năm 2017 Malaysia đã không có trường hợp mắc bệnh sốt réttrong năm2018và2019[108].
Tại Khu vực ChâuMỹ, sốtrườnghợpmắc bệnhs ố t r é t g i ả m
4 0 , 0 0 % ( t ừ 1,5 triệu xuống 0,9 triệu) và tỷ lệ mắc bệnh giảm 57,00% (từ 14 xuống 6) Tiếnbộ của khu vực trong những năm gần đây đã bị sự gia tăng số mắc sốt rét ởVenezuela, nơi có khoảng 35.500 trường hợp (năm 2000) tăng lên hơn 467.000(năm 2019) Brazil, Colombia và Venezuela chiếm hơn 86,00% tổng số mắc sốtrétở khuvựcnày[107].
4.548 bệnh nhân, năm 2018 có 4813 bênh nhân và năm 2019 có 4.665 bệnhnhânđến năm 2020 số bệnh nhân mắc sốt rét giảm mạnh chỉ còn 1.422 bênhnhân Tỷ lệ cơ cấu ký sinh trùngP falciparumtại tỉnh Bình Phước năm
2016 có715 trường hợp chiếm 64,41%, tỉnh Khánh Hòa năm 2016 có 294 trường hợpbệnh nhânP falciparumchiếm 69,67% tỉnh Gia Lai năm 2016 có 269 trườnghợpP.falciparumchiếm67,27%,tỉnhNinhThuậncó252bệnhnhânP.falcipar umchiếm 79,52%, tỉnh Quảng Trị có 46 bệnh nhânP falciparumchiếm70,41%.
Hình1.1.Phânbốkýsinh trùng sốtrétnăm2016 tạiViệtNam
Tìnhhìnhtửvongdosốtréttrên thếgiớivàViệtNam
Trên toàn cầu, tử vong do mắc sốt rét đã giảm trong giai đoạn 2000– 2019,từ 736.000 (năm 2000) còn 409.000 (năm 2019) Tỷ lệ tử vong do mắc sốt rét ởtrẻemdưới5tuổichiếm84,00%(năm2000)và67,00%(năm2019).
Trên toàn cầu, tỷ lệ tử vong do mắc sốt rét trên 100.000 dân số nguy cơgiảm từ 25 (năm 2000) xuống còn 12 (năm 2015) và 10 (năm 2019), nhƣ vậy tốcđộgiảmđã chậmhơntrong nhữngnămgầnđây[106],[107].
Có 95,00% trường hợp tử vong do mắc sốt rét trên toàn cầu ở 31 quốc gia,trongđ ó N i g e r i a ( 2 3 , 0 0 % ) , C o n g o ( 1 1 , 0 0 % ) , T a n z a n i a ( 5 , 0 0 % ) ,
(4,00%),Niger(4,00%)vàBurkinaFaso(4,00%)chiếm khoảng51,00%tổngsố tửvong domắcsốtréttrên toàn cầu năm2019.
So với năm 2000, năm 2019 số tử vong do mắc sốt rét ở Khu vực Châu Phigiảm 44,00%, từ 680.000 xuống 384.000 (2019), tỷ lệ tử vong do mắc sốt rétgiảm67,00%từ121xuống40(2019)trường hợptửvongdomắcsốtréttr ên
35.000 trường hợp năm 2000 xuống còn 9.000 trường hợp (2019).Tại Khu vựcĐông Địa Trung Hải, tử vong do mắc sốt rét giảm 16,00%, từ khoảng 12.000năm 2000 xuống 10.100 trường hợp năm 2019 và tỷ lệ tử vong do mắc sốt rétgiảm50,00%,từ4/100.000 xuống2/100.000 dân số chung[108].
TạiKhuvựcTâyTháiBìnhDương,tửvongdomắcsốtrétgiảm52,00%,từ 6.600 trường hợp năm 2000 xuống còn 3.200 trong năm 2019 và tỷ lệ tử vonggiảm 60,00%, từ 1 xuống 0,4/100.000 dân số chung. Papua New Guinea chiếmhơn85,00%số trườnghợp tửvongdo sốtrétvàonăm2019.
Tại Khu vực Châu Mỹ số tử vong do mắc sốt rét giảm 39,00% (từ 909xuống 551) và tỷ lệ tử vong do mắc sốt rét giảm 50,00% (từ 0,8 - 0,4). Hơn70,00% số trường hợp tử vong do sốt rét trong năm 2019 ở khu vực này tạiVenezuela.
ViệtNamsốtửvongdosốtréttronggiaiđoạn2015-2020là11trườnghợp,đặc biệt năm
2019 không có bệnh nhân sốt rét tử vong.Mặc dù tình hình sốt réttrong 5 năm gần đây ở nước ta đã giảm thấp, song một số tỉnh thuộc khu vựcmiền Trung-Tây Nguyên, Nam bộ và nguy cơ tái phục hồi, cơ cấu KSTSR vớiloàiP falciparumchiếm ƣu thế, dân di biến động quy mô lớn nên khó có biệnpháp phòng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đếnbệnh diễn tiến nặng, tái phát cao, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính và tử vong có thểphứctạphơn[13],[16].
Cácthuậtngữvàđịnhnghĩaliênquantớikhángthuốc
ĐếnnayTCYTTGđãchínhthứccôngnhậnkhángthuốcđốivới3trongsố5 loại KSTSR gây bệnh cho người Đó làP falciparum, P vivax, P malariae,trong đó đáng kể nhất làP falciparumkháng đa thuốc và là loài duy nhất đãgiảm nhạy cảm và kháng với artemisinin và dẫn chất.Tuy nhiên, trên thực hànhlâm sàng vẫn còn nhầm lẫn giữa thuật ngữ “Kháng thuốc” và “Thất bại điều trị”[106].
Theo định nghĩa của TCYTTG thì “Kháng thuốc là khả năng một chủngKST có thể sống sót và phát triển mặc dù bệnh nhân đã đƣợc điều trị và hấp thụmột liều lượng thuốc bằng hoặc cao hơn liều thông thường nhưng vẫn trong khảnăngchịuđựngđượccủangườibệnh”.Khángthuốccóthểlàtươngđốinếunhưtăng liều trong giới hạn dung nạp của bệnh nhân, có thể diệt đƣợc KST Khángthuốc có thể là tuyệt đối nếu nhƣ dùng liều thuốc vƣợt quá khả năng dung nạpcủaconngườivẫnkhôngdiệthếtKSTSR [50].Địnhnghĩanàycóưuđiểmtrongviệc áp dụng lâm sàng nhƣng tính hữu dụng của nó phụ thuộc vào sự thống nhấtvềliều lƣợng [106].
“Thất bại điều trị” là một thuật ngữ sử dụng nhiều trong nghiên cứu hiệu lựcthuốc gần đây và đƣợc định nghĩa: “Thất bại điều trị là tình trạng một thuốc mấtkhả năng làm sạch KST trong máu hoặc xuất hiện các triệu chứng nặng lên mặcdù đã đƣợc điều trị đủ liều theo qui định”.Hiện tƣợng thất bại điều trị khôngphải lúc nào cũng đồng nghĩa với kháng thuốc Thất bại điều trị còn do nguyênnhân khác nhƣ thuốc giả, thuốc quá hạn, uống không đủ liều, dung nạp thuốckém,đápứngmiễndịch[50].
“Kháng chéo” là tình trạng KSTSR kháng lại các thuốc có cấu trúc hoá họchoặccáchtácđộngtươngtựnhưnhauvớicácthuốccùngnhóm.
“Đa kháng” là khi một chủng KSTSR có khả năng kháng lại từ 2 thuốckhác nhau về cấu trúc hoá học và cơ chế tác động trở lên (các thuốc khác nhómnhƣChloroquin (CQ) vàartemisinin (ART).
Năm 2011, trước tình hình kháng artemisinin lan rộng tại một số nướcĐôngNamchâuÁ,TCYTTGđãđưarađịnhnghĩavềkhángthuốcartemisinin: + Nghi ngờ kháng artemisinin: Khi số ca sốt rét đƣợc điều trị với thuốc sốt rétphốihợpcóartemisinin(ACTs)màtỷlệkýsinhtrùngngàyD3còndươngtính
+ Xác định kháng artemisinin: Thất bại điều trị sau uống artemisinin hoặc dẫnchất đơn thuần, mà ký sinh trùng còn tồn tại đến D7hoặc còn dương tính ở ngàyD3và tái phát lại trong vòng 28/42 ngày mặc dù đủ nồng độ thuốc sốt rét trongmáu.
Năm 2014, đột biến gen K13 đã đƣợc chứng minh có liên quan đến thờigian sạch KSTSR trong theo dõiin vivovàin vitro[40] Xác định đột biến K13có thể đƣợc áp dụng để đánh giá xác định kiểu hình kháng artemisinin củaP.falciparumở mức độ phân tử Tuy nhiên, số lƣợng các vị trí đột biến khángartemisininvẫntiếptụcđƣợcpháthiệnthêmnênđịnhnghĩavềkhángthuốcdựatrên độtbiếngencầntiếptụcđƣợccậpnhật.ĐịnhnghĩaKSTSRkhángartemisinin mớitheoTCYTTG[104]:
+ Nghi ngờ kháng được xác định bằng tỷ lệ bệnh nhân có KST dương tính kéodàicao(D3>10%),hoặctỷlệđộtbiếnkhángcủagenK13 cao(>5%);
+ Khẳng định kháng: Trên một bệnh nhân có đột biến kháng gen K13và cóKSTSRdương tínhkéo dài.
Năm2018,địnhnghĩakhángmộtphầnartemisinin(artemisininpartialresistance) đƣợc đƣa ra bởi TCYTTG khi có sự chậm làm sạch KSTSR, dokháng một phần của artemisinin trên thể nhẫn Tuy nhiên, phần lớn các bệnhnhân có hiện tƣợng chậm làm sạch KSTSR vẫn sạch KSTSR sau khi điều trịbằng thuốc ACTs vì bên trong vẫn có vai trò của thuốc đi kèm (partner drug)vẫn cònhiệuquảkéodàiđến7ngày[105].
+Nghi ngờ khu vực khỏng: ≥ 10% người bệnh cú thời gian giảm ẵ số lượngKST≥5 giờ sau điều trịvớiACThoặcAS đơntrịliệuhoặc≥5%số ngườibệnh mang đột biến gen K13 xác định kháng artemisinin hoặc; ≥ 10% người bệnh cóthờigiancắtKST chậmsau72h(±2h)hoặcngàyD3;
+Xác định khu vực kháng artemisinin:≥ 5% số người bệnh mang đột biến genK13 xác định kháng artemisinin, tất cả người bệnh này có thời gian cắt KSTchậm xỏcđịnhbằngKHVvàongàyD3hoặccúthờigiangiảm ẵsốlƣợngKST
ĐộtbiếngenK13
- ĐặcđiểmcấutrúcgenPF3D7_1343700(genK13)củaP.falciparumvàcơchếkháng artemisinin Gen K13 đƣợc xem là một chỉ điểm di truyền liên quan đếnKSTSRP f a l c i p a r u m k h á n ga r t e m i s i n i n v à d ẫ n x u ấ t V ề c ấ u t rú c , g e n
K 1 3 l à một đoạn exon mã hóa protein Kelch 13 với chiều dài 726 axit amin Các dữ liệuphân tích protein cho thấy gen K13 sản sinh protein ở tất cả giai đoạn phát triểncủaP falciparumtừ thể vô tính (thể nhẫn, tƣ dƣỡng, giao bào và các thể hoa thị)vàthểhữutínhtrongmáu(thểgiaobào)vàliênquanđếnquátrìnhtăngphosphorylhóa.
- Bằng phương pháp giải trình tự DNA, so sánh trình tự thu được giữa cácchủng nhạy và các phân lập từ bệnh nhân thử nghiệmin vivo, các chủng nuôi cấyin vitrođã phát hiện được nhiều đột biến điểm tương quan chặt chẽ với tỷ lệ sốngsótcủaP.falciparumtrongin vitrovàgiảmtỷ lệsạchKSTSRtrênin vivo.
- Về mặt cơ chế kháng artemisinin, đến nay còn nhiều tranh luận, tuy vậy cósự trùng hợp giữa kết quả của nhiều nghiên cứu độc lập trên các phân lập từ bệnhnhân và phòng thí nghiệm cho rằng gen K13 hoạt động nhƣ là một bộ phận điềukhiển kiểm soát mức độ sản sinh proteinPfPI3K trong phức hợp với enzyme gắnE3, thay đổi mức độ tới mức hoàn toàn biến mất sự sao chép genPfPI3K Ở cácchủngnhạy,proteinK13liênkếtvớienzym thủyphânPfPI3Kvàlàmgiảm hoạt tính protein này, trong khi ở chủng đột biến không có sự liên kết này dẫn đếntăng nồng độPfPI3K và dẫn đến tăng sản sinh lƣợng lipidPfPI3P Sự gia tănglipidPfPI3P làmtănghiệuquảkháng artemisinin.
- Mối liên quan giữa đột biến gen K13 propeller đối với kháng artemisininđang đƣợc các nhà khoa học quan tâm Sự liên quan chặt chẽ giữa alen đột biếnvớitỷlệsốngsóttrongthửnghiệminvitrovàhiệntƣợngchậmlàmsạchKSTSRtrênin vivo,cho thấy các điểm đột biến K13 propeller xuất hiện là một dấu ấnquantrọng trongxácđịnhkháng artemisinin(Federicvàcs.,2014).
- Đa hình đột biến gen K13 đƣợc ứng dụng nhƣ một chỉ điểm phân tử để xácđịnhkhángartemisinintrongcácthửnghiệminvivovàinvitrovìmộtsốlýdo:
Cós ự b i ế n m ấ t l i ê n t i ế p n h ữ n g c h ủ n g K S T S R m a n g k i ể u g e n h o a n g d ạ i ởphíaTây Campuchiasuốtgiaiđoạn bắtđầu cósựkhángartemisinin;
Kiểu KSTSR đột biến tăng lên về tần số tại các vùng kháng thuốc củaCampuchia và xuất hiện rất ít ở những nơi khôngkháng artemisinin là phổbiến;
Những đột biến đa dạng trên K13-propeller phản ánh chọn lọc dương, tănglêntheothờigian;
Nhữngđộtbiếnxảy raởv ù n g gen có tínhbảotồn cao củaP.falciparum;
Tần xuất xuất hiện của những allen đột biến tương quan chặt với tỷ lệKSTSRdươngtínhngàyD3ởbệnhnhânsaukhiđiềutrịbằngthuốcACTs.
- Đến nay trong tổng số 186 đột biến trên gen K13 đƣợc phát hiện, đã xácđịnh một số đột biến có nghĩa làm thay đổi biểu hiện gen và kiểu hình cá thể. Tạimột số nước thuộc Tiểu vùng sông Mê Kông như Campuchia, Lào và Việt Nam,các đột biến kháng phát hiện được là C580Y, R539T, Y493H và I543T TrungQuốc, Myanmar, Thái Lan các đột biến kháng là P446L, N458Y, P574L vàR561H [36] Tại châu Phi, các kết quả nghiên cứu đƣợc báo cáo tại Cameroon,Trung Phi, Comoros, Congo, Gabon cho thấy các đột biến K13 khá đa dạngnhƣng lại hiếm khi xuất hiện các đột biến có ý nghĩa xác định kháng artemisinin,độtbiếnphổbiếnnhấtđƣợcquansáttạikhuvựcnàylàA578S.Khôngp hảitất cả các đột biến trên gen K13 đƣợc báo cáo đều xác định sự nổi lên của khángartemisinin Có đột biến đại diện cho kiểu gen “passer-by”, chúng không dẫn đếnsự chọn lọc kiểu gen đột biến K13 Theo TCYTTG (2018) [105], đột biến có giátrị xác định kháng artemisinin khi có đột biến đó có liên quan chặt với thời gianchậm làm sạch KST trong nghiên cứu lâm sàng và giảm độ nhạy với thuốc trongthử nghiệmin vitro(nghiên cứu RSA0-3h), hoặc giảm độ nhạy cảm trong thửnghiệm chuyển gen đột biến K13 trên động vật thực nghiệm Các đột biến chỉ cóliên quan đến thời gian làm chậm sạch KST nhƣng không có liên quan đến giảmnhạycảmtrongtestinvitrothìđƣợcxácđịnhcóliênquanđếnkhángartemisinin. Đến 2015, dựa trên kết quả nghiên cứu tại nhiều quốc gia, WHO tổngkết và phân loại các vị trí đột biến gen K13 liên quan đến xác định khángartemisinin Trong đó bốn vị trí đột biến đƣợc xác định kháng artemisinin là493H,539T,543Tvà580Y.Cácvịtríđộtbiếnnàyđượckhẳngđịnhlưuhànhphổ biếnởkhuvựcTiểuvùngSông Mêkông[104].
- Chođ ế n n a y d ự a t r ê n k ế t q u ả n g h i ê n c ứ u p h á t h i ệ n đ ộ t b i ế n K 1 3 t ừ c á c phân lập từ bệnh nhân và thử nghiệmin vitrotrong phòng thí nghiệm tại nhiềuquốc gia, Báo cáo của TCYTTG (WHO, 2018)[105] đã khẳng định: 9 vị trí độtbiến gen K13 có giá trị xác định kháng artemisinin và 11 vị trí đột biến có giá trịxác địnhcó liênquanđếnkháng artemisinin(Bảng1.1)
CácchỉđiểmK13kháng xácđịnh CácchỉđiểmK13ứngviên/liênquan
Ngoài ra có hai đột biến đã được báo cáo thường xuyên gặp trên các thửnghiệm lâm sàng là K189T và E252Q, mặc dù sự hiện diện của E252Q liên quanđến nghiên cứu chậm làm sạch KSTSR nhƣng không thể hiện xác định khángtrêninvitro.
Tìnhhìnhký sinhtrùngPlasmodium falciparumkháng thuốcsốtrét
Trênthếgiới
Tình hình KSTSR kháng thuốc diễn biết rất phức tạp đã có 73/95 quốc giavà vùng lãnh thổ thông báo cóP falciparumkháng thuốc Tần số, mức độP.falciparumkháng thuốc cao nhất ở vùng có dịch tễ phức tạp nhƣ Thái Lan,Campuchia,ViệtNam[59].MộtsốnướcTrungMỹ,Haiti[93].
1.4.1.1 Khángartemisininvàdẫnchất Đã có nhiều báo cáo về phác đồ đơn trị liệu artesunat (AS) với liệu trình 3ngày, 4 ngày hoặc 5 ngày đƣợc thử nghiệm tại Thái Lan, Tanzania cho tỷ lệ khỏihayđápứnglâmsàngvàkýsinhtrùngđầyđủ(AdequateClinicalandParasitological Response-ACPR) từ 72-100% [103] Từ cảnh báo đó, TCYTTGyêu cầu các hãng dƣợc phẩm dừng tiếp thị và bán thuốc dạng đơn trị liệu [104]và dữ liệu gần đây chỉ ra kháng thuốc artemisinin qua mô hình kháng thựcnghiệm trên động vật gặm nhấm (P yoeliihoặcP bergheikháng artemisinin vàartemetherhoặcP.chabaudikhángvớiartesunat)[39],
[103].Riêngkhángartemisinin và dẫn chất, tại Campuchia, dựa trên các phân tích chỉ ra rằng khángartemisinin bắt đầu từ năm 2001, trước khi ACTs được dùng rộng rãi; ca khánglâmsàngđầutiên đƣợcxácđịnh vàonăm2006[103].
Tỷ lệ thất bại điều trị cao với thuốc artesunat-mefloquin bắt đầu ở tỉnh Pailinnăm 2008 và lan rộng vào năm 2010 [103] Sau khi Campuchia tiến hành
Dự ánngăn chặn kháng thuốc từ năm 2009, số BNSR nhiễmP falciparumgiảm, tuyvậy tỷ lệ bệnh nhân điều trị DHA-PPQ còn thể vô tính vào ngày D3 vẫn tăng từ26% (2010) đến 46% (2013) [45] Ariey F và cộng sự (2013) đánh giá trên 886phânl ậ p t ừ B N S R t ạ i 6 t ỉ n h c ủ a C a m p u c h i a t r o n g t h ờ i g i a n ( 2 0 0 1 -
2 0 1 2 ) x á c định đƣợc 17 vị trí đột biếnt r ê n g e n K 1 3 t r o n g đ ó c ó 3 v ị t r í v ớ i t ầ n x u ấ t đ ộ t biến > 5% (C580Y, R539T và Y493H) Tần xuất của các alen kiểu hoang dạigiảmdần theo thờigian xảyratại3tỉnhphíaTây Campuchia[37],[38],[93].
Kôngtừ2008-2012( nguồnTheSoutheastJTropMedandPublicHealth;2013). Điểm quan trọng là tần xuất của các alen kiểu đột biến có tương quan chặt vớicác bệnh nhân có KSTSR dương tính ngày D3 sau điều trị với thuốc ACTs. Mộtnghiênc ứ u k h á c t ạ i C a m p u c h i a c ủ a P h a r a t h L i m v à c ộ n g s ự ( 2 0 1 3 ) c h o b i ế t trong khiP falciparumđa kháng thuốc có mặt phổ biến ở khu vực phía Tây vàphía Bắc Campuchia, điều này cũng xảy ra tương tự ở Thái Lan Pharath Lim vàcộngs ự c ũ n g l ầ n đ ầ u t i ê n n g h i ê n c ứ u l i ệ u s ự g i a t ă n g s ố l ƣ ợ n g b ả n s a o c ủ a
P falciparumPPQR4 được chọn lọc với nồng độ PPQ IC50cao, có tương quanvớiviệc giảmtínhnhạycảmPPQcủaKSTSR trongthử nghiệmlâmsànginvivo
[104] Kết quả nghiên cứu đề xuất rằng tất cả các ca kháng artemisinin sau khiđiều trị ACTs tại Campuchia tại thời điểm nghiên cứu chủ yếu là do khángartermisinin [59],[62].
Tại Lào, nghiên cứu tại tỉnh Champasack cho thấy 22,2% bệnh nhân cònKST ngày D3 sau điều trị với thuốc artemether-lumefantrine đã xác định có độtbiến K13 trong các quần thể KSTSR Tại Myanmar, kháng artemisinin đƣợc ghinhận vào năm 2008, số liệu nghiên cứu năm 2009 cho thấy kháng artemisinin đãxảy ra ở 5 vùng và tiểu bang thuộc Đông nam Myanmar với cả 3 thuốc phối hợpACTsgồmartemether-lumefantrine(AL),dihydroartemisinin- piperaquinphosphat (DHA-PPQ), artesunat-mefloquin (ASMQ) [74] Tại Thái Lan, từ năm2008đãghinhậntỷlệthấtbạiđiềutrịvớiASMQtrên10%.Tỷlệthấtbạiđiềutrị cao đƣợc chứng minh do có tỷ lệ kháng cao với thành phần MQ (loại thuốc đãđƣợc sử dụng nhiều năm tại đây) Tuy vậy, đến 2012 với AL đƣợc dùng thay thếđãxácđịnhcó2 tỉnhcó tỷ lệthấtbạiđiềutrịđạtkhoảng10%[52],[59], [62].
Nghiên cứu của Myat Phone Kyaw tại Kawthaung thuộc Myanmar năm2009 (n), điều trị bằng DHA + PIP tỷ lệ KST dương tính ngày D3 cao tới18,7%tỷlệACPRvẫnđạt95%,năm2010(n)tỷlệKSTdươngtínhngà yD320,5%nhưngtỷlệACPRvẫncao97,4%[74].
Hình 1.4.Tình hình kháng thuốc ACT doP falciparumtại Tiểu vùng Mê
TạiViệtNam
Lịch sử kháng thuốc cho thấy bức tranh toàn cảnh về tình hình và quy môKSTSR kháng thuốc, đặc biệt loàiP falciparum, các thông tin cập nhật vềnghiên cứu đánh giá hiệu lực thuốcs ố t r é t , c ũ n g c h ứ n g m i n h r ằ n g d ù n g t h u ố c đơn trị liệu trong phạm vi rộng và thời gian dài là một trong những nguyên nhânlàmP.falciparumpháttriểnkhángvớihầuhếtcácthuốcSR[29],[103].
Artemisinin là một chất chiết suất từ cây Thanh hao hoa vàng (Qinghaosu)cấu trúc sequiterpen lacton chiết xuất từ lá của cây thanh hao hoa vàng, đƣợc sửdụng hơn 1000 năm trong y học cổ truyền Trung Quốc để điều trị sốt và có mặttrong ít nhất 52 bài thuốc cổ truyền Trung Quốc Artemisinin có tác động và diệtnhanh từ thể tƣ dƣỡng trẻ đến thể phân liệt già và có thể ức chế hình thành giaobào qua trung gian làm giảm các giai đoạn khác nhau trong chu kỳPlasmodiumspp Dihydroartemisinin (DHA) là một dẫn xuất và chất chuyển hóa chính củaartemisinincóhiệulựctươngđươngvớiartemisininvàartesunat[4].
Bên cạnh đó, các bằng chứng góp phần củng cố hơn về hiện tƣợng khángartemisinin và dẫn chất với KSTP falciparumtrênin vitrogiảm đáng kể, nồngđộ ức chế (IC50) tăng lên gấp 2-3 lần so với trước, giảm hiệu lực artemisinin từnghiên cứuin vivoquy mô đa quốc gia với tỷl ệ t á i p h á t s ớ m c a o v à g i ả m h i ệ u lực thuốc từ những báo cáo ca bệnh lâm sàng đơn lẻ [29] Một số kinh nghiệmcho thấy tình trạng kháng có thể rút ngắn “tuổi thọ” thuốc Nếu không có kếhoạch giám sát tình hình kháng thì việc đầu tƣ tiền vào phát triển một thuốc mớisẽlãngphílớn.
Phát minh ra một loại thuốc mới cần đầu tƣ nhiều công sức, tiền của vàkhông kể đến nguy cơ thất bại nếu nhƣ không thực hiện hai mặt của một vấn đềnêu trên Do vậy, trong khi chờ đợi một thuốc mới, việc cần làm ngay trong thờiđiểmnàychínhlàkéodàituổithọthuốcbằngcáchbảovệkhôngđểtăngđộtbiếnkháng và dùng các ACTs điều trịP falciparumlà trọng tâm Các ACTs nhƣCoartem, CV-8,Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin,CV- artecanđãđƣợcnghiêncứutạiTháiLan,Campuchia,Indonesia,ViệtNam,
CácnghiêncứuvềKSTSRkhángthuốcvàhiệulựcphácđồchốngkháng tại một số khu vực miền Trung-Tây Nguyên của lý Bá lộc và cộng sự (2006) chothấy hiệu lực thuốc artesunate đơn trị liệu và thuốc phối hợp ACTS vẫn còn caovà chƣa có biểu hiện thất bại điều trị, tuy nhiên có một số trường hợp tái phátsớmt r o n g 2 8 n g à y t h e o d õ i t r ê n c á c b ệ n h n h â n s ố n g t r o n g v ù n g S R
L H n ặ n g [13] Đến năm 2009 đã xuất hiện ca thất bại sớm đầu tiên củaP. falciparumvớiArterakin tại xã Đăk Nhau, huyện Bù Đăng, tỉnh Bình Phước và sau đó tại huyệnPhú Thiện, Gia Lai năm 2010 [29] Giám sát thường xuyên hiệu lực điều trị củaDHA-PPQ đã phát hiện thêm nhiều điểm có tỷ lệ thể vô tính ngày D3≥ 10% làGia Lai (2010), Đăk Nông và Quảng Nam (2012) [4], [15] Nghiên cứu củaHuỳnh Hồng Quang (2014) tại huyện Hàm Thuận Nam tỉnh Bình Thuận trênbệnhnhânsốtrétP.falciparumđiềutrịbằngDHA-
PPQthấyhiệuquảđiềutrịvẫncòncao95%,nghiêncứucủaBùiQuangPhúc(2015)điềutrịs ốtrétP.falciparumbằng DHA-PPQ tại xã Sơn Thái và Khánh Thƣợng, huyện KhánhVĩnh, tỉnh Khánh Hòa thấy tỷ lệ KST thể vô tính ngày D3cao đến 17,4% [16],[17].
Tại Quảng Nam, nghiên cứu của Kamala Thriemer và cộng sự (2015)[ 66]từ 2012-2013 tỷ lệ tồn tại thể vô tínhP falciparumngày D3gần 30%, điểm theodõi của Nam Trà My, Quảng Nam cùng với điểm theo dõi liên tục các xã củahuyện Phú Thiện (tỉnh Gia Lai) đƣợc TCYTTG đánh giá có thể là những vùngđầu tiên của miền Trung và Tây Nguyên của Việt Nam không có giao lưu biêngiớinghingờxuấthiệnkháng thuốcartemisinin[89],[90].
Năm 2015, tác giả Bùi Quang Phúc và cộng sự đãb á o c á o t ì n h t r ạ n g t h ấ t b ạ i điều trịP falciparumvới thuốc DHA-PPQ tại Bình Phước [86] và sau đó một sốtỉnh khác giáp biên nhƣ Đăk Nông (2018), kế đến là Gia Lai (2019) [19] và ĐăkLăk (2019) cũng lần lượt báo cáo thất bại điều trị và các trường hợp như thế cókèmtheochỉđiểmphântửđộtbiếngenK13tỷlệtrên50%tạicácđiểmnghiên
Hiệulựcđiềutrị,tínhdungnạpvàđộantoàncủaDHA-PPQ
Tínhdungnạpcủaphốihợp thuốcDHA-PPQ
Liệu pháp thuốc phối hợp ACTs đƣợc khuyến cáo lựa chọn ƣu tiên trongđiều trịP falciparumtrên toàn cầu và phối hợp cố định liều dùng CácACTskhác nhằm mục đích đạt đƣợc hoạt tính diệt thể phân liệt trong máu nhanh bằngcáchlựachọnphốihợpcóartemisinincùngvớimộtthuốccóhiệulựckéodàihơnliênquan đếncơchếtácđộngkhácnhauvàthờigianbánhủycũngkhácnhaukhilựachọncácthuốcđik èm.DHA-PPQvớinhiềubiệtdƣợckhácnhaunhƣArtekin,
CV-Artecan, Eurartesim, Duo-Cotecxin là một trong 5 phối hợp ACTs đƣợckhuyếncáocủaTCYTTG[30],[103].
DHA là 1 sesquiterpen lacton với cầu nối endoperoxide, có tác dụng rấtquan trọng đối với KST vì diệt thể phân liệt, nhƣng thực tế không có tác dụngtrên thể ngoại HC, thể thoi trùng, thể giao bào DHA, với vai trò là một chấtchuyển hoá chính có hoạt tính sinh học của artesunat và artemether, đã đƣợc sửdụng rất lâu trên BNSR khắp thế giới Cơ chế tác dụng của DHA hiện chƣa biếtthấuđáo.Mộtvàinghiêncứuchorằngthuốctậptrungcótínhchọnlọcvàot ếbào nhiễm và tác động với hemozoin dẫn đến tiêu diệt KST, trênin vitro, phảnứng này sinh ra các gốc tự do độc hại có thể phá huỷ các màng KST Thuốc đicùng PPQ-dẫn xuất thuộc 4- aminoquinolein, loại biquinolin có cơ chế tác dụngtương tự như nhóm quinolein, đƣợc dùng thay cho CQ và đóng vai trò quantrọng trong PCSR trên thế giới trong những năm của thập kỷ 80 Thành phầnPPQ có tác dụng tốt trên các thể trong HC củaP vivax, P malariaevàP.falciparum,ngoại trừ giao bào. Các dữ liệu về hiệu lực từ các nghiên cứu tiếnhànhtừ2005- 2008vớiviệcthayđổiliềukhácnhauvàhiệulựctươngtựnhưtrongcác báo cáo ở tổng hợp DHA- PPQ có thể xem là “đa trị liệu” [39], [92] Mộttrong những vấn đề chính của 2 thuốc trên khi dùng đơn trị liệu là tỷ lệ khángthuốc và/ hoặc tái phát rất cao sau khi ngừng điều trị Nghiên cứu gần đây khẳngđịnh DHA-PPQ là một phối hợp ACTs hiệu quả cao và an toàn đối với các thểSR, kể cả BNSR doP falciparumđa kháng Phác đồ DHA-PPQ khắc phụcnhƣợc điểm của cả 2 thuốc khi dùng đơn trị liệu, cũng nhƣ có khả năng làmchậmsựkhángthuốcPPQ[103].
HiệulựcđiềutrịvàđộantoàncủaphốihợpDHA-PPQ
DHA-PPQ đã đƣợc thử nghiệm lâm sàng (TNLS) pha 3 tiến hành theonghiên cứuđa trung tâm của TCYTTG trên các ca nhiễmP. falciparum.ThửnghiệmthứnhấttiếnhànhtrêntrẻemvàBNSRchâuÁvànghiêncứuthứhait rêncác trẻ em châu Phi Thử nghiệm pha 3 tại châu Á là thử nghiệm ngẫu nhiên,cóđốichứngđánhgiáhiệulựcvàtínhantoànDHA-PPQsovớiphácđồAS-MQ trên BNSR trẻ em và người lớn bịP falciparum.Tổng số 769 ca điều trị DHA- PPQ và 381 ca dùng AS-MQ Phân tích chỉ ra tỷ lệ ACPR vào ngày D63trước vàsau hiệu chỉnh PCR ở hai thử nghiệm lần lƣợt là 97% (với DHA-PPQ) và 95,3%(với AS-MQ) và 98,7% (với DHA-PPQ) và 97% (với AS+MQ) [56] Ngoài ra,phân tích hiệu lực theo dõi D63 cho thấy giảm nguy cơ nhiễm mới qua ƣớc tínhKaplan-meier về tỷ lệ nhiễm mới ngày D63 là 22,7% (với DHA-PPQ) và 30,3%(với AS-MQ) Thử nghiệm pha 3 tại châu Phi trên trẻ em nhiễmP falciparumkhông biến chứng với thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu lựcvàtínhantoànDHA-PPQsovớiA/
L[56].Quầnthểnghiêncứuchọnngẫunhiêngồm 1.039 trẻ em điềutrị DHA-PPQ và
514 trẻ em với phác đồ A/L Kết quả chothấy tỷ lệ chữa khỏi vào D28là 92,7% (với DHA-PPQ) và 94,8% (với AL) và95,7% đối với cả 2 phác đồ DHA-PPQ và
AL Kết quả cho thấy cả hai ACTs đềucho hiệu lực tương tự,thêm vào đó, phân tích theo dõi 42 ngày cho thấy DHA-PPQ giảm nguy cơ nhiễm mới đáng kể so với A/L (Kaplan-meier ƣớc tính tỷ lệbệnh nhân nhiễm mới vào ngày D42là 13,6% đối với
DHA-PPQ và 24% đối vớiA/L)
[56].HiệuquảnàygópphầndothờigianbánhủycủaPPQvàxemnhƣđólàmột tác động quan trọng tại các vùng SRLH Dữ liệu về hiệu lực cũng đã đƣợcđánhgiátrên2nghiêncứudƣợcđộnghọcvớibệnhnhânsốtrétdoP falciparumkh ông biến chứng [100] Một TNLS ở Burkina Faso, 32 trẻ em điềutrị bằng DHA- PPQ, tỷ lệ chữa khỏi sau khi hiệu chỉnh PCR là 87,5% và 93,3%trên nhóm chƣa hiệu chỉnhP C R M ộ t T N L S t ƣ ơ n g t ự v ề d ƣ ợ c đ ộ n g h ọ c t ạ i TháiL a n v ới 2 5 c a người l ớn b ịP falciparum đ iề utrịDHA-
Trong thử nghiệm pha 3 tại châu Á, tỷ lệ xuất hiện ít nhất 1 tác dụng khôngmong muốn trên nhóm DHA-PPQ (69,4% ) so với nhóm AS-MQ (72,4%) làtương tự Vào thời điểm đưa BNSR vào nghiên cứu có giảm nhẹ tiểu cầu. Trongsuốt nghiên cứu, các thay đổi về xét nghiệm đều hằng định cho đến khi hồi phục.KhoảngQTctrênđiệntâmđồkéodàiđãđƣợcbáocáonhƣmộttácdụngngoạiý5,4%
(DHA-PPQ)sovới4,2%(AS-MQ).ThayđổikhoảngQTctừsốliệuban đầu đến D2giữa điều trị có ý nghĩa thống kê Vào ngày D7, khoảng QT kéo dàihoàn toàn đƣợc giải quyết [33], [52] Trong nghiên cứu pha 3 tại châu Phi, tỷ lệBNSRcóítnhấtmộttácdụngkhôngmongmuốntươngtựgiữahainhóm;DHA-
L(80,6%).Sốt(29%sovới32%)vàxuấthiệnlạiKSTP.falciparum(19%sovới25,9%)đãđƣợc báocáothườnggặphơntrênnhómdùngA/L, không thấy trường hợp nào rối loạn nhịp [103] Theo sau nghiên cứu pha
3,mộtnghiêncứuthiếtkếthíchhợphơnnhắmvàokhoảngQTckéodàiđãđƣợctiếnhành cho thấy sự kéo dài khoảng QTc vào thời điểm cuối điều trị DHA-PPQ khichỉ định dùng với chế độ ăn giàu calo, song giảm đi đáng kể khi thuốc chỉ địnhdùnglúcđóivớinướcbìnhthường.HiệulựcvàđộantoànDHA-
PPQtrêncáctrẻemtuổi
