Luận án tiến sĩ y học nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học phân tử gen k13 và đáp ứng của plasmodium falciparum với dihydroartemisinin piperaquin phosphate ở một số vùng sốt rét lưu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ VIỆN SỐT RÉT – KÝ SINH TRÙNG – CÔN TRÙNG TRUNG ƢƠNG ĐỖ MẠNH HÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC PHÂN TỬ GEN K13 VÀ ĐÁP ỨNG CỦA Plasmodium falciparum VỚI DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUIN PHOSPHATE Ở MỘT SỐ VÙNG SỐT RÉT LƢU HÀNH TẠI VIỆT NAM LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã số: 972.01.17 PGS.TS Bùi Quang Phúc TS Trƣơng Văn Hạnh Hà Nội, 2022 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi với nghiên cứu viên đồng thực xã huyện trọng điểm sốt rét thuộc tỉnh Bình Phƣớc, Ninh Thuận, Khánh Hịa, Quảng Trị Gia Lai la bô Khoa Nghiên cứu lâm sàng Thực nghiệm, Khoa Sinh học phân tử thuộc Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ƣơng Tôi đƣợc phép sử dụng số liệu cho luận án Các số liệu kết nêu luận án hoàn toàn trung thực chƣa đƣợc công bố công trình khác Tác giả luận án Đỗ Mạnh Hà ii LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập hồn thành luận án tơi nhận đƣợc giúp đỡ Thầy cô, bạn đồng nghiệp gia đình Với lịng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin trân trọng cảm ơn: PGS.TS Bùi Quang Phúc TS Trƣơng Văn Hạnh hai Thầy giáo - Hƣớng dẫn khoa học dành nhiều thời gian định hƣớng, tận tình hƣớng dẫn, truyền đạt kiến thức, giúp đỡ, chỉnh sửa toàn đề cƣơng luận án, nhƣ động viên tơi q trình học tập Trân trọng cảm ơn đến thầy cô thuộc Viện Sốt rét-KST-CT Trung ƣơng, Phòng khoa học đào tạo giúp đỡ cho hồn thiện chƣơng trình Nghiên cứu sinh tiến sỹ, đồng thời dành điều kiện cho học tập nghiên cứu; Xin cảm ơn anh chị đồng nghiệp Khoa Nghiên cứu lâm sàng Thực nghiệm, Viện Sốt rét-KST-CT TƢ tạo điều kiện, tham gia tích cực phân tích kết luận án thời gian dài để có đầy đủ số liệu luận án hoàn chỉnh Trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Thanh Dƣơng, PGS.TS Cao Bá Lợi, PGS.TS Nguyễn Thị Hƣơng Bình, TS.BS Nguyễn Quang Thiều, TS.BS Trần Quang Phục, TS.BS Huỳnh Hồng Quang, TS.BS Nguyễn Vân Hồng, TS Phạm Vĩnh Thanh đóng góp ý kiến quý báu bƣớc cho chuyên đề, tiểu luận tổng quan luận án Chân thành cảm ơn cán Y tế từ Trung tâm Kiểm soát bệnh tật tỉnh, TTYT huyện trạm y tế xã, y tế thôn giúp đỡ suốt thời gian thực đề tài thực địa Kính trân trọng cảm ơn cha mẹ hai bên gia đình - ngƣời ln mong muốn tiến bộ, động lực mạnh mẽ; Vợ gánh vác việc gia đình cho tơi n tâm học tập Cuối cùng, xin trân trọng cảm ơn đến tất bệnh nhân sốt rét đồng thuận, chia sẻ thông tin mẫu bệnh phẩm để số liệu nghiên cứu luận án đạt đƣợc nhƣ hôm Tác giả luận án Đỗ Mạnh Hà iii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt ACTs Artemisinin based Combination Therapies Phối hợp thuốc điều trị sốt rét có artenmisinin dẫn chất artemisinin ACPR Adequate Clinical and Parasitological Response Đáp ứng lâm sàng ký sinh trùng đầy đủ A/L Artemether/Lumefantrine Artemether/Lumefantrin ART Artemisinine Artemisinin AS Artesunate Artesunat AS/AQ Artesunate + amodiaquine Artesunat + amodiaquin AS+MQ Artesunate + mefloquine Artesunat + mefloquin BMM Blood Medium Mixed Môi trƣờng nuôi cấy BNSR Bệnh nhân sốt rét cs cộng CQ Chloroquine Chƣơng trình quốc gia phịng chống sốt rét CTQGPCSR D chloroquin Day Ngày Dihydroartemisinin DHA DHA-PPQ Dihydroartemisinine Piperaquine phosphate Dihydroartemisinin - Piperaquin phosphat ETF Early Treatment Failure Thất bại điều trị sớm FCT Fever clearance time Thời gian cắt sốt GMS Greater MeKong subregion Tiều vùng sông Mê Kông iv HC Hồng Cầu HCT Hematocrit Tốc độ máu lắng Hb Hemoglobin Huyết sắc tố iRBC Infected red blood cell Hồng cầu nhiễm IC50 50 Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế 50% phát triển KST KST Ký sinh trùng KSTSR Ký sinh trùng sốt rét t1/2 Haft-life parasite clearance time Thời gian 50% ký sinh trung thể vơ tính IQR Interquatile Range Khoảng phân vị K13 propeller Vùng cánh quạt nhiễm sắc thể số 13 P falciparum LCF Late Clinical Failure Thất bại lâm sàng muộn LPF Late Parasitological Failure Thất bại ký sinh trùng muộn PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase RPMI Roswell Park Memorial Institute-1640 MĐ Mật độ MĐKST Mật độ ký sinh trùng NIMPE National Institute of Viện sốt rét - Ký sinh trùng – Malariology, Parasitology and côn trùng Trung ƣơng Entomology PPQ Piperaquine phosphate Piperaquin phosphat PQ Primaquine Primaquin PCSR Phòng chống sốt rét v PCT Parasite clearance time PBS Phosphate Buffer Saline QN Quinine Thời gian ký sinh trùng Quinin SR Sốt rét SRAT Sốt rét ác tính SRLH Sốt rét lƣu hành SNP Single Nucleotide Polymorphism TNLS Tính đa hình đơn nucleotide Thử nghiệm lâm sàng TES Therapeutic efficacy study Nghiên cứu hiệu lực điều trị WWARN WorldWide Antimalarial Resistance Network Mạng lƣới kháng thuốc sốt rét toàn cầu WHO The World Health Organization Tổ chức Y tế giới vi MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới Việt Nam 1.1.1 Sốt rét số yếu tố liên quan dịch tễ bệnh sốt rét 1.1.2 Tình hình mắc sốt rét giới Việt Nam 1.1.3 Tình hình tử vong sốt rét giới Việt Nam 1.2 Các thuật ngữ định nghĩa liên quan tới kháng thuốc 1.3 Đột biến gen K13 10 1.4 Tình hình ký sinh trùng Plasmodium falciparum kháng thuốc sốt rét 13 1.4.1 Trên giới 13 1.4.2 Tại Việt Nam 16 1.5 Hiệu lực điều trị, tính dung nạp độ an tồn DHA-PPQ 18 1.5.1 Tính dung nạp phối hợp thuốc DHA-PPQ 18 1.5.2 Hiệu lực điều trị độ an toàn phối hợp DHA-PPQ 19 1.6 Các kỹ thuật đánh giá kháng thuốc quần thể P falciparum 26 1.6.1 Kỹ thuật in vivo đánh giá nhạy - kháng thuốc lâm sàng 26 1.6.2 Kỹ thuật in vitro đánh giá ký sinh trùng P falciparum kháng thuốc 28 1.6.3 Các kỹ thuật sinh học phân tử 31 1.7 Một số yếu tố thuận lợi cho KSTSR phát triển hình thành kháng 33 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Mô tả số đặc điểm dịch tễ học phân tử đột biến gen K13 .34 2.1.1 Đối tƣợng, thời gian, địa điểm nghiên cứu 34 2.1.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 37 2.2 Đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum 43 2.2.1 Đối tƣợng, thời gian, địa điểm nghiên cứu 43 2.2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 45 2.3 Đánh giá nhạy cảm ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum 56 vii 2.3.1 Đối tƣợng, thời gian, địa điểm nghiên cứu 56 2.3.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 57 Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 63 3.1 Mô tả đặc điểm dịch tễ học phân tử đột biến gen K13 63 3.1.1.Đặc điểm chung bệnh nhân nhiễm Plasmodium falciparum 63 3.1.2 Phân tích đặc điểm vị trí đột biến gen K13 P falciparum 64 3.1.3 Đặc điểm đột biến gen K13 quần thể P falciparum 68 3.1.4 Tỷ lệ đột biến gen K13 tỉnh thực nghiên cứu 77 3.1.5 So sánh tỷ lệ đột biến gen K13 quần thể P falciparum 81 3.2 Đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với 82 3.2.1 Đặc điểm chung dân số nhóm nghiên cứu 82 3.2.2 Tỷ lệ, đặc điểm đột biến gen K13 nhóm nghiên cứu in vivo 83 3.2.3 Thời gian làm ký sinh trùng cắt sốt sau điều trị DHA-PPQ 85 3.2.4 Hiệu lực phác đồ DHA-PPQ điều trị sốt rét P falciparum 88 3.3 Đánh giá nhạy cảm P falciparum với thuốc sốt rét in vitro 91 3.3.1 Đặc điểm đột biến gen K13 ký sinh trùng P falciparum 91 3.3.2 Đánh giá nhạy cảm P falciparum với thuốc sốt rét 93 3.3.3 Mối liên quan đột biến gen k13 ký sinh trùng P falciparum .96 Chƣơng BÀN LUẬN 99 4.1 Mô tả số đặc điểm dịch tễ học phân tử đột biến gen K 13 Plasmodium falciparum tỉnh có sốt rét lƣu hành nặng 99 4.2 Đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với thuốc dihydroartemisinin - piperaquin phosphat điểm nghiên cứu 115 4.3 Đánh giá nhạy cảm ký sinh trùng P falciparum với số thuốc sốt rét thử nghiệm in vitro Gia Lai 125 KẾT LUẬN 133 KHUYẾN NGHỊ 135 TÍNH KHOA HỌC, TÍNH MỚI 136 viii MỘT SỐ ĐIỂM HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN 137 NHỮNG CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 138 TÀI LIỆU THAM KHẢO 139 PHỤ LỤC 154 ix DANH MỤC HÌNH TT Tên Hình Trang 1.1 Phân bố ký sinh trùng sốt rét năm 2016 Việt Nam 1.2 Cấu trúc gen K13 ký sinh trùng Plasmodium falciparum 10 1.3 Tình hình kháng thuốc artemisinin P falciparum Tiểu vùng Mê 14 Kơng từ 2008-2012 1.4 Tình hình kháng thuốc ACT P falciparum Tiểu vùng Mê 15 Kông từ 2016-2018 1.5 Tình hình ký sinh trùng P falciparum kháng thuốc artemisinin 18 số vùng Việt Nam 1.6 Thử nghiệm đánh giá kháng thuốc ƣu kỹ thuật 26 2.1 Địa điểm nghiên cứu đƣợc thực vùng sốt rét lƣu hành nặng 36 2.2 Lấy lam máu gọt mỏng giọt dày làm thử nghiệm in vivo 48 2.3 Thu hoạch mẫu máu sau thời gian nuôi cấy thành công invitro 60 3.1 Ảnh phân tích gióng hàng trình tự ADN xác định vị trí đột biến 65 1739 gen K13 P.falciparum phần mềm Bioedit V.7.0.5.3 32 Ảnh phân tích gióng hàng trình tự axit amin xác định vị trí đột biến 65 C580Y gen K13 phần mềm Bioedit V.7.0.5.3 3.3 Ảnh phân tích gióng hàng trình tự ADN xác định đột biến nucleotit 66 vị trí 1658 gen K13 P.falciparum phần mềm Bioedit V.7.0.5.3 3.4 Ảnh phân tích gióng hàng trình tự axit amin xác định vị trí đột biến 66 P553L gen K13 phần mềm Bioedit V.7.0.5.3 3.5 Ảnh phân tích gióng hàng trình tự ADN xác định đột biến nucleotit vị trí 1406 gen K13 P.falciparum phần mềm Bioedit V.7.0.5.3 67 Phụ lục MẪU SÀNG LỌC BỆNH NHÂN SỐT RÉT DO P FALCIPARUM Số hiệu sàng lọc BN Ngày đến khám Sàng lọc /Trƣớc Số nghiên cứu: điều trị Ngày tháng năm ĐIỂM NGHIÊN CỨU - SENTINEL SITE Tên trung tâm y tế: Xã: Huyện: Tỉnh: SỐ LIỆU NHÂN KHẨU HỌC tuổi ƣớc đoán: Ngày sinh: Ngày tháng năm Giới (Chỉ đánh dấu vào ô (☑)):  Nam Chiều cao: tháng năm cm  Nữ Cân nặng: kg NHIỆT ĐỘ CƠ THỂ TRƢỚC ĐIỀU TRỊ Có tiền sử sốt vịng 24 trƣớc Nhiệt độ: miệng  Có  Khơng C Đánh dấu vào ô (☑) thích hợp:- nách -màng nhĩ - trực tràng - XÉT NGHIỆM MÁU GIỌT DÀY VÀ GIỌT MỎNG ĐỂ PHÁT VÀ ĐẾM KÝ SINH TRÙNG P FALCIPARUM Loài? P falciparum  P vivax  Có lồi KST khác ngồi P falciparum khơng? Nếu có, bệnh nhân khơng đạt tiêu chuẩn lựa chọn P ovale  P malariae  Số lƣợng KST P falciparum thể vơ tính:  Có  Khơng  Có  Khơng Có giao bào P falciparum?  Có  Khơng LÂY MẪU MÁU LÀM PCR Có lấy mẫu máu làm PCR khơng?  Có  Khơng PHÂN TÍCH NƢỚC TIỂU (TÉT THỬ THAI) Phần áp dụng cho bệnh nhân nữ Kết tét thử thai: chuẩn)  Âm tính  Dƣơng tính Nếu (+), bệnh nhân khơng đạt tiêu TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN Bệnh nhân mắc sốt rét chƣa biến chứng từ tuổi đến 70 tuổi; Nhiễm đơn P falciparum với mật độ từ 1000 đến dƣới 100.000/µL máu Nhiệt độ nách ≥ 37,5°C có tiền sử sốt vịng 24 giờ; Bệnh nhân có khả uống đƣợc thuốc; Chƣa dùng thuốc sốt rét thời gian tuần gần đây; Khơng mắc bệnh mãn tính gan, thận, tim mạch nhƣ bệnh nhiễm trùng cấp tính khác, không suy gan, suy thận Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu thông qua chấp thuận tham gia Bệnh nhân có đạt tiêu chuẩn lựa chọn cho nghiên cứu khổng?  Có  Khơng TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ Bệnh nhân sốt rét phụ nữ mang Nhiễm KSTSR khác loài P falciparum nhiễm phối hợp có P falciparum; Khơng có khả uống đƣợc thuốc; Bệnh nhân bi rối loạn tiêu hóa bất dung nạp đƣờng uống; Bệnh nhân bị sốt rét nhƣng mắc thêm bệnh mạn tính, sốt rét nặng, SRAT, suy gan, suy thận, dùng thuốc sốt rét thời gian tuần gần đây; Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu không chịu theo lịch khám theo dõi suốt 42 ngày quy trình đề cƣơng Bệnh nhân có tiêu chuẩn loại trừ khơng?  Có  Khơng Nếu có, nêu cụ thể lý loại trừ: BỆNH NHÂN THÔNG BÁO ĐỒNG Ý VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Số hiệu bệnh nhân Ký đồng ý:  Có  Khơng Ngày tháng năm Ký chấp thuận:  Có  Khơng Phụ lục PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN SỐT RÉT DO P FALCIPARUM Tôi/Cháu đƣợc mời tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực điều trị thuốc sốt rét Tôi hiểu tôi/cháu uống Arterakin để điều trị sốt rét không biến chứng Plasmodium falciparum cần theo dõi điều trị 42 ngày Tôi đƣợc thông báo nguy mức tối thiểu, kể đau đầu ngón tay Tơi biết rằng, thân tơi/cháu tơi khơng đƣợc lợi Ngƣời ta cho tơi tên chủ trì đề tài, ngƣời mà tơi dễ dàng liên hệ số điện thoại họ cho Chữ ký ngƣời tham gia: Tôi đọc thông tin trên, nghe đọc Tơi có dịp để hỏi câu hỏi, câu hỏi đƣợc trả lời thoả đáng Tôi đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu giám sát hiểu tơi/cháu tơi có quyền rút khỏi nghiên cứu vào lúc mà không ảnh hƣởng đến trình điều trị bệnh cho tơi/cháu tơi Họ tên ngƣời tham gia:……………………………………… Chữ ký ngƣời tham gia:………………………………… Ngày…….tháng…………năm………… Chữ ký ngƣời làm chứng: (Nếu bệnh nhân không tự đọc, ngƣời làm chứng đọc đƣợc phải ký Nếu ngƣời phải bệnh nhân chọn phải khơng liên quan tới nhóm nghiên cứu) Tôi chứng kiến, đọc đồng ý tự nguyện tham gia cho bệnh nhân Tất câu hỏi bệnh nhân đƣợc trả lời Tôi khẳng định bệnh nhân đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu Tên ngƣời làm chứng: _ bệnh nhân Điểm (hoặc ngƣời bảo hộ) Chữ ký ngƣời làm chứng: _ Ngày: _ Chữ ký ngƣời nghiên cứu: Tôi đọc chứng kíến đọc mẫu đồng ý tham gia cho bệnh nhân bệnh nhân có hội để hỏi tất câu hỏi Tôi khẳng định bệnh nhân đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu Tên ngƣời nghiên cứu: Chữ ký ngƣời nghiên cứu: _ Ngày: Bệnh nhân đƣợc cấp mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu:……………… (chữ ký nghiên cứu viên trợ lý) Phụ lục PHIẾU ĐỒNG Ý THỬ NƢỚC TIỂU XÁC ĐỊNH CĨ THAI Tơi đƣợc mời tham gia nghiên cứu hiệu lực điều trị thuốc sốt rét Nhóm nghiên cứu yêu cầu lấy nƣớc tiểu vào ngày ngày thứ 42 vào ngày không đồng ý tham gia nghiên cứu, mẫu nƣớc tiểu đƣợc xét nghiệm để xác định tơi có thai hay không Tôi hiểu kết xét nghiệm đƣợc giữ kín khơng điền tên Tơi hiểu tơi phải tránh có thai thời gian nghiên cứu thuốc tơi uống ảnh hƣởng đến thai nhi Tơi thảo luận với bác sĩ biện pháp tránh thai họ yêu cầu sử dụng bao cao su Tôi hiểu xét nghiệm dƣơng tính tơi khơng đƣợc tham gia nghiên cứu Chữ ký ngƣời tham gia: Tôi đồng ý thử: (chữ ký ngƣời tham gia) không đồng ý lấy máu XN không ký vào mẫu đồng ý dƣới _ (chữ ký ngƣời tham gia) Tên ngƣời tham gia Chữ ký ngƣời tham gia Ngày (Ngày/tháng/năm) Chữ ký ngƣời làm chứng: Chỉ cần chữ ký ngƣời làm chứng điểm của tham gia, ngƣời tham gia chữ Trong trƣờng hợp ngƣời làm chứng biết chữ cần phải ký Nếu có thể, ngƣời tham gia chọn ngƣời làm chứng khơng liên quan với nhóm nghiên cứu) Tơi xác nhận đọc xác mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu cho ngƣời tham gia nghiên cứu họ có điều kiện để hỏi kỹ Tơi khẳng định ngƣời tham gia tự nguyện tham gia nghiên cứu Tên ngƣời làm chứng: Điểm ngƣời tham gia: Chữ ký ngƣời làm chứng Ngày: Chữ ký ngƣời điều tra: Tơi đọc xác /ngƣời làm chứng đọc xác mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu cho ngƣời tham gia nghiên cứu, ngƣời tham gia có hội đƣợc hỏi Tơi xác định ngƣời tham gia hồn tồn tự nguyện Tên ngƣời điều tra: Chữ ký ngƣời điều tra: Ngày: Một phô tô mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu đƣợc đƣa cho ngƣời tham gia _ (Chữ ký chủ trì đề tài điều tra viên) Phụ lục BẢN MÔ TẢ QUYỀN LỢI VÀ NGHĨA VỤ ĐỐI VỚI ĐỐI TƢỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU Khi tiến hành nghiên cứu, bệnh nhân đủ điều kiện tiêu chuẩn đƣợc bác sĩ trƣởng nhóm nghiên cứu giải thích kỹ quyền lợi nghĩa vụ bệnh nhân mắc sốt rét tham gia nghiên cứu Bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu họ tình nguyện cam kết tham gia nghiên cứu Họ đƣợc khám bệnh, cặp nhiệt độ, lập phiếu theo dõi, lấy lam máu làm xét nghiệm, uống thuốc nghiên cuứ đề (thuốc sốt rét số thuốc bổ trợ khác) theo quy trình đề cƣơng nghiên cứu tất chi phí điều trị (thuốc sốt rét, thuốc điều trị triệu chứng, vitamin, xét nghiệm,…) suốt thời gian nghiên cứu đƣợc miễn phí Mọi phí tổn liên quan đến lại để khám xét nghiệm lại lịch trình nghiên cứu, nhóm nghiên cứu chi trả lại đầy đủ Các bệnh nhân đƣợc khám bệnh kỹ, đƣợc bác sĩ trực tiếp cho uống thuốc, đƣợc theo dõi sát thời gian nghiên cứu, đƣợc giải thích chu đáo, đƣợc quyền rút khỏi nghiên cứu lúc họ không muốn hợp tác Đồng thời, ngày lấy lam máu làm xét nghiệm, đếm ký sinh trùng sốt rét, họ đƣợc bồi dƣỡng thù lao đầy đủ Thực tế nhóm nghiên cứu muốn giá trị thù lao cao nữa, nhƣng kinh phí đề tài hạn hẹp nên nhóm nghiên cứu chƣa thể đáp ứng đƣợc Về phần nghĩa vụ, họ phải đến khám bệnh, uống thuốc làm xét nghiệm theo lịch hẹn mà cán nghiên cứu hƣớng dẫn, nhƣ trả lời trung thực câu hỏi mà thầy thuốc cán nghiên cứu hỏi theo dõi tác dụng ngoại ý lâm sàng (nếu có) loại thuốc nghiên cứu ……, ngày … tháng ……năm … Chủ nghiệm đề tài (Đã ký) Phụ lục 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 SNC 01BPAK 02BPAK 03BPAK 04BPAK 05BPAK 06BPAK 07BPAK 08BPAK 09BPAK 10BPAK 11BPAK 12BPAK 13BPAK 14BPAK 15BPAK 16BPAK 17BPAK 18BPAK 19BPAK 20BPAK 21BPAK 22BPAK 23BPAK 24BPAK 25BPAK 26BPAK 27BPAK 28BPAK 29BPAK 30BPAK 31BPAK 32BPAK 33BPAK 34BPAK 35BPAK 36BPAK 36BPAK 38BPAK 39BPAK Địa điểm Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Tuổi Giới 33 29 27 24 21 26 22 56 33 12 20 28 41 37 20 21 64 20 39 23 18 25 20 27 14 20 24 20 26 30 45 18 13 24 20 44 49 M F M M M M M M F M F M F F M M M M F F M F M M M M M F F M M M F F M M M F M Ngày D3 48 0 0 224 64 16 0 16 0 560 16 32 16 32 0 0 0 16 32 0 0 0 880 16 760 236 Kiểu gen C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y WT C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y STT SNC 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 GLKPAK 01 GLKPAK 02 GLKPAK 03 GLKPAK 04 GLKPAK 05 GLKPAK 06 GLKPAK 07 GLKPAK 08 GLKPAK 09 GLKPAK 10 GLKPAK 11 GLKPAK 12 GLKPAK 13 GLKPAK 14 GLKPAK 15 GLKPAK 16 GLKPAK 17 GLKPAK 18 GLKPAK 19 GLKPAK 20 GLKPAK 21 GLKPAK 22 GLKPAK 23 GLKPAK 24 GLKPAK 25 GLKPAK 26 GLKPAK 27 GLKPAK 28 GLKPAK 29 GLKPAK 30 GLKPAK 31 GLKPAK32 GLKPAK 33 GLKPAK 34 GLKPAK 35 GLKPAK 36 GLKPAK 37 GLKPAK 38 GLKPAK 39 GLKPAK 40 GLKPAK 41 Địa điểm Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Tuổi Giới 22 51 18 24 30 25 49 35 24 37 25 35 19 27 20 22 36 22 52 25 31 16 29 20 25 27 26 19 27 16 30 35 33 30 15 28 21 21 28 10 28 M M F M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M F M M M M M M M Ngày D3 215 0 0 488 0 0 0 0 0 0 197 0 0 0 262 672 0 0 0 699 92 0 Kiểu gen C580Y C580Y WT WT WT WT C580Y WT WT WT K503N WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT C580Y C580Y WT WT C580Y C580Y P553L C580Y C580Y C469F P553L C469F P553L C580Y WT K503N C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y STT SNC 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 GLKPAK 42 GLKPAK 43 GLKPAK 44 GLKPAK 45 GLKPAK 46 GLKPAK 47 GLKPAK 48 GLAK01 GLAK02 GLAK03 GLAK04 GLAK05 GLAK06 GLAK07 GLAK08 GLAK09 GLAK10 GLAK11 GLAK12 GLAK13 GLAK14 GLAK15 GLAK16 GLAK17 GLAK18 GLAK19 GLAK20 GLAK21 GLAK22 GLAK23 GLAK24 GLAK25 GLAK26 GLAK27 GLAK28 GLAK29 GLAK30 GLAK31 GLAK32 GLAK33 GLAK34 Địa điểm Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Tuổi Giới 24 38 27 39 23 40 21 34 25 19 22 43 30 29 30 15 30 37 38 35 60 25 13 10 27 37 14 27 25 33 55 14 30 28 21 28 27 10 18 26 M M M M M M M M M M M M F F M M M F M M F M M M M M M M M M M F M M M M F M M M M Ngày D3 0 0 0 Kiểu gen WT C580Y C580Y WT C580Y C580Y C580Y Y511H C580Y C469F WT P553L C469F C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y WT WT C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y P553L C580Y C580Y C580Y WT Y511H C580Y C580Y WT C580Y WT C469F WT STT 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 SNC GLAK35 GLAK36 GLAK37 GLAK38 GLAK39 GLAK40 GLAK41 GLAK42 GLAK43 GLAK44 GLAK45 GLAK46 GLAK47 GLAK48 GLAK49 GLAK50 GLAK51 GLAK52 GLAK53 GLAK54 GLAK55 GLAK56 GLAK57 GLAK58 GLAK 59 GLAK 60 01KHAK 02KHAK 03KHAK 04KHAK 05KHAK 06KHAK 07KHAK 08KHAK 09KHAK 10KHAK 11KHAK 12KHAK 13KHAK 14KHAK 15KHAK Địa điểm Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Tuổi Giới 22 35 21 18 18 39 27 34 36 19 20 43 35 30 16 24 25 25 14 27 30 34 28 16 46 33 17 37 21 50 50 36 20 10 11 50 M M F M M M M M M M M M M M M M M M M M F M M M M F M M F M M M M F M M M M F F F Ngày D3 0 744 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT C580Y WT C580Y C580Y C580Y Y511H WT Y511H WT WT WT C580Y WT Y511H WT WT C580Y C580Y WT C580Y WT P553L WT WT WT WT WT WT P553L WT,P553L WT WT WT WT P553L WT WT P553L P553L P553L STT SNC 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 16KHAK 17KHAK 18KHAK 19KHAK 20KHAK 21KHAK 22KHAK 23KHAK 24KHAK 25KHAK 26KHAK 27KHAK 28KHAK 29KHAK 30KHAK 31KHAK 32KHAK 33KHAK 34KHAK 35KHAK 36KHAK 37KHAK 38KHAK 39KHAK 40KHAK 41KHAK 42KHAK 43 KHAK 44KHAK 45KHAK 46KHAK 47KHAK 48KHAK 49KHAK 50KHAK 51KAAK 52KHAK NTAKTG01 NTAKTG02 NTAKTG03 NTAKTG04 Địa điểm Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Tuổi Giới 49 12 14 13 14 17 47 17 46 50 52 12 16 14 60 65 28 44 11 20 14 10 50 23 21 50 50 52 12 16 13 14 34 F M M M M F M M F M M M F M F M F M M M M M M M F M F F M M F M M M F M F M M F M Ngày D3 0 640 0 0 0 0 0 0 282 13 31 15 0 236 1230 0 0 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT P553L WT P553L WT WT WT H384Q WT WT WT WT WT WT C580Y P553L P553L WT P553L WT WT G639D P553L C580Y WT G638E WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT WT WT STT SNC 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 NTAKTG05 NTAKTG06 NTAKTG07 NTAKTG08 NTAKTG09 NTAKTG10 NTAKTG11 NTAKTG12 NTAKTG13 NTAKTG14 NTAKTG15 NTAKTG16 NTAKTG17 NTAKTG18 NTAKTG19 NTAKTG20 NTAKTG21 NTAKTG22 NTAKTG23 NTAKTG24 NTAKTG25 NTAKTG26 NTAKTG27 NTAKTG28 NTAKTG29 NTAKTG30 NTAKTH01 NTAKTH02 NTAKTH03 NTAKTH04 NTAKTH05 NTAKTH06 NTAKMN01 NTAKMN02 NTAKMN03 NTAKMN04 NTAKMN05 NTAKMN06 NTAKMN07 NTAKMN08 01QTAK Địa điểm Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Quảng Trị Tuổi Giới 67 39 28 38 33 54 44 35 11 25 27 35 13 36 16 16 10 57 30 44 31 35 23 37 15 30 30 17 40 30 15 21 25 27 35 13 M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M F M M M M M M M M F M M Ngày D3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT STT SNC 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 02QTAK 03QTAK 04QTAK 05QTAK 06QTAK 07QTAK 08QTAK 09QTAK 10QTAK 11QTAK 12QTAK 13QTAK 14QTAK 15QTAK 16QTAK 17QTAK 18QTAK 19QTAK 20QTAK 21QTAK 22QTAK 23QTAK 24QTAK 25QTAK 26QTAK 27QTAK 28QTAK 29QTAK 30QTAK 31QTAK 32QTAK 33QTAK 34QTAK 35QTAK 36QTAK 37QTAK 38QTAK 39QTAK 40QTAK 41QTAK 42QTAK Địa điểm Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Tuổi Giới 32 42 10 20 30 26 58 29 14 27 58 20 43 28 19 61 64 29 16 16 16 19 22 13 21 16 15 30 30 17 40 30 15 21 25 58 20 M M F F F F M M F M F M F M F M F M F M M F M M M M M F F M M F M F M M F M M M M Ngày D3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT WT C580Y WT WT C580Y C580Y WT WT WT,C580Y WT WT WT,C580Y WT WT,C580Y WT,C580Y C580Y C580Y WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT STT SNC 286 287 288 289 290 291 292 43QTAK 44QTAK 45QTAK 46QTAK 47QTAK 48QTAK 49QTAK Địa điểm Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Tuổi Giới 43 28 19 61 64 29 M F M M F M M Ngày D3 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT WT WT WT WT