Luận án nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ học phân tử gen k13 và đáp ứng của plasmodium falciparum với dihydroartemisinin piperaquin phosphate ở một số vùng sốt rét lưu hành tại việt nam

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sốt rét bệnh truyền nhiễm, ký sinh trùng Plasmodium spp ngƣời gây nên Bệnh lây theo đƣờng máu, muỗi Anopheles spp truyền bệnh Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO, 2021), toàn giới năm 2020 ƣớc tính có khoảng 241 triệu ca mắc sốt rét, 627.000 ngƣời tử vong Số mắc sốt rét tăng khoảng 14 triệu ca bệnh tăng khoảng 69.000 ngƣời tử vong so với năm 2020, có khoảng 47.000 ngƣời chết liên quan đến việc bị gián đoạn cung cấp biện pháp phịng chống, chẩn đốn, điều trị bệnh bối cảnh đại dịch Covid Khu vực châu Phi chiếm 90% số ca mắc tử vong sốt rét giới [107], [108] Ở Việt Nam theo số liệu chƣơng trình phịng chống sốt rét năm 2015 nƣớc có 9331 bệnh nhân sốt rét tập chung chủ yếu ven biển Miền Trung, Tây Ngun, Đơng Nam Bộ [28] Một khó khăn thách thức lộ trình loại trừ sốt rét ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) kháng với hầu hết thuốc dùng, ngoại trừ số thuốc phối hợp có gốc artemisinin dẫn chất [103] Artemisinin dẫn chất thành phần quan trọng thuốc phối hợp (ACTs) để điều trị sốt rét Plasmodium falciparum (P falciparum) kháng thuốc [28] Tổ chức Y tế giới (WHO) khuyến cáo sử dụng loại thuốc ACTs nhiều nƣớc, kể Việt Nam [103] Tuy nhiên, đến năm 2005, WHO ghi nhận P falciparum giảm nhạy với ACTs đến cuối năm 2008 báo cáo P falciparum biểu kháng artemisinin tỉnh Pailin, Campuchia - nơi giáp biên giới với Thái Lan, từ lan rộng kháng nƣớc thuộc Tiểu vùng sông Mê Kông (Lào, Thái Lan, Myanmar, Việt Nam) [103] Ở Việt Nam thuốc phối hợp dihydroartemisinin- piperaquin (DHA-PPQ) đƣợc lựa trọn đƣa vào điều trị sốt rét P falciparum, giai đoạn từ 2005-2010 tỷ lệ đáp ứng lâm sàng đầy đủ (ACPR) từ 97,8% đến 100%, nhƣng sau thời gian cắt ký sinh trùng ngày kéo dài, ký sinh trùng ngày D3 tăng lên nhanh chóng, năm 2012 30,6%, năm 2014 36% (Bình Phƣớc) [16], Gia Lai 24,1% (2015) [12], Khánh Hòa 17,4% D3 (2014) [17] Gần đây, số đột biến gen K13 đƣợc xác định nhƣ điểm phân tử liên quan chặt chẽ kháng thuốc artemisinin P falciparum nghiên cứu lâm sàng nhƣ chủng phịng thí nghiệm [40] Việc kết hợp liệu phân tích điểm phân tử đột biến gen K13 hiệu lực thuốc dihydroartemisinin-piperaquin phosphate bệnh nhân cần thiết, góp phần đánh giá xác tình hình P falciparum kháng thuốc vùng sốt rét lƣu hành Ngồi thử nghiệm in vivo tìm điểm phân tử, thử nghiệm in vitro đóng vai trò quan trọng giám sát nhạy-kháng mẫu phân lập P falciparum thu thập thực địa, giúp nhận định tình hình kháng xác quan trọng thay đổi sách thuốc [40] Với ý tƣởng kết hợp phân tích đột biến gen K13 theo dõi hiệu điều trị thuốc sốt rét dihydro artemisinin - piperaquin bệnh nhân cần thiết, góp phần đánh giá xác tình hình P falciparum kháng artemisinin thuốc vùng sốt rét lƣu hành Để đánh giá tình hình nhạykháng thuốc in vivo, in vitro điểm phân tử K13 liên quan kháng quần thể P falciparum, đề tài luận án “Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học phân tử gen K13 đáp ứng Plasmodium falciparum với dihydroartemisinin-piperaquin phosphat số vùng sốt rét lƣu hành Việt Nam” đƣợc thực nhằm mục tiêu sau: Mục tiêu nghiên cứu: Mô tả số đặc điểm dịch tễ học phân tử đột biến gen K13 Plasmodium falciparum tỉnh Bình Phƣớc, Gia Lai, Khánh Hòa, Ninh Thuận, Quảng Trị năm 2016 – 2018 Đánh giá đáp ứng ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với thuốc dihydroartemisinin - piperaquin phosphat điểm nghiên cứu Đánh giá nhạy cảm ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum với thuốc sốt rét kỹ thuật in vitro Gia Lai Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tình hình bệnh sốt rét giới Việt Nam 1.1.1 Sốt rét số yếu tố liên quan dịch tễ bệnh sốt rét Sốt rét bệnh truyền nhiễm lan truyền qua đƣờng máu gây nên ký sinh trùng Plasmodium spp thông qua muỗi Anopheles đốt qua da truyền thoa trùng ký sinh trùng sốt rét (KSTSR) vào máu Bệnh sốt rét tồn cộng đồng cần có yếu tố: Tác nhân gây bệnh KSTSR, muỗi Anopheles spp truyền quần thể ngƣời cộng đồng Ngồi ra, cịn số yếu tố khác ảnh hƣởng đến tồn phát triển bệnh nhƣ môi trƣờng, kinh tế, xã hội Trong đó, nguồn bệnh bệnh nhân sốt rét (BNSR), ngƣời mang KSTSR lạnh hay không triệu chứng Sốt rét lan truyền từ ngƣời qua ngƣời khác nhờ trung gian truyền bệnh, muỗi Anopheles spp., có nhiều loại muỗi Anopheles spp nhƣng có 62 lồi có khả truyền bệnh sốt rét vùng giới [4] Theo tổ chức Y tế giới (TCYTTG) có loài Plasmodium spp gây bệnh cho ngƣời đƣợc ghi nhận, nghiêm trọng P falciparum, số lại P vivax, P malariae, P ovale P knowlesi gây thể bệnh nhẹ thƣờng dẫn đến tử vong (WHO, 2009) [101] Việt Nam, có lồi chủ yếu P falciparum chiếm 60-70% cấu, thƣờng gây sốt rét nặng, đa biến chứng tử vong Loài P vivax chiếm 30-40%, gây sốt rét cách nhật, tái phát xa, loài P malariae P ovale có tỷ lệ thấp, riêng P knowlesi phát vào năm 2008 [4] Tại Việt Nam có vector gồm An minimus, An dirus, An epiroticus số vector phụ nhƣ An maculatus, An aconitus, An jeyporiensis An varuna, An jeyporiensis An sinensis, An vagus, An subpictus, An campestris Muỗi đốt ngƣời có KST thể giao bào, tiếp giao bào phát triển thành thoa trùng thể muỗi, muỗi đốt ngƣời thoa trùng từ tuyến nƣớc bọt muỗi qua ngƣời [4] Cơ thể cảm thụ gồm ngƣời lành, chƣa có miễn dịch sốt rét có miễn dịch nhƣng giảm thấp 1.1.2 Tình hình mắc sốt rét giới Việt Nam Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới, ƣớc tính năm 2019 có khoảng 229 triệu trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét 87 quốc gia có sốt rét lƣu hành, giảm 3,78% so với năm 2000 (229/238 triệu) Tỷ lệ mắc bệnh sốt rét 1.000 dân số nguy giảm từ 80 (năm 2000) xuống 58 (năm 2015) 57 (năm 2019) Từ năm 2000 đến năm 2015, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét toàn cầu giảm 27,00% từ năm 2015 đến năm 2019 số mắc giảm dƣới 2,00%, cho thấy tốc độ giảm chậm sau năm 2015 Tồn cầu có 29 quốc gia có số mắc cao chiếm 95,00%, có quốc gia chiếm cao nhƣ Nigeria (27,00%), Cộng hòa Congo (12,00%), Uganda (5,00%), Mozambique (4,00%) Niger (3,00%) chiếm khoảng 51,00% tất trƣờng hợp toàn cầu [107], [108] Tại Khu vực Châu Phi ƣớc tính có khoảng 215 triệu trƣờng hợp bệnh sốt rét năm 2019 chiếm khoảng 94,00%; Mặc dù năm 2019 có số mắc thấp so với năm 2000 (204 triệu) tỷ lệ mắc bệnh sốt rét giảm từ 363 (năm 2000) xuống 225 trƣờng hợp (năm 2019) 1000 dân số nguy cơ; Tuy nhiên phức tạp thay đổi lây truyền bệnh cách nhanh chóng gia tăng dân số Dân số sống Khu vực Châu Phi tăng từ khoảng 665 triệu năm 2000 lên 1,1 tỷ ngƣời năm 2019 [107], [108] Ở Khu vực Đơng Nam Á có số mắc sốt rét chiếm khoảng 3,00% gánh nặng toàn cầu Số trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét giảm 73,00%, từ 23 triệu năm 2000 xuống khoảng 6,3 triệu năm 2019 Tỷ lệ mắc bệnh khu vực giảm 78,00%, từ khoảng 18 trƣờng hợp 1000 dân số chung năm 2000 trƣờng hợp năm 2019 [107] Ấn Độ đóng góp mức giảm tuyệt đối lớn từ 20 triệu trƣờng hợp năm 2000 xuống 5,6 triệu trƣờng hợp năm 2019 Sri Lanka đƣợc chứng nhận khơng có bệnh sốt rét năm 2015 Timor-Leste báo cáo khơng có sốt rét năm 2018 2019 [107], [108] Các trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét Khu vực Đông Địa Trung Hải giảm 26,00%, từ khoảng triệu ngƣời năm 2000 xuống triệu trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét năm 2019 Khoảng phần tƣ số trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét năm 2019 P.vivax, chủ yếu Afghanistan Pakistan Trong giai đoạn 2000 - 2019, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét Khu vực Đông Địa Trung Hải giảm từ 20 xuống 10 1.000 dân số nguy Sudan nƣớc đóng góp hàng đầu cho bệnh sốt rét khu vực này, chiếm khoảng 46,00% trƣờng hợp Quốc gia Iran khơng có sốt rét nội địa năm 2018 2019 Khu vực Tây Thái Bình Dƣơng ƣớc tính có khoảng 1,7 triệu trƣờng hợp vào năm 2019, giảm 43,00% (1,7/3 triệu trƣờng hợp) so với năm 2000 Trong kỳ, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét giảm từ xuống trƣờng hợp 1000 dân số chung Quốc gia Papua New Guinea chiếm gần 80% tổng số trƣờng hợp bệnh khu vực vào năm 2019 Trung Quốc khơng có trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét nội địa từ năm 2017 Malaysia khơng có trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét năm 2018 2019 [108] Tại Khu vực Châu Mỹ, số trƣờng hợp mắc bệnh sốt rét giảm 40,00% (từ 1,5 triệu xuống 0,9 triệu) tỷ lệ mắc bệnh giảm 57,00% (từ 14 xuống 6) Tiến khu vực năm gần bị gia tăng số mắc sốt rét Venezuela, nơi có khoảng 35.500 trƣờng hợp (năm 2000) tăng lên 467.000 (năm 2019) Brazil, Colombia Venezuela chiếm 86,00% tổng số mắc sốt rét khu vực [107] Việt Nam năm 2016 nƣớc có 4.161 bệnh nhân sốt rét , năm 2017 có 4.548 bệnh nhân, năm 2018 có 4813 bênh nhân năm 2019 có 4.665 bệnh nhân đến năm 2020 số bệnh nhân mắc sốt rét giảm mạnh 1.422 bênh nhân Tỷ lệ cấu ký sinh trùng P falciparum tỉnh Bình Phƣớc năm 2016 có 715 trƣờng hợp chiếm 64,41%, tỉnh Khánh Hịa năm 2016 có 294 trƣờng hợp bệnh nhân P falciparum chiếm 69,67% tỉnh Gia Lai năm 2016 có 269 trƣờng hợp P falciparum chiếm 67,27%, tỉnh Ninh Thuận có 252 bệnh nhân P falciparum chiếm 79,52%, tỉnh Quảng Trị có 46 bệnh nhân P falciparum chiếm 70,41% Quảng trị Gia Lai Bình phƣớc Khánh Hịa Ninh Thuận Hình 1.1 Phân bố ký sinh trùng sốt rét năm 2016 Việt Nam 1.1.3 Tình hình tử vong sốt rét giới Việt Nam Trên toàn cầu, tử vong mắc sốt rét giảm giai đoạn 2000–2019, từ 736.000 (năm 2000) 409.000 (năm 2019) Tỷ lệ tử vong mắc sốt rét trẻ em dƣới tuổi chiếm 84,00% (năm 2000) 67,00% (năm 2019) Trên toàn cầu, tỷ lệ tử vong mắc sốt rét 100.000 dân số nguy giảm từ 25 (năm 2000) xuống 12 (năm 2015) 10 (năm 2019), nhƣ tốc độ giảm chậm năm gần [106], [107] Có 95,00% trƣờng hợp tử vong mắc sốt rét tồn cầu 31 quốc gia, Nigeria (23,00%), Congo (11,00%), Tanzania (5,00%), Mozambique (4,00%), Niger (4,00%) Burkina Faso (4,00%) chiếm khoảng 51,00% tổng số tử vong mắc sốt rét toàn cầu năm 2019 So với năm 2000, năm 2019 số tử vong mắc sốt rét Khu vực Châu Phi giảm 44,00%, từ 680.000 xuống 384.000 (2019), tỷ lệ tử vong mắc sốt rét giảm 67,00% từ 121 xuống 40 (2019) trƣờng hợp tử vong mắc sốt rét 100.000 dân số chung [108] Tại Khu vực Đông Nam Á, tử vong mắc sốt rét giảm 74,00%, từ khoảng 35.000 trƣờng hợp năm 2000 xuống 9.000 trƣờng hợp (2019).Tại Khu vực Đông Địa Trung Hải, tử vong mắc sốt rét giảm 16,00%, từ khoảng 12.000 năm 2000 xuống 10.100 trƣờng hợp năm 2019 tỷ lệ tử vong mắc sốt rét giảm 50,00%, từ 4/100.000 xuống 2/100.000 dân số chung [108] Tại Khu vực Tây Thái Bình Dƣơng, tử vong mắc sốt rét giảm 52,00%, từ 6.600 trƣờng hợp năm 2000 xuống 3.200 năm 2019 tỷ lệ tử vong giảm 60,00%, từ xuống 0,4/100.000 dân số chung Papua New Guinea chiếm 85,00% số trƣờng hợp tử vong sốt rét vào năm 2019 Tại Khu vực Châu Mỹ số tử vong mắc sốt rét giảm 39,00% (từ 909 xuống 551) tỷ lệ tử vong mắc sốt rét giảm 50,00% (từ 0,8 - 0,4) Hơn 70,00% số trƣờng hợp tử vong sốt rét năm 2019 khu vực Venezuela Việt Nam số tử vong sốt rét giai đoạn 2015-2020 11 trƣờng hợp, đặc biệt năm 2019 khơng có bệnh nhân sốt rét tử vong Mặc dù tình hình sốt rét năm gần nƣớc ta giảm thấp, song số tỉnh thuộc khu vực miền Trung-Tây Nguyên, Nam nguy tái phục hồi, cấu KSTSR với loài P falciparum chiếm ƣu thế, dân di biến động quy mơ lớn nên khó có biện pháp phịng chống hiệu quả, đặc biệt tình trạng đa kháng thuốc lan rộng, dẫn đến bệnh diễn tiến nặng, tái phát cao, tỷ lệ chuyển sốt rét ác tính tử vong phức tạp [13],[16] 1.2 Các thuật ngữ định nghĩa liên quan tới kháng thuốc Đến TCYTTG thức cơng nhận kháng thuốc số loại KSTSR gây bệnh cho ngƣời Đó P falciparum, P vivax, P malariae, đáng kể P falciparum kháng đa thuốc loài giảm nhạy cảm kháng với artemisinin dẫn chất Tuy nhiên, thực hành lâm sàng nhầm lẫn thuật ngữ “Kháng thuốc” “Thất bại điều trị” [106] Theo định nghĩa TCYTTG “Kháng thuốc khả chủng KST sống sót phát triển bệnh nhân đƣợc điều trị hấp thụ liều lƣợng thuốc cao liều thông thƣờng nhƣng khả chịu đựng đƣợc ngƣời bệnh” Kháng thuốc tƣơng đối nhƣ tăng liều giới hạn dung nạp bệnh nhân, diệt đƣợc KST Kháng thuốc tuyệt đối nhƣ dùng liều thuốc vƣợt khả dung nạp ngƣời khơng diệt hết KSTSR [50] Định nghĩa có ƣu điểm việc áp dụng lâm sàng nhƣng tính hữu dụng phụ thuộc vào thống liều lƣợng [106] “Thất bại điều trị” thuật ngữ sử dụng nhiều nghiên cứu hiệu lực thuốc gần đƣợc định nghĩa: “Thất bại điều trị tình trạng thuốc khả làm KST máu xuất triệu chứng nặng lên đƣợc điều trị đủ liều theo qui định” Hiện tƣợng thất bại điều trị lúc đồng nghĩa với kháng thuốc Thất bại điều trị nguyên nhân khác nhƣ thuốc giả, thuốc hạn, uống không đủ liều, dung nạp thuốc kém, đáp ứng miễn dịch [50] “Kháng chéo” tình trạng KSTSR kháng lại thuốc có cấu trúc hoá học cách tác động tƣơng tự nhƣ với thuốc nhóm “Đa kháng” chủng KSTSR có khả kháng lại từ thuốc khác cấu trúc hoá học chế tác động trở lên (các thuốc khác nhóm nhƣ Chloroquin (CQ) artemisinin (ART) Năm 2011, trƣớc tình hình kháng artemisinin lan rộng số nƣớc Đơng Nam châu Á, TCYTTG đƣa định nghĩa kháng thuốc artemisinin: + Nghi ngờ kháng artemisinin: Khi số ca sốt rét đƣợc điều trị với thuốc sốt rét phối hợp có artemisinin (ACTs) mà tỷ lệ ký sinh trùng ngày D cịn dƣơng tính > 10%; + Xác định kháng artemisinin: Thất bại điều trị sau uống artemisinin dẫn chất đơn thuần, mà ký sinh trùng cịn tồn đến D7 cịn dƣơng tính ngày D3 tái phát lại vòng 28/42 ngày đủ nồng độ thuốc sốt rét máu Năm 2014, đột biến gen K13 đƣợc chứng minh có liên quan đến thời gian KSTSR theo dõi in vivo in vitro [40] Xác định đột biến K13 đƣợc áp dụng để đánh giá xác định kiểu hình kháng artemisinin P falciparum mức độ phân tử Tuy nhiên, số lƣợng vị trí đột biến kháng artemisinin tiếp tục đƣợc phát thêm nên định nghĩa kháng thuốc dựa đột biến gen cần tiếp tục đƣợc cập nhật Định nghĩa KSTSR kháng artemisinin theo TCYTTG [104]: + Nghi ngờ kháng đƣợc xác định tỷ lệ bệnh nhân có KST dƣơng tính kéo dài cao (D3 > 10%), tỷ lệ đột biến kháng gen K13 cao (>5%); + Khẳng định kháng: Trên bệnh nhân có đột biến kháng gen K 13 có KSTSR dƣơng tính kéo dài Năm 2018, định nghĩa kháng phần artemisinin (artemisinin partial resistance) đƣợc đƣa TCYTTG có chậm làm KSTSR, kháng phần artemisinin thể nhẫn Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân có tƣợng chậm làm KSTSR KSTSR sau điều trị thuốc ACTs bên có vai trị thuốc kèm (partner drug) hiệu kéo dài đến ngày [105] + Nghi ngờ khu vực kháng: ≥ 10% ngƣời bệnh có thời gian giảm ½ số lƣợng KST ≥ sau điều trị với ACT AS đơn trị liệu ≥ 5% số ngƣời bệnh 10 mang đột biến gen K13 xác định kháng artemisinin hoặc; ≥ 10% ngƣời bệnh có thời gian cắt KST chậm sau 72h (± 2h) ngày D3; + Xác định khu vực kháng artemisinin: ≥ 5% số ngƣời bệnh mang đột biến gen K13 xác định kháng artemisinin, tất ngƣời bệnh có thời gian cắt KST chậm xác định KHV vào ngày D3 có thời gian giảm ½ số lƣợng KST ≥ sau điều trị 1.3 Đột biến gen K13 - Đặc điểm cấu trúc gen PF3D7_1343700 (gen K13) P falciparum chế kháng artemisinin Gen K13 đƣợc xem điểm di truyền liên quan đến KSTSR P falciparum kháng artemisinin dẫn xuất Về cấu trúc, gen K13 đoạn exon mã hóa protein Kelch 13 với chiều dài 726 axit amin Các liệu phân tích protein cho thấy gen K13 sản sinh protein tất giai đoạn phát triển P falciparum từ thể vô tính (thể nhẫn, tƣ dƣỡng, giao bào thể hoa thị) thể hữu tính máu (thể giao bào) liên quan đến q trình tăng phosphoryl hóa - Bằng phƣơng pháp giải trình tự DNA, so sánh trình tự thu đƣợc chủng nhạy phân lập từ bệnh nhân thử nghiệm in vivo, chủng nuôi cấy in vitro phát đƣợc nhiều đột biến điểm tƣơng quan chặt chẽ với tỷ lệ sống sót P falciparum in vitro giảm tỷ lệ KSTSR in vivo Hình 1.2 Cấu trúc gen K13 ký sinh trùng Plasmodium falciparum - Về mặt chế kháng artemisinin, đến nhiều tranh luận, có trùng hợp kết nhiều nghiên cứu độc lập phân lập từ bệnh nhân phịng thí nghiệm cho gen K13 hoạt động nhƣ phận điều khiển kiểm soát mức độ sản sinh protein PfPI3K phức hợp với enzyme gắn E3, thay đổi mức độ tới mức hoàn toàn biến chép gen PfPI3K Ở chủng nhạy, protein K13 liên kết với enzym thủy phân PfPI3K làm giảm hoạt Phụ lục MẪU SÀNG LỌC BỆNH NHÂN SỐT RÉT DO P FALCIPARUM Số hiệu sàng lọc BN Ngày đến khám Sàng lọc /Trƣớc Số nghiên cứu: điều trị Ngày tháng năm ĐIỂM NGHIÊN CỨU - SENTINEL SITE Tên trung tâm y tế: Xã: Huyện: Tỉnh: SỐ LIỆU NHÂN KHẨU HỌC tuổi ƣớc đoán: Ngày sinh: Ngày tháng năm Giới (Chỉ đánh dấu vào ô (☑)):  Nam Chiều cao: tháng năm cm  Nữ Cân nặng: kg NHIỆT ĐỘ CƠ THỂ TRƢỚC ĐIỀU TRỊ Có tiền sử sốt vịng 24 trƣớc Nhiệt độ: miệng  Có  Khơng C Đánh dấu vào (☑) thích hợp:- nách -màng nhĩ - trực tràng - XÉT NGHIỆM MÁU GIỌT DÀY VÀ GIỌT MỎNG ĐỂ PHÁT VÀ ĐẾM KÝ SINH TRÙNG P FALCIPARUM Loài? P falciparum  P vivax  Có lồi KST khác ngồi P falciparum khơng? Nếu có, bệnh nhân khơng đạt tiêu chuẩn lựa chọn P ovale  P malariae  Số lƣợng KST P falciparum thể vơ tính:  Có  Khơng  Có  Khơng Có giao bào P falciparum?  Có  Khơng LÂY MẪU MÁU LÀM PCR Có lấy mẫu máu làm PCR khơng?  Có  Khơng PHÂN TÍCH NƢỚC TIỂU (TÉT THỬ THAI) Phần áp dụng cho bệnh nhân nữ Kết tét thử thai: chuẩn)  Âm tính  Dƣơng tính Nếu (+), bệnh nhân khơng đạt tiêu TIÊU CHUẨN LỰA CHỌN Bệnh nhân mắc sốt rét chƣa biến chứng từ tuổi đến 70 tuổi; Nhiễm đơn P falciparum với mật độ từ 1000 đến dƣới 100.000/µL máu Nhiệt độ nách ≥ 37,5°C có tiền sử sốt vịng 24 giờ; Bệnh nhân có khả uống đƣợc thuốc; Chƣa dùng thuốc sốt rét thời gian tuần gần đây; Khơng mắc bệnh mãn tính gan, thận, tim mạch nhƣ bệnh nhiễm trùng cấp tính khác, khơng suy gan, suy thận Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu thông qua chấp thuận tham gia Bệnh nhân có đạt tiêu chuẩn lựa chọn cho nghiên cứu khổng?  Có  Khơng TIÊU CHUẨN LOẠI TRỪ Bệnh nhân sốt rét phụ nữ mang Nhiễm KSTSR khác loài P falciparum nhiễm phối hợp có P falciparum; Khơng có khả uống đƣợc thuốc; Bệnh nhân bi rối loạn tiêu hóa bất dung nạp đƣờng uống; Bệnh nhân bị sốt rét nhƣng mắc thêm bệnh mạn tính, sốt rét nặng, SRAT, suy gan, suy thận, dùng thuốc sốt rét thời gian tuần gần đây; Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu không chịu theo lịch khám theo dõi suốt 42 ngày quy trình đề cƣơng Bệnh nhân có tiêu chuẩn loại trừ khơng?  Có  Khơng Nếu có, nêu cụ thể lý loại trừ: BỆNH NHÂN THÔNG BÁO ĐỒNG Ý VÀ CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Số hiệu bệnh nhân Ký đồng ý:  Có  Khơng Ngày tháng năm Ký chấp thuận:  Có  Khơng Phụ lục PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN SỐT RÉT DO P FALCIPARUM Tôi/Cháu tơi đƣợc mời tham gia nghiên cứu đánh giá hiệu lực điều trị thuốc sốt rét Tôi hiểu tôi/cháu uống Arterakin để điều trị sốt rét không biến chứng Plasmodium falciparum cần theo dõi điều trị 42 ngày Tôi đƣợc thông báo nguy mức tối thiểu, kể đau đầu ngón tay Tơi biết rằng, thân tơi/cháu tơi khơng đƣợc lợi Ngƣời ta cho tơi tên chủ trì đề tài, ngƣời mà tơi dễ dàng liên hệ số điện thoại họ cho Chữ ký ngƣời tham gia: Tôi đọc thông tin trên, nghe đọc Tơi có dịp để hỏi câu hỏi, câu hỏi đƣợc trả lời thoả đáng Tôi đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu giám sát hiểu tơi/cháu tơi có quyền rút khỏi nghiên cứu vào lúc mà không ảnh hƣởng đến q trình điều trị bệnh cho tơi/cháu tơi Họ tên ngƣời tham gia:……………………………………… Chữ ký ngƣời tham gia:………………………………… Ngày…….tháng…………năm………… Chữ ký ngƣời làm chứng: (Nếu bệnh nhân không tự đọc, ngƣời làm chứng đọc đƣợc phải ký Nếu ngƣời phải bệnh nhân chọn phải khơng liên quan tới nhóm nghiên cứu) Tôi chứng kiến, đọc đồng ý tự nguyện tham gia cho bệnh nhân Tất câu hỏi bệnh nhân đƣợc trả lời Tôi khẳng định bệnh nhân đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu Tên ngƣời làm chứng: _ bệnh nhân Điểm (hoặc ngƣời bảo hộ) Chữ ký ngƣời làm chứng: _ Ngày: _ Chữ ký ngƣời nghiên cứu: Tôi đọc chứng kíến đọc mẫu đồng ý tham gia cho bệnh nhân bệnh nhân có hội để hỏi tất câu hỏi Tôi khẳng định bệnh nhân đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu Tên ngƣời nghiên cứu: Chữ ký ngƣời nghiên cứu: _ Ngày: Bệnh nhân đƣợc cấp mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu:……………… (chữ ký nghiên cứu viên trợ lý) Phụ lục PHIẾU ĐỒNG Ý THỬ NƢỚC TIỂU XÁC ĐỊNH CĨ THAI Tơi đƣợc mời tham gia nghiên cứu hiệu lực điều trị thuốc sốt rét Nhóm nghiên cứu yêu cầu lấy nƣớc tiểu vào ngày ngày thứ 42 vào ngày không đồng ý tham gia nghiên cứu, mẫu nƣớc tiểu đƣợc xét nghiệm để xác định tơi có thai hay không Tôi hiểu kết xét nghiệm đƣợc giữ kín khơng điền tên Tơi hiểu tơi phải tránh có thai thời gian nghiên cứu thuốc tơi uống ảnh hƣởng đến thai nhi Tôi thảo luận với bác sĩ biện pháp tránh thai họ yêu cầu sử dụng bao cao su Tôi hiểu xét nghiệm dƣơng tính tơi khơng đƣợc tham gia nghiên cứu Chữ ký ngƣời tham gia: Tôi đồng ý thử: (chữ ký ngƣời tham gia) không đồng ý lấy máu XN không ký vào mẫu đồng ý dƣới _ (chữ ký ngƣời tham gia) Tên ngƣời tham gia Chữ ký ngƣời tham gia Ngày (Ngày/tháng/năm) Chữ ký ngƣời làm chứng: Chỉ cần chữ ký ngƣời làm chứng điểm của tham gia, ngƣời tham gia chữ Trong trƣờng hợp ngƣời làm chứng biết chữ cần phải ký Nếu có thể, ngƣời tham gia chọn ngƣời làm chứng không liên quan với nhóm nghiên cứu) Tơi xác nhận đọc xác mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu cho ngƣời tham gia nghiên cứu họ có điều kiện để hỏi kỹ Tơi khẳng định ngƣời tham gia tự nguyện tham gia nghiên cứu Tên ngƣời làm chứng: Điểm ngƣời tham gia: Chữ ký ngƣời làm chứng Ngày: Chữ ký ngƣời điều tra: Tơi đọc xác /ngƣời làm chứng đọc xác mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu cho ngƣời tham gia nghiên cứu, ngƣời tham gia có hội đƣợc hỏi Tơi xác định ngƣời tham gia hồn tồn tự nguyện Tên ngƣời điều tra: Chữ ký ngƣời điều tra: Ngày: Một phô tô mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu đƣợc đƣa cho ngƣời tham gia _ (Chữ ký chủ trì đề tài điều tra viên) Phụ lục BẢN MÔ TẢ QUYỀN LỢI VÀ NGHĨA VỤ ĐỐI VỚI ĐỐI TƢỢNG THAM GIA NGHIÊN CỨU Khi tiến hành nghiên cứu, bệnh nhân đủ điều kiện tiêu chuẩn đƣợc bác sĩ trƣởng nhóm nghiên cứu giải thích kỹ quyền lợi nghĩa vụ bệnh nhân mắc sốt rét tham gia nghiên cứu Bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu họ tình nguyện cam kết tham gia nghiên cứu Họ đƣợc khám bệnh, cặp nhiệt độ, lập phiếu theo dõi, lấy lam máu làm xét nghiệm, uống thuốc nghiên cuứ đề (thuốc sốt rét số thuốc bổ trợ khác) theo quy trình đề cƣơng nghiên cứu tất chi phí điều trị (thuốc sốt rét, thuốc điều trị triệu chứng, vitamin, xét nghiệm,…) suốt thời gian nghiên cứu đƣợc miễn phí Mọi phí tổn liên quan đến lại để khám xét nghiệm lại lịch trình nghiên cứu, nhóm nghiên cứu chi trả lại đầy đủ Các bệnh nhân đƣợc khám bệnh kỹ, đƣợc bác sĩ trực tiếp cho uống thuốc, đƣợc theo dõi sát thời gian nghiên cứu, đƣợc giải thích chu đáo, đƣợc quyền rút khỏi nghiên cứu lúc họ không muốn hợp tác Đồng thời, ngày lấy lam máu làm xét nghiệm, đếm ký sinh trùng sốt rét, họ đƣợc bồi dƣỡng thù lao đầy đủ Thực tế nhóm nghiên cứu muốn giá trị thù lao cao nữa, nhƣng kinh phí đề tài hạn hẹp nên nhóm nghiên cứu chƣa thể đáp ứng đƣợc Về phần nghĩa vụ, họ phải đến khám bệnh, uống thuốc làm xét nghiệm theo lịch hẹn mà cán nghiên cứu hƣớng dẫn, nhƣ trả lời trung thực câu hỏi mà thầy thuốc cán nghiên cứu hỏi theo dõi tác dụng ngoại ý lâm sàng (nếu có) loại thuốc nghiên cứu ……, ngày … tháng ……năm … Chủ nghiệm đề tài (Đã ký) Phụ lục 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 SNC 01BPAK 02BPAK 03BPAK 04BPAK 05BPAK 06BPAK 07BPAK 08BPAK 09BPAK 10BPAK 11BPAK 12BPAK 13BPAK 14BPAK 15BPAK 16BPAK 17BPAK 18BPAK 19BPAK 20BPAK 21BPAK 22BPAK 23BPAK 24BPAK 25BPAK 26BPAK 27BPAK 28BPAK 29BPAK 30BPAK 31BPAK 32BPAK 33BPAK 34BPAK 35BPAK 36BPAK 36BPAK 38BPAK 39BPAK Địa điểm Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Bình Phƣớc Tuổi Giới 33 29 27 24 21 26 22 56 33 12 20 28 41 37 20 21 64 20 39 23 18 25 20 27 14 20 24 20 26 30 45 18 13 24 20 44 49 M F M M M M M M F M F M F F M M M M F F M F M M M M M F F M M M F F M M M F M Ngày D3 48 0 0 224 64 16 0 16 0 560 16 32 16 32 0 0 0 16 32 0 0 0 880 16 760 236 Kiểu gen C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y WT C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y STT SNC 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 GLKPAK 01 GLKPAK 02 GLKPAK 03 GLKPAK 04 GLKPAK 05 GLKPAK 06 GLKPAK 07 GLKPAK 08 GLKPAK 09 GLKPAK 10 GLKPAK 11 GLKPAK 12 GLKPAK 13 GLKPAK 14 GLKPAK 15 GLKPAK 16 GLKPAK 17 GLKPAK 18 GLKPAK 19 GLKPAK 20 GLKPAK 21 GLKPAK 22 GLKPAK 23 GLKPAK 24 GLKPAK 25 GLKPAK 26 GLKPAK 27 GLKPAK 28 GLKPAK 29 GLKPAK 30 GLKPAK 31 GLKPAK32 GLKPAK 33 GLKPAK 34 GLKPAK 35 GLKPAK 36 GLKPAK 37 GLKPAK 38 GLKPAK 39 GLKPAK 40 GLKPAK 41 Địa điểm Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Tuổi Giới 22 51 18 24 30 25 49 35 24 37 25 35 19 27 20 22 36 22 52 25 31 16 29 20 25 27 26 19 27 16 30 35 33 30 15 28 21 21 28 10 28 M M F M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M F M M M M M M M Ngày D3 215 0 0 488 0 0 0 0 0 0 197 0 0 0 262 672 0 0 0 699 92 0 Kiểu gen C580Y C580Y WT WT WT WT C580Y WT WT WT K503N WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT C580Y C580Y WT WT C580Y C580Y P553L C580Y C580Y C469F P553L C469F P553L C580Y WT K503N C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y STT SNC 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 GLKPAK 42 GLKPAK 43 GLKPAK 44 GLKPAK 45 GLKPAK 46 GLKPAK 47 GLKPAK 48 GLAK01 GLAK02 GLAK03 GLAK04 GLAK05 GLAK06 GLAK07 GLAK08 GLAK09 GLAK10 GLAK11 GLAK12 GLAK13 GLAK14 GLAK15 GLAK16 GLAK17 GLAK18 GLAK19 GLAK20 GLAK21 GLAK22 GLAK23 GLAK24 GLAK25 GLAK26 GLAK27 GLAK28 GLAK29 GLAK30 GLAK31 GLAK32 GLAK33 GLAK34 Địa điểm Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Tuổi Giới 24 38 27 39 23 40 21 34 25 19 22 43 30 29 30 15 30 37 38 35 60 25 13 10 27 37 14 27 25 33 55 14 30 28 21 28 27 10 18 26 M M M M M M M M M M M M F F M M M F M M F M M M M M M M M M M F M M M M F M M M M Ngày D3 0 0 0 Kiểu gen WT C580Y C580Y WT C580Y C580Y C580Y Y511H C580Y C469F WT P553L C469F C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y WT WT C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y C580Y P553L C580Y C580Y C580Y WT Y511H C580Y C580Y WT C580Y WT C469F WT STT 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 SNC GLAK35 GLAK36 GLAK37 GLAK38 GLAK39 GLAK40 GLAK41 GLAK42 GLAK43 GLAK44 GLAK45 GLAK46 GLAK47 GLAK48 GLAK49 GLAK50 GLAK51 GLAK52 GLAK53 GLAK54 GLAK55 GLAK56 GLAK57 GLAK58 GLAK 59 GLAK 60 01KHAK 02KHAK 03KHAK 04KHAK 05KHAK 06KHAK 07KHAK 08KHAK 09KHAK 10KHAK 11KHAK 12KHAK 13KHAK 14KHAK 15KHAK Địa điểm Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Gia Lai Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Tuổi Giới 22 35 21 18 18 39 27 34 36 19 20 43 35 30 16 24 25 25 14 27 30 34 28 16 46 33 17 37 21 50 50 36 20 10 11 50 M M F M M M M M M M M M M M M M M M M M F M M M M F M M F M M M M F M M M M F F F Ngày D3 0 744 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT C580Y WT C580Y C580Y C580Y Y511H WT Y511H WT WT WT C580Y WT Y511H WT WT C580Y C580Y WT C580Y WT P553L WT WT WT WT WT WT P553L WT,P553L WT WT WT WT P553L WT WT P553L P553L P553L STT SNC 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 16KHAK 17KHAK 18KHAK 19KHAK 20KHAK 21KHAK 22KHAK 23KHAK 24KHAK 25KHAK 26KHAK 27KHAK 28KHAK 29KHAK 30KHAK 31KHAK 32KHAK 33KHAK 34KHAK 35KHAK 36KHAK 37KHAK 38KHAK 39KHAK 40KHAK 41KHAK 42KHAK 43 KHAK 44KHAK 45KHAK 46KHAK 47KHAK 48KHAK 49KHAK 50KHAK 51KAAK 52KHAK NTAKTG01 NTAKTG02 NTAKTG03 NTAKTG04 Địa điểm Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Khánh Hòa Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Tuổi Giới 49 12 14 13 14 17 47 17 46 50 52 12 16 14 60 65 28 44 11 20 14 10 50 23 21 50 50 52 12 16 13 14 34 F M M M M F M M F M M M F M F M F M M M M M M M F M F F M M F M M M F M F M M F M Ngày D3 0 640 0 0 0 0 0 0 282 13 31 15 0 236 1230 0 0 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT P553L WT P553L WT WT WT H384Q WT WT WT WT WT WT C580Y P553L P553L WT P553L WT WT G639D P553L C580Y WT G638E WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT WT WT STT SNC 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 NTAKTG05 NTAKTG06 NTAKTG07 NTAKTG08 NTAKTG09 NTAKTG10 NTAKTG11 NTAKTG12 NTAKTG13 NTAKTG14 NTAKTG15 NTAKTG16 NTAKTG17 NTAKTG18 NTAKTG19 NTAKTG20 NTAKTG21 NTAKTG22 NTAKTG23 NTAKTG24 NTAKTG25 NTAKTG26 NTAKTG27 NTAKTG28 NTAKTG29 NTAKTG30 NTAKTH01 NTAKTH02 NTAKTH03 NTAKTH04 NTAKTH05 NTAKTH06 NTAKMN01 NTAKMN02 NTAKMN03 NTAKMN04 NTAKMN05 NTAKMN06 NTAKMN07 NTAKMN08 01QTAK Địa điểm Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Ninh Thuận Quảng Trị Tuổi Giới 67 39 28 38 33 54 44 35 11 25 27 35 13 36 16 16 10 57 30 44 31 35 23 37 15 30 30 17 40 30 15 21 25 27 35 13 M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M M F M M M M M M M M F M M Ngày D3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT STT SNC 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 02QTAK 03QTAK 04QTAK 05QTAK 06QTAK 07QTAK 08QTAK 09QTAK 10QTAK 11QTAK 12QTAK 13QTAK 14QTAK 15QTAK 16QTAK 17QTAK 18QTAK 19QTAK 20QTAK 21QTAK 22QTAK 23QTAK 24QTAK 25QTAK 26QTAK 27QTAK 28QTAK 29QTAK 30QTAK 31QTAK 32QTAK 33QTAK 34QTAK 35QTAK 36QTAK 37QTAK 38QTAK 39QTAK 40QTAK 41QTAK 42QTAK Địa điểm Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Tuổi Giới 32 42 10 20 30 26 58 29 14 27 58 20 43 28 19 61 64 29 16 16 16 19 22 13 21 16 15 30 30 17 40 30 15 21 25 58 20 M M F F F F M M F M F M F M F M F M F M M F M M M M M F F M M F M F M M F M M M M Ngày D3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT WT C580Y WT WT C580Y C580Y WT WT WT,C580Y WT WT WT,C580Y WT WT,C580Y WT,C580Y C580Y C580Y WT WT WT WT WT WT WT C580Y WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT WT STT SNC 286 287 288 289 290 291 292 43QTAK 44QTAK 45QTAK 46QTAK 47QTAK 48QTAK 49QTAK Địa điểm Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Quảng Trị Tuổi Giới 43 28 19 61 64 29 M F M M F M M Ngày D3 0 0 0 Kiểu gen WT WT WT WT WT WT WT ... vùng sốt rét lƣu hành Để đánh giá tình hình nhạykháng thuốc in vivo, in vitro điểm phân tử K13 liên quan kháng quần thể P falciparum, đề tài luận án ? ?Nghiên cứu số đặc điểm dịch tễ học phân tử. .. tử gen K13 đáp ứng Plasmodium falciparum với dihydroartemisinin-piperaquin phosphat số vùng sốt rét lƣu hành Việt Nam” đƣợc thực nhằm mục tiêu sau: Mục tiêu nghiên cứu: Mô tả số đặc điểm dịch tễ. .. vong sốt rét vào năm 2019 Tại Khu vực Châu Mỹ số tử vong mắc sốt rét giảm 39,00% (từ 909 xuống 551) tỷ lệ tử vong mắc sốt rét giảm 50,00% (từ 0,8 - 0,4) Hơn 70,00% số trƣờng hợp tử vong sốt rét