TìnhhìnhđiềutrịARVtrênthếgiới
Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active anti- retroviral therapy) với sựkết hợpcủa 3loại thuốcA R V c ó h i ệ u l ự c ứ c c h ế v i - r ú t cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119] HAART không những kéo dài cuộcsống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ người nhiễmHIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32]. Vào cuối năm2012, khoảng 1,6t r i ệ u n g ư ờ i n h i ễ m H I V ở c á c n ư ớ c c ó t h u n h ậ p t h ấ p v à t r u n g b ì n h đã được tiếp cận với thuốc ARV so với cuối năm 2011[ 1 0 8 ] Đ â y l à n ă m c ó s ố người nhiễm HIV được tiếpc ậ n v ớ i đ i ề u t r ị A R V c a o n h ấ t t ừ t r ư ớ c đ ế n n a y
V à o năm2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia cót h u n h ậ p t h ấ p v à t r u n g bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7 triệu ngườinhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108] Châu Phi là khu vực có sốngườinhiễmHIVđượcđiềutrịARV caonhất–khoảng7,5triệu.
Việc mởrộng tiếp cận điềutrị ARV khác nhau giữa các khu vực.C h â u
P h i vẫnlà khu vực dẫn đầutrong việc tăng số người nhiễmH I V đ ư ợ c t i ế p c ậ n v ớ i đ i ề u trị ARV Đây là khuv ự c c h ỉ c h i ế m 1 2 % d â n s ố t o à n c ầ u n h ư n g s ố n g ư ờ i n h i ễ m HIV lại chiếm đến 69% (65 –7 3 % , k h o ả n g 2 3 , 4 t r i ệ u n g ư ờ i , d a o đ ộ n g t ừ 2 2 t r i ệ u đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên toàn cầu [108] Đông và Nam Phi có sốngười nhiễm HIV chiếm50% tổng số người nhiễmHIV trênt o à n c ầ u v à c ó
6 , 4 triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012 Chương trình điều trị ARV tạiNamPhilà lớn nhấtthếgiớiv ớ i k h o ả n g 2 , 2 t r i ệ u n g ư ờ i đ i ề u t r ị A R V v à o n ă m 2012 TiếptheoNam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếptục là quốcgia cós ố n g ư ờ i nhiễmHIV được điềutrị ARV tăng nhanh trong năm
ChâuÁ c ũ n g l à k h u v ự c c ó s ố n g ư ờ i n h i ễ m H I V đ ư ợ c đ i ề u t r ị A R V t ă n g nhanhtrongnhữngnămqua.Cuốinăm2012có983.000ngườinhiễmHIVđiềutrị
ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011 Ấn Độ và Thái Lan là hai quốcgia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này. SốngườinhiễmHIVđiềutrịARVtạiTrungQuốctăng từ 126.000ngườinăm2011lên 154.000 người vào năm 2012 Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều trịARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV lênkhoảng 50.000 người vào năm 2012 Các quốc gia khác trong khu vực, bao gồmPapuaNewGuineavà ViệtNamcũngđãcósựnhảyvọttrongđiềutrịARV[108].
Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ lệsống ở người nhiễm HIV dần tăng lên.H ì n h 1 1 b i ể u d i ễ n s ự t h a y đ ổ i t ỷ l ệ s ố n g được báo cáoở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005 (Lohse N -2007) [62].Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dùt ỷ l ệ s ố n g ở n g ư ờ i n h i ễ m H I V k h ô n g thể tương đương ở người không nhiễm Mặt khác, khi thời gian sống được kéo dài ởnhững người được điềut r ị A R V , t á c d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n c ủ a c á c t h u ố c b i ể u hiệnngàycàngnhiều hơn.
Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng thuốc(HIVKT)làđiều không thểtránh khỏi[87].Tìnhtrạng nàycònx u ấ t hiệnở c ảcác trườnghợpđượcđiềutrịbằngphácđồkhángHIVchuẩnvàngườibệnhcótuânthủđiềutrịt ốt[57].
TổngquanvềHIVvàHIVkhángthuốc
TổngquanvềHIV
HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là mộtRetrovirút thuộc họ Lentivirút HIV có vật liệu di truyềnl à A R N , t r o n g q u á t r ì n h nhânlê n p h ả i trảiquag ia i đoạn t r u n g g ia n p h i ê n m ã phânt ử t ừ A R N th à nh AD N sợi đôi nhờenzyme phiên mã ngược RT (reverse transcriptase) củaH I V D o đ ặ c tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột biến gen và mang tínhđa dạng di truyền cao Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó HIV-1 là tác nhân gâybệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam HIV-2, chủ yếu lưuhành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn, thời gian chuyển từ nhiễmvirút sanggiai đoạn bệnh dài hơnnhưng vẫncób i ể u h i ệ n l â m s à n g ở g i a i đ o ạ n AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộcLentivirus Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài peplon và vỏ trong capsid), trong lõichứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của HIV (genome), có khả năng tíchhợp vào DNA của tế bàovật chủ Điều này gây khó khăn lớnc h o v ậ t c h ủ đ ể q u é t sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại mà không bị hệ thống miễn dịch vàtránh được tác động của các chất kháng virus. Virus hoàn chỉnh có hình cầu đườngkính80-120nm.
Chu kỳ nhân lên của HIV:
Xâmn h ậ p t ế b à o : HIV chỉ có thể nhân lên ở bênt r o n g t ế b à o n g ư ờ i Q u á trình này bắt đầuk h i h ạ t v i r u s v a v à o m ộ t t ế b à o m à t r ê n b ề m ặ t c ủ a n ó c ó d ấ u ấ n CD4 (gọi là tế bào TCD4 + ) Các gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sựgiúp đỡ của các đồng thụ thểCXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vàomàng tế bào.
Chu kyứ nhaõn leõn cuỷa viruựt
Hạt virus mới Gắn lên tế bào đích
Nảy chồi và thoát ra khỏi tế bào
Sao chép ngược Protein virút
ADN virutù xen vào genome cua tế bào
Sao chép ADN từ ARN của virút
Saochépngược vàtích hợp : Khi đã vàotrong tế bào,e n z y m e s a o c h é p ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với vật liệu ditruyền của người ADN này sẽ được vận chuyển vào nhânt ế b à o , n ơ i n ó s ẽ đ ư ợ c ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV Khi đã được tích hợp, ADNcủaHIVđượccoilàtiền virus.
Saochépvàdịch mã: Tiềnvirus HIV cót h ể t ồ n t ạ i t r o n g t ế b à o m ộ t t h ờ i gian dài Nhưng khi tế bào được hoạt hoá, nó sử dụng các đoạn gen của HIV như làgen người Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thông tin (nhờ các enzymecủa người) Sau đóA R N t h ô n g t i n đ ư ợ c v ậ n c h u y ể n r a n g o à i n h â n , v à đ ư ợ c d ù n g nhưkhuônmẫuđểsảnxuấtcácproteinvàenzymecủaHIV
Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành Trong các chuỗi ARN thông tin được tếbào sản xuất có các bản sao hoànc h ỉ n h c ủ a v ậ t l i ệ u d i t r u y ề n c ủ a
H I V C h ú n g t ậ p hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được tạo thành, thành một hạtvirusm ớ i , s a u đ ó s ẽ n ả y c h ồ i v à đ ư ợ c g i ả i p h ó n g k h ỏ i t ế b à o E n z y m e p r o t e a s e đóng vai trò sống còn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành cácchuỗinhỏhơn,dùngcấutạonênlõicủavirustrưởngthành.
Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵnsàng để gây nhiễm các tế bàok h á c v à lạitiếptụcquátrìnhnhânlênmãi.Bằngcáchnày,virusnhanhchónglantràn khắ pcơ thể người Khi một người đã bị nhiễmH I V , h ọ c ó t h ể t r u y ề n H I V c h o n g ư ờ i khácquacácdịchcơthể.
TổngquanvềthuốcARV
Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành 6nhómdựavàocơchếtácđộngcủachúng.
Các nhóm thuốc ARV cổđiển:gồm 3 nhóm, hiệnđược sử dụng rộngr ã i ở nhiềuquốc gia trong đóc ó V i ệ t n a m : ( 1 ) N h ó m ứ c c h ế m e n s a o c h é p n g ư ợ c t ư ơ n g tự nucleoside(Nucleoside reverset r a n s c r i p t a s e i n h i b i t o r s – N R T I ) ; ( 2 ) N h ó m ứ c chế mensaochépngượcnon- nucleoside(Nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitors–NNRTI);
Cácnhómthuốc ARV mới: Gồmnhómcác chất ứcchếxâmn h ậ p ( 3 t i ể u nhóm:ứcchếCD4,ứcchếđồngthụth ể [Chemokine rec eptor antagonists –CRA],ứcchế hoàmàng [Fusioninhibitors– FI]);nhómứcchếtíchhợp( I n t e r g r a s e inhibitors–
Thuốc ức chếmen phiên mãngượcNRTI
Cạnhtranhvớicácnucleotit tựnhiêngắnxenvàomạchDN Ađangtổnghợp,ứcchếmenR Tkéodàichuỗi.
Thuốc ức chếmen phiên mãngượcNNR
Ritonavir RTV Ứcchếmenproteasetham giatrongquátrìnhtrưởngth ànhcủavirút.
Thuốcứcchế hòamàng Enfuvirtide T-20 Ngăn cản sựhòa màng củavirútvàotếbàochủ
Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI,baogồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV,cácthuốcnhómPIgồmLPVvàRTV.
TổngquanvềHIVkhángthuốc
Sự kháng thuốc ARV của HIVđược xác định khi có sự hiện diện các đột biếnmang tính kháng thuốc ARV so với chủng HIV hoang dại nhạy cảm với thuốc. HIVkháng thuốcđượcphânthành2loại:
HIV kháng thuốc lây truyền: xảy ra ở các trường hợp trước đó chưa nhiễmHIV nhưng lại bị nhiễm bởi chủng HIV cók h á n g t h u ố c T h u ậ t n g ữ “ H I V k h á n g thuốc lây truyền” chỉ phù hợp với các trường hợp mới nhiễm HIV (recently infectedindividuals).HIV khángthuốclây truyềnthường đượcx á c đ ị n h t r o n g q u ầ n t h ể người nhiễm HIV còn trẻ tại cơ sở tư vấn xét nghiệmH I V h o ặ c t ạ i c á c c ơ s ở c h ă m sóc thai nghén; HIV kháng thuốc lây truyền có thể xuất hiện trong nhiều tháng hoặcnhiều nămkhi không cóáplựcc h ọ n l ọ c c ủ a t h u ố c A R V ( k h i b ệ n h n h â n c h ư a đ i ề u trị ARV) [43] Vì thời gian trung bình từ khi nhiễm HIV cho đến khi đủ tiêu chuẩnđiều trị ARV ước tính từ 7 –
9 năm [69], HIV kháng thuốc lây truyền có thể đãchuyểnt h à n h d ạ n g h o a n g d ạ i h o ặ c ở “ d ạ n g n g ủ ” d ư ớ i n g ư ỡ n g p h á t h i ệ n b ằ n g c á c kỹthuậtđịnh genkhángthuốc[81],[55].
HIV kháng thuốc mắc phải: là tình trạng các đột biếnH I V k h á n g t h u ố c xuất hiện trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV.C á c đ ộ t b i ế n n à y x u ấ t h i ệ n dướiá p l ự c c h ọ n l ọ c t h u ố c A R V H I V khángthuốc m ắ c phảic ó t h ể x u ấ t hiện d o tuân thủ điều trị kém, gián đoạn điều trị, nồng độ thuốc trong huyết thanh không đủhoặc sử dụng các phối hợp thuốc hoặc phác đồ thuốc không tối ưu [65], [101].Theochiến lược tiếp cận của WHO về đánh giá tình trạng HIV kháng thuốc mắc phải, cácmốc được đánhgiábaogồmsau 12tháng điềutrịARV(đánhg i á s ớ m ) , s a u 4 8 tháng và sau 60t h á n g đ i ề u t r ị A R V [ 6 6 ] T h e o đ ó , k ế t q u ả c ủ a H I V k h á n g t h u ố c mắc phảitạithờiđiểmkếtthúc đượcphânloạinhưsau:
1 Dựp h ò n g H I V kháng t h u ố c : đ ư ợ c x á c đ ị n h k h i t ả i l ư ợ n g H I V củab ệ n h nhânđangđiềutrịARVphácđồbậc 1vàđạtđượcngưỡngdưới1000bảnsao/ml.
2 Có khả năng có HIV kháng thuốc: gồmcác trường hợps a u : 1 ) b ệ n h n h â n có tải lượng HIV ở trên ngưỡng ức chế (≥1000 bản sao/ml) nhưng không phát hiệnđược các đột biếnH I V k h á n g t h u ố c ; 2 ) b ệ n h n h â n đ a n g đ i ề u t r ị A R V b ị m ấ t d ấ u hoặcngừngđiềutrị.
3 HIV kháng thuốc: Được định nghĩa khi có ít nhất một đột biến HIV khángthuốc mà đột biến này gây nên tình trạng HIV kháng với một hoặc nhiều loại thuốcARVmức độthấp,mức độtrungbìnhvà mứcđộcao.
Cácđộtbiếnchínhđược trìnhbà y baogồmđộtbiếnvớ i nhómNRTI,nhóm NNRTIvànhómPI
Cácđộtbiếnvớ i nhómN R T I : C á c độtbiếnnhómN R T I vàtácđộngvới các thuốcARVđượctrìnhbàytrongbảng1.2[143].
Bảng1.2.CácđộtbiếnvớinhómNRTIvàtácđộngkhángvớicácthuốc ARVtrongnhóm Độtbiến Tácđộng
M184V Gâytí nh k h á n g c a o v ớ i 3 T C L à m g i ả m m ạ n h đ á p ứ n g v ớ i A Z T v à ABCkhikếthợpvới2hoặc3độtbiếnTAM. ĐộtbiếnTAM:
Gâytínhk h á n g với c á c t h u ố c cóhoạt chấtt h y m i di n (AZT,d4T)v à khángchéovớihầuhếtcácthuốcNRTIkểcảTDFnhưngtrừ3TC
Các đột biến với nhóm NNRTI [143]:CácđộtbiếnvớinhómNNRTIvàkhảnăngk hángvớicácthuốcARVđượctrìnhbàytrongbảng1.3.
ThườnggặpkhisửdụngNVPgâykhángcaovớithuốcnàynh ưngkhángthấpvớiEFV.Y188Lthườngxuất hiệntrongphácđồđiềutrịvớiEFV L100I,V106A,G190A/S Đột biếnđượctíchlũysauthờigiandàiđiềutrịvớitất cảcácthuốcNNRTI
Các đột biến với thuốc nhóm PI
1) yếu tố liên quan đến HIV; 2) yếu tố về thuốc ARV và phác đồ điều trị; 3) yếu tốtuân thủ điều trị của bệnh nhân; và 4) các yếu tố liên quan đến chương trình điều trịHIV/AIDS[101].
Yếu tố liên quan đếnHIV:
HIV có khả năng nhân lên rất nhanh, có thể đạt đến 10 tỷ bản sao HIV mớitrong một ngày trên người nhiễmH I V k h ô n g đ ư ợ c đ i ề u t r ị v à c á c b ả n s a o n à y c ó t ỷ lệ đột biến rất cao [117] Khi các chủng HIV mang đột biến HIV kháng thuốcxuấthiệnthìnóđượcnhânlênvàtồntạidaidẳngtrongnhântếbào.Nếuquátrìn hđiềutrịARVbịdừnglạihoặcthayđổiphácđồthìHIVmangđộtbiếnHIVkhángthuốc sẽ chuyển thành dạng “ngủ” và có thể không phát hiện được bằng các kỹ thuật địnhgen Tuy nhiên, các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc này sẽ “thức dậy” nếungười bệnh dùng lại các thuốc ARV mà đã bị kháng trước đó Ngoài ra, các đột biếnHIV kháng thuốc còn có tính chất kháng chéo với các thuốc ARV cùng nhóm khác.Đối với các chủng HIV mang đột biến kháng thuốc với NRTI hoặc PI, tính khángchéo của HIV lúc đầu có thể chỉ ở mức độ thấp nhưng chỉ cần có thêm một hay vàiđộtbiếnsẽ tạonêntính khángchéomạnh.
HIV có mức độ kháng thuốc khác nhau với các loại thuốc ARV khác nhau.Một sốloại thuốc có“ràoc ả n d i t r u y ề n ” t h ấ p , c h ỉ c ầ n c ó m ộ t đ ộ t b i ế n đ i ể m t r ê n gen đã có thể gây kháng thuốc như các thuốc lamivudin (3TC) thuộc nhóm NRTI.Một số thuốc khác như các thuốc ức chế protease (PI) có
“rào cản di truyền” cao, thìHIVcầncónhiềuđộtbiếnkếthợptrêngen mớicóthểgâyrakhángthuốc[101].
Yếu tố về thuốcARV và phác đồ điều trị
Việc điềutrị ARV với phác đồcóít hơn3loại thuốc, hoặc kết hợp 3l o ạ i thuốc ARV không phù hợp, hay việc sử dụng nevirapine liều duy nhất để dự phònglây truyền HIV từ mẹ sang con đều có có thể làm gia tăng nguy cơ thất bại virus họcvàx u ấ t h i ệ n t ì n h t r ạ n g H I V K T [ 3 5 ] S ự t ư ơ n g t á c g i ữ a c á c t h u ố c c ó t h ể l à m g i a tăng chọn lọc kháng thuốc của HIV do làm giảm nồng độ thuốc xuống dưới mức tốiưu Ví dụ, rifampicinlàmgiảmnồng độ nevirapinet ừ 2 0 % đ ế n 5 8 % v à g i ả m n ồ n g độ efavirenz tới 26% [63], [29] Ngoài ra, trường hợp có tiếp xúc với thuốc ARVtrước khi điềutrị ARV phácđồ bậc một cũng cókhả năng gây HIVkhángt h u ố c trước điều trị [113], dẫn tới thất bại virus học nhanh hơn và mắc thêm các đột biếnkháng thuốc mới [56] Lý tưởng nhất là phác đồ điều trị ARV cần phải duy trì tảilượng HIV ở dưới mức phát hiệnc ủ a c á c p h ư ơ n g p h á p x é t n g h i ệ m t ả i l ư ợ n g
H I V hiệnn a y (
