Bg duoc lam sang 1 phan 2 2629

BÀI PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC MỤC TIÊU Sau học sinh viên trình bày được: Nêu định nghĩa cách phân loại ADR Nêu nhóm nguyên nhân gây ADR Nêu nhóm yếu tố liên quan đến phát sinh SDR Nêu biện pháp để hạn chế ADR NỘI DUNG CẢNH GIÁC DƯỢC Ngày nay, nhắc đến thuốc, người ta không quan tâm đến chất lượng tính hiệu mà cịn ý đến tính an tồn Một thực tế khơng thể phủ nhận thử nghiệm lâm sàng cung cấp đầy đủ thơng tin tính an tồn thuốc, đặc biệt thơng tin ADR hiếm, ADR muộn tác động lâu dài thuốc Vì thế, với mục đích phịng tránh giảm thiểu tác hại cho bệnh nhân, đồng thời phát triển y tế cơng cộng việc xây dựng chế đánh giá theo dõi an toàn thuốc (Drug safety surveilance/monitoring) thực hành lâm sàng điều cần thiết Cảnh giác dược (Pharmacovigilance), theo Tổ chức Y tế giới (WHO) định nghĩa là: “Môn khoa học hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu phịng tránh tác dụng có hại vấn đề khác liên quan đến thuốc”, thành phần chủ đạo hệ thống theo dõi hiệu thuốc, thực hành lâm sàng chương trình y tế công cộng 1.1 Sự cần thiết Cảnh giác Dược Thảm họa thuốc lớn thảm kịch thalidomide diễn khoảng thời gian từ 1961-1962 Vào thời điểm ấy, thalidomide giới thiệu, chào đón loại 49 thuốc ngủ chống nôn hiệu Nó nhanh chóng trở nên phổ biến điều trị buồn nôn nôn phụ nữ mang thai giai đoạn đầu Sau thời gian, thalidomide chứng minh nguyên nhân gây quái thai gần 10 000 trẻ em Thảm họa dẫn đến việc đời chế theo dõi quản lý thuốc ngày Những chế đòi hỏi thuốc phải cấp phép tổ chức có thẩm quyền trước đưa vào sử dụng lâm sàng Tuy nhiên, dừng lại chưa đủ để đảm bảo an tồn sử dụng thuốc Bằng chứng có nhiều thuốc bị thu hồi giấy phép đăng ký sau đưa thị trường với lý an toàn Nguyên nhân tượng giai đoạn thử nghiệm truớc thuốc phê duyệt hạn chế việc phát phản ứng có hại thuốc 1.2 Mục đích Cảnh giác dược Mục đích Cảnh giác Dược để bảo vệ sức khỏe cộng đồng tăng cường sử dụng thuốc hợp lý thông qua việc thu thập, đánh giá truyền thông nguy lợi ích cách hiệu quả, kịp thời Từ đó, giúp cấp quản lý khác hệ thống y tế đưa định cần thiết PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR) 2.1 Định nghĩa phản ứng có hại thuốc Đối tượng nghiên cứu Cảnh giác dược phản ứng có hại thuốc (hay phản ứng bất lợi thuốc) Phản ứng có hại thuốc (ADR – Adverse Drug Reaction) “Phản ứng có hại thuốc phản ứng độc hại, không định trước xuất ởliều thường dùng cho người để phịng bệnh, chẩn đốn chữa bệnh làm thay đổi chức sinh lý” (định nghĩa Tổ chức Y tế giới - WHO) Cần phân biệt khái niệm sau với ADR: Phản ứng có hại nghiêm trọng thuốc (Serious Adverse Drug Reaction): Là phản ứng có hại dẫn đến hậu quả: tử vong; đe dọa tính mạng; phải nhập viện kéo dài thời gian nằm viện; để lại di chứng nặng nề vĩnh viễn; gây dị tật bấm sinh thai nhi; 50 hậu tương tự khác Tác dụng phụ/Tác dụng không mong muốn (Side effect): Là tác dụng không định trước chế phẩm thuốc xảy liều thơng thường sử dụng người có liên quan đến đặc tính dược lý thuốc Biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (Adverse Drug Event) Là biến cố xảy q trình sử dụng thuốc điều trị khơng thiết phác đồ điều trị gây Định nghĩa ADR chấp nhận phạm vi tồn cầu cịn số nhược điểm Một số việc tác dụng có hại xuất liều dùng khơng đề cập định nghĩa, ví dụ: phản ứng có hại xuất sau test liều Thêm vào đó, từ “độc hại” (noxious) không bao gồm tác dụng bất lợi gây khó chịu khơng gây hại Sau đó, Laurence (1998) đề xuất định nghĩa khác sau: ”ADR tác dụng có hại khó chịu đáng kể gây thuốc, xuất liều điều trị với mục đích chẩn đốn phịng bệnh, tác dụng xuất phải giảm liều thuốc thu hồi thuốc và/hoặc tiên đoán nguy lần dùng tiếp theo” Hiệp hội Dược sĩ Hoa kỳ (American Society of Health System Pharmacists ASHP) lại định nghĩa ADR đáp ứng không mong muốn, không định trước đáp ứng mức thuốc cần phải (1) ngừng thuốc (điều trị chẩn đoán); (2) thay đổi thuốc điều trị; (3) thay đổi liều (ngoại trừ điều chỉnh nhỏ); (4) nhập viện; (5) kéo dài thời gian nằm viện; (6) gây khó khăn đáng kể cho q trình chẩn đốn; (8) tiên lượng xấu (9) gây thương tật tạm thời vĩnh viễn, gây tử vong Tuy nhiên, định nghĩa (và số định nghĩa khác) không bao gồm ADR sai sót điều trị (mediacation error), ADR thuốc bị nhiễm bẩn (ví dụ: thuốc cổ truyền, dược liệu) ADR tá dược công thức bào chế 2.2 Phân loại phản ứng có hại thuốc Năm 1977, lần giới, Rawlins Thompson đưa hệ thống phân loại ADR Theo đó, ADR chia làm nhóm type A (ADR 51 liên quan đến liều) type B (không liên quan đến liều) Sau đó, nhóm phản ứng bổ sung vào bao gồm: phản ứng liên quan đến liều thời gian (ADR type C), phản ứng muộn (ADR type D) Một vài tác giả đề xuất chia nhóm C thành nhóm: ADR type C liên quan đến thời gian (continuous) ADR type E liên quan đến phản ứng sau ngừng thuốc (end of use) Gần đây, nhóm thứ đề xuất thêm vào gồm: thất bại không mong muốn điều trị Tất nhiên, dễ dàng để phân loại ADR cá biệt vào loại trên, chế ADR tìm hiểu cách rõ ràng phân loại ban đầu thay đổi, đồng thời việc phân loại trở nên dễ dàng Loại ADR Đặc điểm Ví dụ Cách xử trí - Liên quan đến liều - Phổ biến (chiếm 80% tổng số ADR) - Gợi ý liên quan đến thời gian - Liên quan đến tác dụng dược Type A lý thuốc (tăng lên) - Có thể tiên lượng -Tăng đường huyết insulin -Hoại tử gan paracetamol - Giảm liều -Xuất huyết warfarin -Giảm glucose - Mức độ đa dạng, thường nhẹ huyết - Quan tâm đến ảnh hưởng phác đồ sulphonylureas -Đau đầu ngừng sử dụng glyceryl- đồng thời trinitrate - Tỷ lệ xảy cao - Tỷ lệ tử vong thấp - Có thể sinh sản - Không phụ thuộc liều -Phát ban thuốc Type B - Không phổ biến -Phản ứng mẫn với Ngưng tránh sử (lạ) - Không liên quan đến tác peniciline dụng dược lý thuốc -Viêm gan halothane 52 dụng lần sau - Không thể tiên lượng -Tăng tác động lên - Mức độ đa dạng, tỷ lệ nặng hồng cầu tới tổn thương oxy nhiều type A hóa số thuốc - Tỷ lệ xảy cao - Tỷ lệ tử vong cao G6PD (mục tiêu - Khó hồi phục hệ thống cảnh giác dược bệnh nhân thiếu xác định ảnh hưởng sớm tốt) -Ức chế trục thượng thận- - Không phổ biến Type C - Liên quan đến tích lũy thuốc (mãn tính) - Phơi nhiễm thời gian dài - Được xem phơi nhiễm kéo dài tới thuốc phơi nhiễm điểm mốc quan trọng ngưng thuốc từ từ màng với tamoxifen - Khả qi thai thc Thường khó kiểm soát - Chứng rối loạn vận động - Hội chứng cai sau cai - Xảy ngưng thuốc thuốc) Type F liều muộn với thuốc an thần Type E (ngưng - Không phổ biến dụng- - Bệnh thận dùng thuốc Giảm - Tăng nguy ung thư - Thường liên quan đến liều sử corticosteroid giảm đau - Không phổ biến Type D (chậm) tuyến yên - đồi ngừng opiote Sử dụng lại giảm - Tăng huyết áp trở lại liều từ từ ngừng clonidine - Phổ biến - Thuốc không hiệu 53 Tăng liều thay (thất bại - Có thể liên quan đến liều điều trị) - Dùng liều đổi tác nhân điều trị -Thường gây tương tác - Phản ứng sưng tấy, chống Xem xét đến ảnh thuốc thải ghép hưởng phác đồ đồng thời YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA PHẢN ỨNG CÓ HẠI 3.1 Thuốc Thuốc sản xuất phải đạt yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng phép lưu hành sử dụng cho người bệnh Yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng thuốc vấn đề quy định tối thiểu mà nhà sản xuất thuốc thiết bảo đảm cho sản phẩm trình sản xuất, bảo quản, vận chuyển cung cấp đến tay người sử dụng Vì vậy, thuốc đạt chất lượng cao hay thấp, có mối liên quan chặt chẽ đến phản ứng có hại thuốc gây Thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng có nguy gây nên phản ứng có hại, cịn thuốc khơng đạt tiêu chuẩn chất lượng nguy cao Do đó, tiêu chuẩn thực hành tốt sản xuất thuốc GMP (good manufacturing practive) quy tắc bảo quản, lưu trữ thuốc GSP (good storage practive) cần nhà sản xuất thuốc coi trọng để góp phần làm giảm thiểu phản ứng có hại, tác dụng không mong muốn thuốc sử dụng Chất lượng thuốc có mối liên quan đến phản ứng có hại thuốc phụ thuộc đến nhiều yếu tố như:  Chất lượng ngun liệu thuốc có vai trị định đến chất lượng dược phẩm có liên quan chặt chẽ đến phản ứng có hại thuốc  Tá dược sản phẩm thuốc (ngồi hoạt chất chính) có vai trị quan trọng khơng kỹ thuật bào chế mà cịn gây nên tác dụng phụ  Sự phối hợp hàm lượng tỷ lệ chất cơng thức bào chế thuốc khơng thích hợp dẫn đến tác dụng ngoại ý 54  Quy trình kỹ thuật thực để sản xuất thuốc có ảnh hưởng lớn đến chất lượng thuốc, làm cho sản phẩm thuốc gây nên phản ứng có hại  Trong q trình bảo quản thuốc, với tác động bất lợi thời tiết, khí hậu, môi trường, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, oxy khơng khí thuốc bị biến chất gây phản ứng có hại  Thuốc giả mối nguy gây nên phản ứng có hại thuốc, có xảy nghiêm trọng Như vậy, tác dụng phụ với phản ứng có hại thuốc hoạt chất thuốc gây chất cố hữu thuốc, dù có dạng hồn tồn tinh khiết Phản ứng có hại thuốc thường loại tạp chất có thuốc thuốc phẩm chất, tinh khiết thuốc bị biến chất, bị phân hủy gây Vấn đề thuốc giả thảm họa nhiều quốc gia, có Việt Nam, gây nên phản ứng có hại đến sức khỏe, tính mạng cộng đồng cần phải loại trừ khỏi xã hội 3.2 Bệnh nhân Tuổi: Trẻ sơ sinh người cao tuổi đối tượng có nguy cao Ở người cao tuổi, số nghiên cứu cho thấy người cao tuổi gặp nhiều tác dụng không mong muốn thuốc (ADR) người khác lạm dụng thuốc, có thay đổi dược động học, dược lực học, giảm chức quan Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh lúc, sử dụng nhiều thuốc nên dễ gặp tương tác bất lợi thuốc Ở trẻ sơ sinh, nguy gặp tác dụng không mong muốn tăng lên, đặc biệt trẻ đẻ non (do số enzyme liên quan đến chuyển hóa thải trừ thuốc chưa đầy đủ) Các thuốc hay gây độc morphin, barbiturate, sulfonamide, dẫn xuất vitamin K cloramphenicol… Giới tính:Nói chung khơng có khác biệt lớn nguy gặp ADR hai giới Tuy nhiên số ADR hay gặp phụ nữ nam giới Ví dụ: phụ nữ nhạy cảm 55 với độc tính digoxin, heparin captoprin Thiếu máu bất sản cloramphenicol gặp phụ nữ nhiều gấp lần so với nam giới Đa dạng gen chủng tộc: Nhiều phản ứng trước mơ tả phản ứng đặc ứng ngày làm sáng tỏ có nguyên nhân gen người thiếu hụt men G6PD di truyền dùng thuốc có tính ơxy hóa bị thiếu máu tan máu Bệnh mắc kèm: Những bệnh mắc kèm làm thay đổi đáp ứng bệnh nhân thuốc làm thay đổi dược động học thuốc, dẫn tới phát sinh tác dụng khơng mong muốn Ví dụ điếc dùng kháng sinh aminoglycosid người có bất thường thính giác, chảy máu trầm trọng warfarin, heparin người có sẵn thiếu hụt yếu tố đông máu Các bệnh nhân mắc bệnh gan, thận có nguy cao bị tác dụng không mong muốn thuốc thải trừ dạng cịn ngun hoạt tính qua quan Tiền sử dị ứng phản ứng với thuốc: Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc gặp dị ứng với thuốc khác có cấu trúc tương tự Ví dụ trường hợp dị ững với kháng sinh penicillin bị dị ứng chéo với kháng sinh nhóm cephalosptin… 3.3 Nhân viên y tế - Kiến thức - Y đức NGUYÊN NHÂN Các ADR dù dạng liên quan đến nhóm nguyên nhân bản: Nhóm nguyên nhân liên quan đến bào chế: Nhóm nguyên nhân thường gặp hai týp, nguyên nhân gây ADR týp A phải kể đến hàm lượng thuốc tốc độ giải phóng hoạt chất; nguyên nhân bào chế gây ADR týp B lại phải kể đến phân hủy thành phần dược chất, tác dụng tá dược có thành phần dược phẩm, tác dụng sản phẩm phụ trình tổng hợp hóa học dược chất 56 Nhóm nguyên nhân dược động học: Nguyên nhân thường xảy týp A, nguyên nhân liên quan đến ADR týp A tất yếu tố dẫn đến thay đổi khả hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc gây tăng nồng độ thuốc có huyết tương mơ đích Các yếu tố thường tính chất dược học hóa lý thuốc, thức ăn đường tiêu hóa, nhu động đường tiêu hóa, bệnh lý đường tiêu hóa kèm, khả chuyển hóa thuốc gan, khả gắn thuốc vào protein huyết tương yếu tố gây ADR týp B lại khả chuyển hóa thuốc sinh chất độc cho thể Nhóm nguyên nhân dược lực học: Với týp A thường tăng tính nhạy cảm quan đích với thuốc, cịn với týp B thường phản ứng dị ứng liên quan đến thiếu hụt di truyền BIỆN PHÁP ĐỂ GIẢM THIỂU KHẢ NĂNG XUẤT HIỆN CỦA ADR Trong trình kê đơn, cấp phát thuốc thực y lệnh, cán y tế cần cân nhắc yếu tố sau: + Thuốc có phù hợp với tình trạng lâm sàng người bệnh không? + Liều dùng, đường dùng khoảng cách lần đưa thuốc có hợp lý không? + Đã làm xét nghiệm cận lâm sàng liên quan đánh giá kết xét nghiệm chưa? + Tình trạng bệnh lý người bệnh có khả ảnh hưởng tới dược động học thuốc khơng? + Người bệnh có tiền sử dị ứng với thuốc thuốc khác nhóm dược lý hay khơng? + Người bệnh có dùng thuốc khác (hoặc thuốc y học cổ truyền) có khả gây tương tác thuốc hay không? 57 + Thuốc kê đơn có phải thuốc có nguy cao gây ADR khơng? (Ví dụ: kháng sinh nhóm aminoglycosid, digoxin, thuốc chống đơng kháng vitamin K, heparin, hóa trị liệu điều trị ung thư) hay thuốc cần thận trọng tăng cường theo dõi người bệnh thường xuyên làm xét nghiệm theo dõi khơng? (Ví dụ: cơng thức máu, điện giải đồ, creatinin huyết thanh, xét nghiệm chức gan, xét nghiệm chức đông máu,…) + Thuốc hết hạn sử dụng chưa? Thuốc có bảo quản theo yêu cầu không? (với thuốc cần điều kiện bảo quản đặc biệt) + Về quan sát cảm quan, có thấy dấu hiệu bất thường chất lượng khơng? (Ví dụ: đổi màu, màu thuốc,…) + Các thiết bị, dụng cụ tiêm truyền có vơ trùng hay không? Chú ý: - Không kê đơn thuốc khơng có lý rõ ràng giải thích cho việc kê đơn thuốc - Thận trọng kê đơn cho đối tượng bệnh nhi, người bệnh cao tuổi, phụ nữ có thai cho bú, người bệnh nặng, người bệnh suy giảm chức gan thận Theo dõi chặt chẽ người bệnh trình sử dụng thuốc - Thận trọng kê đơn thuốc biết đến có nguy cao gây phản ứng có hại tương tác thuốc (thuốc chống đông, thuốc hạ đường huyết, thuốc tác dụng hệ thần kinh trung ương); giám sát chặt chẽ người bệnh có biểu ADR dùng thuốc - Thận trọng tương tác thuốc với thức ăn, rượu đồ uống khác - Tránh phối hợp thuốc khơng cần thiết - Xem xét tồn thuốc mà người bệnh sử dụng, bao gồm thuốc không kê đơn (OTC), thuốc y học cổ truyền - Nếu người bệnh có biểu triệu chứng bất thường khơng rõ có liên quan đến tình trạng bệnh lý hay khơng, cân nhắc đến khả xảy phản ứng có hại thuốc 58 BÀI NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID MỤC TIÊU Sau học sinh viên trình bày được: Phân tích liên quan tác dụng tác dụng khơng mong muốn nhóm GC Trình bày biện pháp khắc phục tác dụng không mong muốn GC Phân tích nguyên tắc lựa chọn GC điều trị MỞ ĐẦU Glucocorticoid (GC) hormon vỏ thượng thận có vai trị quan trọng trì chuyển hóa lượng trì huyết áp Sự thiếu GC dẫn đến rối loạn nghiêm trọng suy nhược, hạ đường huyết, sốc tử vong khơng điều trị tích cực Người ta dựa vào công thức hydrocortisol – chất GC thiên nhiên vỏ thượng thận tiết để sản xuất nhiều GC tổng hợp dùng cho mục đích kháng viêm bệnh liên quan đến chế miễn dịch, đưa glucocorticoid lên hàng thuốc sử dụng nhiều giới Có điều khơng may để đạt tác dụng kháng viêm ức chế miễn dịch phải dùng liều cao liều sinh lý nhiều Điều gây trở ngại cho việc sử dụng glucocorticoid thuốc chủ yếu trị triệu chứng nên việc tăng liều không chữa khỏi bệnh mà cịn tăng độc tính, có cịn tạo bệnh mới, chí cịn trầm trọng bệnh mà GC hướng tới trị liệu (chẳng hạn gây bệnh Cushing liều GC) Vì để giải khó khăn nêu ta cần sử dụng GC cách hợp lý ĐIỀU HÒA BÀI TIẾT GLUCOCORTICOID TRONG CƠ THỂ Sự tiết GC vỏ thượng thận chịu điều khiển trục đồi – tuyến yên 104 Khi mức cortisol máu giảm yếu tố gây tiết CRH (vùng đồi), đến lượt CRH gây tiết ACTH (tuyến yên) ACTH kích thích vỏ thượng thận phát triển tiết cortisol Khi mức cortisol máu tăng yếu tố ức chế vùng đồi tuyến yên làm ngưng tiết CRH ACTH Đó chế feedback nhằm giữ mức hormon ổn định Mỗi ngày thể tiết độ 15-25 mg cortisol, có stress lượng tăng gấp 2-3 lần, chí đến mười lần so với bình thường Vì vậy, ta đưa GC vào thể thời gian dài theo cách làm trì nồng độ GC huyết mức sinh lý ức chế tiết CRH ACTH gây teo vỏ thượng thận Về nhịp tiết ngày đêm, cortisol máu tăng từ sáng đạt tới mức cao lúc sáng, sau giảm đến 12 đêm thấp Vậy tuyến thượng thận “ngủ” đêm, ta uống thuốc vào buổi chiều tối tuyến thượng thận bị ức chế suốt ngày tình trạng kéo dài nhiều ngày gây suy teo vỏ thượng thận.Vì vậy, sử dụng GC kéo dài nên uống vào buổi sáng dùng thuốc cách ngày TÁC DỤNG SINH LÝ CỦA GLUCOCORTICOID 3.1 Tác dụng chuyển hóa: “GC” làm tăng đường huyết lúc đói để đảm bảo cung cấp glucose cho não, tim nhờ tiến trình sau: - Ở ngoại biên: GC làm giảm sử dụng glucose, làm tăng thối hóa protein (ở cơ) lipid (mơ mỡ) lúc đói, qua cung cấp acid amin glycerol cho tân tạo glucose gan - Ở gan: kích thích gan thành lập glucose từ acid amin glycerol, đồng thời tích trữ glucose dạng glycozen Như vậy, GC giúp tiết kiệm lượng mô ngoại biên để dành lượng cho quan trung tâm não tim trưỡng hợp cần tăng khẩn cấp lượng glucose cho quan Nhưng điều trị lâu dài gây tăng đường huyết (có thể gây tiểu đường) teo thối hóa protein 105 Ở mơ mỡ, làm tăng thối hóa ‘triglycerid’ (thơng qua tăng tác dụng catecholamin AMP vòng) tăng tổng hợp triglycerid (thông qua tác dụng tăng insulin tăng đường huyết) tăng tổng hợp triglycerid ưu nên kết tăng dự trữ mỡ, có tái phân phối mỡ khơng đồng đều: mỡ tích tụ xương địn, sau cổ gọi gù trâu (buffalo hump) mặt làm mặt bệnh nhân đầy đặn mặt trăng tròn (moon face) lại mỡ chi Sự tái phân phối mỡ kiểu thấy rõ rệt người bệnh Cushing mà chế chưa giải thích rõ ràng Các GC tác dụng lên cân điện giải thông qua ‘receptor’ ‘mineralocorticoid’ (tăng giữ Na+ H2O, tăng tiết K+) receptor GC (tăng lọc cầu thận, ức chế tổng hợp tiết vasopressin làm tăng tiết muối nước qua thận) Các GC có chứa fluor dexamethason khơng tác dụng receptor mineralocorticoid nên không gây giữ muối nước 3.2 Tác dụng máu: GC ảnh hưởng tạo hồng cầu liều sinh lý lại làm tăng hồng cầu liều cao (khi bị hội chứng Cushing) giảm hồng cầu hội chứng Addison Làm tăng bạch cầu, giảm tạo lympho bào giảm hoạt động bạch cầu (giảm thoát bạch cầu khỏi mạch), giảm di chuyển bạch cầu tới tổ chức viêm Các tác dụng dùng để điều trị ung thư bạch cầu làm tăng nhanh lượng hồng sau xạ trị hóa trị liệu ung thư 3.3 Tác dụng chống viêm ức chế miễn dịch: - GC chống lại biểu trình viêm dù nguyên nhân (cơ học, hóa học, nhiễm khuẩn, tia xạ, miễn dịch), GC: · Làm giảm tác dụng ức chế chất trung gian gây viêm cytokin (interleukin, TMF, GM-CSF) ecosanoid (Prostaglandin, leukotrien) giảm phóng thích histamin từ tế bào mast · Làm giảm tập trung bạch cầu ổ viêm neutrophil, đại thực bào giảm hoạt tính bạch cầu 106 - GC làm giảm chức nguyên bào sợi, làm giảm sản xuất collagen glycosaminglycan giảm hình thành mơ liên kết Điều góp phần ức chế q trình viêm mạn tính làm chậm lành vết thương - Đối với tác dụng ức chế miễn dịch, GC làm: · Giảm sản sinh kháng thể (immunoglobulin) · Giảm thành phần bổ thể máu Nhờ tác dụng mà GC chữa đựơc phản ứng mẫn, kháng viêm, điều làm đáp ứng viêm có tính chất bảo vệ, làm giảm khả đề kháng nên dễ nhiểm khuẩn, nhiễm nấm Sự giảm tạo collagen ứng dụng để trị sẹo lồi ngăn cản phát triển tổ chức sừng số bệnh da làm chậm tiến trình lành vết thương 3.4 Các tác dụng khác: Kích thích thần kinh, tăng tiết dịch vị, gây tăng huyết áp thường xảy dùng liều cao CHỈ ĐỊNH 4.1 Điều trị thay thiếu hormon: 4.1.1 Suy thượng thận mạn tính: a Suy thượng thận nguyên phát (primary adrenal insufliciency): Do rối loạn chức vỏ thượng thận thiếu GC mineralocorticoid cần bổ sung hai Để điều trị trì dùng corticosticoid thiên nhiên liều sinh lý hydrocortison (cortisol) từ 20 – 30 mg/ngày cho người lớn Để giống nhịp tiết sinh lý nên dùng buổi sáng 2/3 liều (20mg) buổi chiều 1/3 liều (10mg) Ở liều hydrocortison có tính giữ muối giữ nước vừa phải Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân cần bổ sung thêm mineraloriticoid để trì cân Na+ K+ Loại mineralocorticoid lựa chọn fludrocortison 0,05 – 0,2 mg/ngày Có thể dùng GC tổng hợp prednison lúc dùng kèm mineralocorticoid cần thiết prednisolon có tính mineralocorticoid hydrocortison Khơng dùng GC có tác dụng dài dexamethason khơng trì nhịp tiết ngày đêm GC loại tác dụng ngắn Điều hệ trọng với người lớn 107 quan trọng với trẻ em thuốc tác dụng dài gây chậm lớn cho trẻ em nên với trẻ em nên chọn loại có tác dụng ngắn Trên lâm sàng, trì thể trạng, lượng cảm giác dễ chịu dùng liều thích hợp b Suy thượng thận thứ phát (secondary adrenal insufliciency): Là loại suy thượng thận rối loạn tuyến yên võ thượng thận Cũng trị GC theo cách suy thượng thận nguyên phát, ngoại trừ khơng cần thêm mineralocorticoid (vì mineralocorticoid hệ ‘renin’ điều hòa tiết) 4.1.2 Suy vỏ thượng thận cấp tính: Với triệu chứng lâm sàng cạn dịch thể trụy tim mạch, kèm rối loạn chuyển hóa tăng K+ huyết, nhiễm acid, giảm đường huyết Lập tức dùng GC liều cao IV hydrocortison hemisuccinat 100mg phối hợp với tiêm truyền nước muối sinh lý glucose để hồi phục thể tích mạch Nếu cung cấp đủ nước chất điện giải khơng cần thêm mineralocorticoid Nếu kiểm sốt tình trạng cấp giảm liều GC tiêm tĩnh mạch để chuyển sang điều trị trì đường uống Nếu bệnh nhân phải trải qua giải phẫu trước giải phẫu ngày phải uống – lần liều bình thường Vào ngày giải phẫu IV hydrocortison 50 – 100 mg – giờ, nhớ theo dõi lượng dịch chất điện giải cẩn thận Khi bệnh nhân hồi phục giảm từ liều IV liều uống vài ngày 4.2 Các định khác ngồi mục đích thay thế: 4.2.1 Kháng viêm điều trị theo cách ức chế miễn dịch: - Hen suyễn (dạng xơng hít tác dung tồn thân ca nặng) - Chống viêm chỗ: mắt, da, mũi (viêm kết mạc dị ứng, eczema, viêm mũi) - Quá mẫn: dị ứng nặng thuốc hay nọc độc trùng - Các bệnh có viêm phản ứng tự miễn: viêm khớp dạng thấp bệnh thuộc mô liên kết khác, bệnh viêm ruột, vài dạng thiếu máu tiêu huyết, ban đỏ giảm bạch cầu vô - Chống thải ghép quan 4.2.2 Bệnh ung thư: 108 Phối hợp với thuốc gây độc tế bào để trị bệnh ác tính: bệnh Hodgkin, bệnh bạch cầu lympho cấp · Bệnh phù não bệnh nhân bị di căn, bị khối u não nguyên phát (dùng dexamethason) · Là thành phần trị nơn hóa trị liệu ung thư Nếu dùng GC để chống viêm ức chế miễn dịch tất tác dụng chuyển hóa GC tác dụng phụ không mong muốn TÁC DỤNG PHỤ VÀ CÁCH KHẮC PHỤC 5.1 Trên phát triển trẻ em Sử dụng GC liều cao thời gian dài ức chế chiều cao trẻ em GC ức chế tác dụng làm phát triển xương sụn somatomadin C (somatomadin C tác nhân gây phân bào gan, nguyên bào sợi mô ngoại biên tiết ảnh hưởng GH) Để giảm hậu tác dụng nên hạn chế việc kê đơn GC cho trẻ em Nếu phải dùng dùng liều thấp có hiệu thời gian ngắn Khi phải dùng kéo dài dùng kiểu điều trị liều cao cách ngày thay cho cách dùng ngày để giảm ức chế tuyến thượng thận, tuyến sinh dục tuyến giáp Khuyến khích trẻ em chơi thể dục, thể thao, ăn nhiều chất đạm calci 5.2 Lỗng xương Ở liều sinh lý GC có tác dụng tích cực chuyển hóa calci xương, liều điều trị dùng kéo dài gây xương Có đến 30-50% bệnh nhân bị gãy xương khơng có chấn thương sử dụng GC liều cao kéo dài Đó GC làm tăng tiêu xương (tăng chức hủy cốt bào) tác dụng phức tạp có liên quan đến liều dùng Tác dụng tăng chức hủy cốt bào gián tiếp thơng qua tăng tiết PTH kích thích giảm calci huyết Tác dụng xương tăng cường GC làm giảm mức Ca2+ huyết thông qua chế làm giảm hấp thu calci ruột tăng xuất calci qua nước tiểu Sự xương nhanh 6-12 tháng đầu sử dụng GC trở mức người không dùng thuốc 1-2 năm Sự xương thường dẫn đến gãy xương bệnh nhân có tỉ trọng xương thấp vào thời điểm khởi đầu dùng GC Người già phụ nữ sau mãn kinh có nguy gãy xương cao Tất xương bị ảnh hưởng, 109 đặc biệt xương sườn xương sống Liều prednison³7.5mg/ngày có khả gây xương cho tất bệnh nhân, nam nữ bị ảnh hưởng Đường xơng hít (inhale) thời gian dài có lẽ gây xương tối thiểu, trừ dùng liều lớn Có hoại tử xương khơng nhiễm khuẩn teo tác dụng phụ nguy hiểm GC Thường xảy đầu xương cánh tay hay đầu xương đùi, gây đau dội giảm cử động Để giảm thiểu tai biến gãy xương GC nên giảm liều đến mức thấp giảm thời gian sử dụng thuốc Sử dụng thuốc cách ngày dường không làm giảm xương Thay đổi nếp sống, bỏ thuốc lá, tránh uống nhiều rượu, không khiêng vác nặng, tập thể dục đặn (30-60phút/ngày) Bổ sung calci thời gian dùng thuốc 1000 mg/ngày, vit D 400 đơn vị/ngày Điều trị thay estrogen cho phụ nữ sau mãn kinh khơng có chống định Trong trường hợp lỗng xương điều trị Calcitonin bisphosphat Nên theo dõi tỉ trọng xương cho tất bệnh nhân dùng GC sau tháng sử dụng GC 5.3 Suy vỏ thượng thận thuốc Yếu tố quan trọng gây suy vỏ thượng thận thời gian điều trị Ngoài ra, tùy GC, liều dùng, thời gian bán hủy, đường hấp thu GC Đường tiêm chích gây ức chế mạnh, đường uống, sau dạng tác dụng chỗ Thuốc có tác dụng ngắn prednison dùng mg/ngày gây ức chế vỏ thượng thận thuốc có thời gian tác dụng dài dexamethason Chia nhỏ liều (3-4 lần/ngày) gây suy vỏ thượng thận dùng liều Dùng thuốc buổi sáng gây suy vỏ thượng thận lúc ngủ Nên nhớ cần 2-3 tháng để tuyến yên đáp ứng trở lại 6-9 tháng, chí năm sau mức cortisol trở mức bình thường Vì dù dùng liều thấp kéo dài nhiều tháng phải giảm liều trước ngưng điều trị Ngồi ra, phải kiểm sốt bệnh nhân dùng thuốc kéo dài không thời gian điều trị mà phải kéo dài năm sau ngưng thuốc Trong suốt thời gian đó, tuyến thượng thận chưa tiết đủ hormone để chống đỡ với stress mạnh chấn 110 thương, phẫu thuật nên cần bổ sung GC trường hợp để tránh suy vỏ thượng thận nặng Nếu sử dụng thuốc 2-3 tuần ngừng thuốc đột ngột Nếu sử dụng thuốc lâu ngưng thuốc từ từ điều bắt buộc để vỏ thượng thận hoạt động lại trước ngừng thuốc hẳn Cần lưu ý chế phẩm dùng ngoài, đặc biệt chế phẩm phóng thích chậm có lượng thuốc hấp thu vào máu đáng kể gây ức chế trục đồi tuyến yên đường toàn thân nên phải giảm liều từ từ Sự giảm liều đột ngột giảm liều nhanh làm cho bệnh nhân mệt mỏi, buồn nơn, ói mửa, chán ăn, đột quỵ, đau đầu, đau khớp, hạ huyết áp, hạ đường huyết, làm trầm trọng thêm bệnh qua trung gian miễn dịch Sự dùng thuốc cách ngày làm giảm độc tính corticoid, làm hồi phục chức trục đồi – tuyến yên, làm giảm nguy nhiễm khuẫn, nguy chậm phát triển trẻ em Cách sử dụng GC cách ngày phù hợp với bệnh nhân lupus ban đỏ, hen suyễn, viêm màng mạch nhỏ, không phù hợp với dạng nặng chống thải ghép thận, rối loạn máu, bệnh ác tính Khơng có qui tắc để chuyển từ chế độ liều ngày sang chế độ liều cách ngày ngoại trừ giảm liều chậm theo dõi bệnh nhân chặt chẽ đến đạt liều có hiệu lực thấp chuyển sang chế độ liều cách ngày Cần cho bệnh nhân mang thẻ nhận diện bệnh hướng dẫn cách chống stress Khi dùng liều cách ngày uống liều vào buổi sáng (8-9h) lúc hormone tiết theo nhịp sinh lý cao nên ức chế trục đồi tuyên yên chia liều nhỏ, uống vào buổi tối Trong tháng đầu ngừng corticoid sau đợt điều trị dài (hơn 2-3 tuần) với liều dược lý (prednison hay chất tương đương 7,5mg/ngày) có stress phải bổ sung theo cách sau: · Stress nhẹ (giải phẫu nhẹ): Hydrocortison 100 mg x 2-3 lần/ngày · Stress nặng: Hydrocortison 400- 500mg/ngày Sau qua khỏi cấp phải dùng liều sinh lý thêm tuần 5.4 Bệnh Cushing thuốc Khi sử dụng GC kéo dài gây bệnh Cushing có khối u vỏ thượng thận Trong trường hợp phải ngừng thuốc theo qui tắc giảm liều từ từ 111 5.5 Loét dày tá tràng Bệnh loét dày tá tràng liên quan đến GC, phối hợp với kháng viêm không steroid tai biến cao Vì vậy, khơng cần phải phòng ngừa kháng histamin 5.6 Các tai biến sử dụng dạng thuốc chổ 5.6.1 Trên mắt: - Gây tăng nhãn áp (thường dạng thuốc nhỏ mắt): Thường xảy người cận thị hay tiểu đường - Đục nhân mắt: Vì vậy, cần khám mắt định kỳ thời gian sử dụng GC Không nhỏ mắt chế phẩm chứa GC bị nhiễm virus nấm Cần thận trọng với bệnh nhân nhiễm herpes simplex mắt gây thủng giác mạc 5.6.2 Miệng: Dùng GC dạng xịt gây nhiễm nấm Candida miệng, ho, khó phát âm khàn tiếng Để khắc phục nên chọn ống bơm thuốc có kèm thiết bị phụ để thuốc không lắng đọng miệng Nhắc bệnh nhân súc miệng sau dùng thuốc để tránh tác dụng phụ nói 5.6.3 Dạng thuốc bơi da: a Chỉ định: GC dùng trị bệnh da vẩy nến, eczema, bỏng da mặt trời hay nhiệt, lichen (lỡ da), viêm da dị ứng…Đó tác dụng chống viêm, chống ngứa dị ứng, giảm ban đỏ, ức chế phân chia tế bào da biểu bì b Độc tính: - Tác dụng phụ hệ thống GC mạnh, bơi ngồi da: · Ức chế trục đồi tuyến yên · Hội chứng Cushing thuốc · Chậm tăng trưởng - Tác dụng phụ chỗ GC bôi da: · Teo da (thường gặp mặt quanh miệng) · Mỏng da · Da ửng đỏ có nhiều vết lằn · Có vết bầm giãn mạch 112 · Làm trầm trọng trứng cá đỏ (Rosacea) · Mất sắc tố da phần · Che đậy nhiễm khuẫn xuất nấm da - Có miễn dịch nhanh (tachyphylaxis): Tức lúc đầu đáp ứng với GC bơi chỗ, sau khơng đáp ứng tái phát bệnh thay chất khác lại có hiệu quả, có lời khuyên nên sử dụng thuốc yếu Các thuốc có tiềm lực cao clobetasol17propionat 0.05%, Halcinoid nên dùng cho trường hợp khó chữa (keloid, sẹo lồi, dạng lichen khó chữa) - Các GC bơi chỗ có tiềm lực mạnh gây giảm bệnh nhanh tái phát nhanh trị liệu khác Ngồi ra, tái phát trở lại nặng tổn thương ban đầu c Chống định: - Không dùng dạng ngứa viêm GC khơng phải thuốc chống ngứa - Khơng dùng chữa mụn gây tác dụng phụ có hại - Khơng dùng trị trứng cá đỏ, nấm da - Không dùng bôi chỗ trầy xước d Chọn chế phẩm: - Dựa vào độ mạnh yếu chế phẩm: · Loại mạnh: nên dùng thời gian ngắn bôi diện hẹp với số bệnh sẹo lồi, vẩy nến, lupus lichen · Loại trung bình, yếu: thích hợp cho trẻ em, cho vùng da mặt với người lớn có tổn thương rộng - Dạng bào chế: · Thuốc mỡ (ointment): Là dạng thuốc chất mềm, chứa tá dược thân dầu vaselin, lanolin, mỡ, sáp; thích hợp cho vùng da khơ, sần sùi, sừng hóa, mạn tính vẩy nến, khơng thích hợp cho vùng nách háng · Dạng kem (cream): Có thể chất mềm, mịn với tá dược nhũ tương chứa lượng chất lỏng đáng kể; thích hợp cho vết thương chảy nước, cấp tính 113 · Lotion, kem, gel: dùng cho nơi có lơng, tóc - Sẽ có hấp thu GC bơi da vào hệ thống thuốc có tiềm lực mạnh (betamethason dipropionat, Clobetasol dipropionat, diflorason diacetat halobetasol propionat), nồng độ thuốc cao, dạng thuốc mỡ, tá dược urê difluorometylornithin, đặt thuốc vùng da mỏng hay da bị tổn thương, sử dụng dạng băng kín (occlussion dressing), sử dụng thuốc liên tục - Hạn chế bôi thuốc kéo dài, không tự ý dùng thuốc biện pháp tốt để giảm tác dụng phụ bôi thuốc da Phân loại số Glucocorticoid dùng dựa tiềm lực: (Tiềm lực giảm từ nhóm đến nhóm 7) CÁC NGUYÊN TẮC CHUNG ĐỂ SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID 114 6.1 Corticoid chủ yếu làm giảm triệu chứng, chữa khỏi bệnh (trừ điều trị thay thế, bệnh bạch cầu lympho hội chứng hư thận) Vì vậy, mục đích điều trị GC để đạt giảm bệnh chấp nhận được, khơng nên địi hỏi khỏi bệnh hoàn toàn 6.2 Liều dùng phụ thuộc định, đường dùng thuốc, mức độ nặng nhẹ bệnh Một cách tổng quát, mục đích sử dụng corticoid để làm giảm đau triệu chứng khó chịu khơng phải ca nguy cấp liều khởi đầu phải nhỏ tăng dần đạt yêu cầu giảm đau hay giảm khó chịu chấp nhận Trái lại, cần điều trị ca đe dọa tính mạng nên dùng liều lớn lúc khởi đầu để dập tắt bệnh, chưa đạt đến kết mong muốn phải tăng liều 2-3 lần Sau bệnh kiểm soát phải giảm liều ln theo dõi tình trạng bệnh nhân cẩn thận, chẳng hạn trị suy vỏ thượng thận cấp Để ức chế miễn dịch dùng liều cao hầu giảm tổn thương mô prednison (hoặc chất tương đương, 0.6- mg/kgx1-2 lần/ngày vào buổi sáng) Khi tình trạng bệnh ổn định dùng ngày lần nhanh chóng giảm liều Sự giảm liều tùy người tùy đáp ứng lâm sàng Nếu giảm liều nhanh làm trầm trọng thêm bệnh, giảm liều chậm gia tăng tai biến corticoid Dùng GC tác dụng chỗ trực tiếp vào mô mục tiêu (da, mắt, phổi, khớp xương) thuốc tập trung vào mô mục tiêu nên liều dùng thấp liều có tác dụng tồn thân nên gây tai biến Nhưng dạng thuốc chỗ gây tác dụng tồn thân tùy thuộc tiềm lực thuốc, liều dùng dạng chế phẩm, kỹ thuật đặt thuốc tình trạng chỗ da đặt thuốc 6.3.Thời gian dùng thuốc Một cách tổng quát, liều dùng lớn, thời gian sử dụng dài độc tính nặng Dùng liều cao thời gian ngắn (dưới tuần cho ca đe dọa tính mạng (hen suyễn cấp) làm giảm nhanh chóng triệu chứng bệnh với tác dụng phụ Dùng liều tương đối lớn (Prednison 1-2 mg/kg) khơng gây tác dụng có hại mà giảm bệnh Nếu sử dụng thuốc thời gian dài ( >1 tuần) tai biến tăng theo liều dùng thời gian sử dụng 115 6.4 Nếu sử dụng GC 2-3 tuần ngừng thuốc không cần giảm liều Sử dụng thuốc lâu dài phải giảm liều từ từ trước ngừng hẳn Sự giảm liều phụ thuộc liều dùng, thời gian sử dụng, tình trạng bệnh nhân tác dụng có hại thuốc Cách hay để ngừa suy vỏ thượng thận dùng cách ngày, liều vào sáng 6.5 Cần cân nhắc dùng thuốc thời kỳ mang thai Các corticosteroid fluor hóa (fludrocortison, triamcinolon, betamethason, dexamethason) dễ dàng qua thai nên cần sử dụng thận trọng thời kỳ mang thai Trẻ sơ sinh có tiếp xúc với corticosteroid fluor hóa cần đánh giá khả suy vỏ thượng thận 6.6 Trong thời gian sử dụng GC cần có chế độ ăn thích hợp ăn đường, mỡ, muối, nhiều ion kali protid 6.7 Tuổi tác, liều dùng, thời gian sử dụng, đáp ứng bệnh nhân yếu tố cần thiết để xác định tác dụng có hại Chẳng hạn tăng huyết áp corticoid hay xảy người già người suy nhược thể Các bệnh nhân bị bệnh mạn tính dinh dưỡng dung nạp với GC giảm protein gắn với GC nên tăng lượng thuốc nên tăng độc tính Bất kê đơn GC cho người bệnh, bác sĩ phải cân nhắc tác dụng có lợi độc tính xảy Bảng so sánh glucocorticoid (với hydrocortison chất chuẩn) Thuốc Hydrocortison Hoạt Hoạt tính Thời gian tính giữ muối tác dụng kháng (đường viêm uống) 1 Ngắn Thuốc lựa chọn để điều trị thay cấp cứu (Cortisol) Cortisol Chú thích 0.8 0.8 Ngắn Rẻ tiền, có hoạt tính trở thành hydrocortison Khơng dùng để kháng viêm hoạt 116 tính mineralocorticoid cao Prednisolon 0.8 Trung bình Thuốc lựa chọn để kháng viêm ức chế miễn dịch Prednison 0.8 Trung bình Chỉ có hoạt tính chuyển thành prednisolon Được dùng để kháng viêm ức chế miễn dịch Metyl Rất thấp Trung bình Được dùng để kháng viêm ức chế miễn dịch prednisolon Triamcinolon Khơng có Trung bình Tương đối độc chất khác Được dùng để kháng viêm ức chế miễn dịch Dexamethason 30 Rất thấp Dài Được dùng kháng viêm ức chế miễn dịch, đặc biệt ứ nước Là thuốc lựa chọn để ức chế tiết ACTH Betamethasol 30 Không Dài đáng kể Dùng để kháng viêm ức chế miễn dịch, đặc biệt có ứ nước Được dùng để ức chế tiết ACTH Chú thích: thời gian tác dụng ngắn : t 1/2 =8 –12 thời gian tác dụng trung bình: t 1/2 = 12 –36 thời gian tác dụng dài: t1/2 = 36 – 72 117 118