Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tá dược từ nguồn nguyên liệu xenluloza và các loại tinh bột sắn có trong nước

Giới thiệu về tá dược có nguồn gốc từ tinh bột: Amidon TS, tinh bột natri glycolat, tinh bột hồ hoá trước , tinh bột hồ hoá trước một phần, Dextrin Đã từ lâu tinh bột với cấu trúc phân

BỘ CÔNG THƯƠNG TẬP ĐOÀN HÓA CHẤT VIỆT NAM

CHƯƠNG TRÌNH KH&CN TRỌNG ĐIỂM QUỐC GIA PHÁT TRIỂN CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC ĐẾN NĂM 2020

BÁO CÁO TỔNG HỢP

KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI

NGHIÊN CỨU HOÀN THIỆN QUI TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT

TÁ DƯỢC TỪ NGUỒN NGUYÊN LIỆU XENLULOZA VÀ CÁC LOẠI

TINH BỘT SẴN CÓ TRONG NƯỚC

Mã số đề tài: CNHD.ĐT.002/08-11

(ký tên) (ký tên và đóng dấu)

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU……… 1

MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI……….3

TỔNG QUAN 5

1 Nhu cầu tá dược tại Việt Nam 5

2 Giới thiệu về tá dược có nguồn gốc từ tinh bột: Amidon TS, tinh bột natri glycolat, tinh bột hồ hoá trước, tinh bột hồ hoá trước một phần, Dextrin… 6

3.Tình hình nghiên cứu sản xuất tá dược từ tinh bột 12

4.Tá dược tinh bột natri glycolat và các phương pháp tổng hợp 18

5 Xenlulo vi tinh thể (MCC) và các phương pháp điều chế 26

6 Dextrin và các phương pháp điều chế 30

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…… ……… 40

1 Đối tượng nghiên cứu 40

2 Phương pháp nghiên cứu 41

2.1 Phương pháp nghiên cứu sản xuất tá dược Amidon TS 41

2.2 Phương pháp nghiên cứu sản xuất tinh bột natri glycolat 46

2.3 Phương pháp nghiên cứu sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước và tinh bột hồ hoá trước một phần……… 54

2.4 Phương pháp nghiên cứu sản xuất tá dược Dextrin , 57

2.5 Phương pháp nghiên cứu sản xuất sản xuất tá dược MCC 59

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 63

1 Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược Amidon TS 63

1.1 Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất tá dược Amidon TS 63

1.1.1 Khảo sát chất lượng nguồn nguyên liệu tại các địa phương 63

1.1.2 Nghiên cứu hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS qui mô phòng thí nghiệm (0.5-2kg/mẻ) 66 1.1.3 Nghiên cứu hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS

qui mô 20kg/mẻ 79

1.1.4 Nghiên cứu hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS qui mô 200 kg/mẻ………81

1.2 Đề xuất qui trình công nghệ sản xuất Amidon qui mô 200 kg/mẻ 82

1.2.1 Sơ đồ công nghệ 82

1.2.2 Qui trình công nghệ sản xuất Amidon qui mô 200kg/mẻ 82

1.3 Sản xuất 5.000 kg sản phẩm Amidon 86

1.4 Thử nghiệm ứng dụng trong bào chế thuốc viên nén 86

2 Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat 86

2.1 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tạo liên kết ngang 87

2.1.1 Khảo sát sự ảnh hưởng của pH 87

2.1.2 Khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố: nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ tác nhân 87

2.2 Khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng cacboximetyl hoá 92

2.2.1 Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ 93

2.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng 94

2.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất phản ứng .95

2.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố Vnước/Vetanol, nNaOH/nAGU và nSMCA/nAGU 97

2.3 Tinh chế sản phẩm tinh bột natri glycolat 102

2.3.1 Ảnh hưởng của thành phần dung môi đến độ tinh khiết của sản phẩm tinh bột natri glycolat 102

2.3.2 Ảnh hưởng của lượng dung môi lọc rửa đến độ tinh khiết của sản phẩm tinh bột natri glycolat 103

2.3.3 Quy trình tinh chế sản phẩm tinh bột natri glycolat 103

2.4 Quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat quy mô phòng thí nghiệm….……… 104

2.5 Kết quả phổ hồng ngoại và SEM 105

2.6 Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat

quy mô 20 kg/mẻ……… 106

2.6 Công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat qui mô 20kg/mẻ 92

2.6.1 Danh mục các thiết bị cho sản xuất pilot 106

2.6.2 Các thí nghiệm hoàn thiện quy trình sản xuất tinh bột natri glycolat qui mô 20 kg/mẻ 107

2.6.3 Quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat qui mô 20kg/mẻ 111

2.7 Sản xuất 200 kg tinh bột natri glycolat quy mô 20 kg /mẻ 113

2.8 Thử nghiệm và ứng dụng 113

3 Nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước và tinh bột hồ hoá trước một phần 115

3.1 Nghiên cứu sản xuất tinh bột gạo làm nguyên liệu cho sản xuất tá dược 115 3.1.1 Nghiên cứu lựa chọn loại gạo phù hợp cho sản xuất tá dược 115

3.1.2 Nghiên cứu công nghệ sản xuất tinh bột gạo đảm bảo chất lượng làm tá dược 118

3.1.3 Nghiên cứu điều kiện kỹ thuật để sản xuất tinh bột gạo 119

3.1.4 Kiểm tra chất lượng tinh bột thành phẩm 124

3.1.5 Theo dõi bảo quản tinh bột 125

3.2 Nghiên cứu công nghệ biến tính tinh bột để sản xuất tá dược dạng tinh bột hồ hoá trước 125

3.2.1 Nghiên cứu sản xuất tinh bột hồ hoá trước bằng phương pháp sấy phun cho sấy phun 125

3.2.2 Nghiên cứu sản xuất tinh bột hồ hoá trước trên thiết bị sấy tang trống 131

3.2.3 Phân tích chất lượng sản phẩm tinh bột hồ hoá trước……….133

3.2.4 Quy trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước……… ….134

3.3 Nghiên cứu công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước một phần………138

3.3.1 Nghiên cứu lựa chọn nguyên liệu 138

3.3.2 Nghiên cứu tạo độ đồng đều và kích thước hạt cho sản phẩm………… 139

3.3.3 Nghiên cứu thu hồi và bảo quản sản phẩm 141

3.3.4 Phân tích chất lượng sản phẩm 142

3.3.5 Nghiên cứu lựa chọn thiết bị sản xuất cho sản xuất tá dược dạng tinh bột hồ hoá trước một phần 142

4 Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược Dextrin 148

4.1 Nghiên cứu công nghệ tổng hợp Dextrin 148

4.1.1 Thuỷ phân tinh bột bằng axit 148

4.1.2 Nghiên cứu quá trình trung hoà 159

4.1.3 Nghiên cứu quá trình tinh chế sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược dụng 160

4.1.4 Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy lên độ nhớt của sản phẩm ….161 4.2 Xây dựng quy trình công nghệ sản xuất Dextrin công suất 100 tấn/năm 163

4.2.1 Luận cứ thiết kế dây chuyền công nghệ sản xuất công suất 100 tấn/năm 163

4.2.2 Thiết kế dây chuyền công nghệ sản xuất công suất 100 tấn/năm 163

4.3 Quy trình công nghệ sản xuất Dextrin………171

5 Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược MCC 172

5.1 Nghiên cứu thủy phân cắt mạch xenlulo 172

5.1.1 Sử dụng axít thủy phân điều chế α-xenlulo từ bông 172

5.1.2 Sử dụng kiềm thủy phân điều chế α-xenlulo từ bột giấy 177

5.2 Hoàn thiện công nghệ sản xuất CMC 179

5.2.1 Công nghệ điều chế MCC từ bột giấy 179

5.2.2 Công nghệ điều chế MCC từ bông 180

5.2.3 Tẩy màu MCC trong quá trình phản ứng bằng tác nhân ôxy hóa 181

5.3 Quy trình công nghệ sản xuất MCC quy mô 20 kg/mẻ 183

6 Các dạng sản phẩm khác 186

7 Tác động đối với kinh tế xã hội và môi trường 187

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 188 TÀI LIỆU THAM KHẢO 190 PHỤ LỤC

• Ban Điều hành Chương trình Hóa dược

• Văn phòng Chương trình Hóa dược

• Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam

• Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

• Viện Công nghiệp Thực phẩm

Xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè và đồng nghiệp đã tham gia tích cực, góp phần thiết thực vào thành công của đề tài này!

Chủ nhiệm đề tài ThS Vũ Văn Hà

MỞ ĐẦU

Nước ta nằm ở vùng khí hậu nhiệt đới gió mùa, rất thuận lợi cho việc phát triển nhiều loại cây trồng, trong đó các loại cây lương thực chiếm một vị trí quan trọng trong sản xuất nông nghiệp và là nguồn nguyên liệu chủ yếu của công nghiệp sản xuất tinh bột

Tinh bột là nguồn thực phẩm nuôi sống con người và là một trong những nguyên liệu quan trọng cho nhiều ngành công nghiệp như công nghiệp thực phẩm, dược phẩm, công nghiệp giấy, dệt, keo dán nhờ những tính chất đặc trưng của nó như khả năng tạo hình, tạo khung, tạo độ dẻo, độ dai, độ đàn hồi, độ xốp

và có khả năng tạo gel, tạo màng cho nhiều sản phẩm Ở Việt Nam có nhiều nguồn tinh bột khác nhau như : tinh bột gạo, bột ngô, bột sắn, bột khoai lang…, với ưu điểm về giá thành và số lượng lớn, hiện nay tinh bột đang được quan tâm nghiên cứu ứng dụng cho các ngành công nghiệp khác nhau, trong đó có ngành công nghiệp dược phẩm

Công nghệ sản xuất các loại tinh bột biến tính làm tá dược từ các nguồn tinh bột trong nước đã bước đầu phát triển ở nước ta nhưng do mức độ đầu tư cho nghiên cứu và trang thiết bị còn hạn chế, quy trình công nghệ chưa hoàn thiện, chất lượng sản phẩm thiếu ổn định Nguồn nguyên liệu xenlulo và tinh bột các loại trong nước rất dồi dào và giá rẻ, trong khi đó chúng ta phải hoàn toàn nhập ngoại các loại tá dược với giá cao Vì vậy với mục đích xây dựng và hoàn thiện được quy trình sản xuất tá dược từ tinh bột sắn, tinh bột gạo và xenlulo có sẵn trong nước đạt tiêu chuẩn Dược điển Châu Âu và Mỹ, Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam đã được Ban điều hành Chương trình Hoá dược - Bộ Công

thương giao thực hiện đề tài “Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản

xuất tá dược từ nguồn nguyên liệu xenluloza và các loại tinh bột sẵn có trong

nước” theo Hợp đồng Nghiên cứu Khoa học và Phát triển Công nghệ số

002/2008/HĐ-ĐTCNHD tháng 10 năm 2008

Đề tài được thực hiện với sự cộng tác của nhiều đơn vị nghiên cứu và các

cơ quan phối hợp:

Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam chủ trì thực hiện 03 đề tài nhánh:

+ Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột sạch (Amidon TS) qui mô 200 kg/mẻ

+ Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat (Explotab) qui mô 20 kg /mẻ

+ Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất xenlulo vi tinh thể (Avicel) qui mô 20 kg /mẻ

Viện Hoá học – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam chủ trì 01 đề tài

nhánh:

+ Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất Dextrin qui mô

100 tấn/năm”

Viện Công nghiệp thực phẩm chủ trì 02 đề tài nhánh:

+ Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước (Era-gel) qui mô 20 kg /mẻ

+ Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá một phần (Lycatab) qui mô 20 kg /mẻ

MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI

1 Mục tiêu đề tài

tiêu chuẩn dược dụng từ nguồn nguyên liệu xenluloza và các loại tinh bột sẵn có trong nước

2 Nội dung đề tài

2.1 Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS quy mô 200 kg/mẻ

- Nghiên cứu hoàn thiện và ổn định công nghệ chế biến tinh bột đạt tiêu chuẩn Dược điển làm tá dược và làm nguyên liệu để sản xuất tá dược tinh bột natri glycolat

- Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm

- Thử nghiệm điều chế dược phẩm dạng viên nén

- Xây dựng qui trình công nghệ và triển khai sản xuất Amidon TS công suất 200 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng và làm nguyên liệu để sản xuất tá dược tinh bột natri glycolat

- Sản xuất 5000 kg Amidon TS đạt tiêu chuẩn dược dụng

2.2 Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat quy mô

20 kg/mẻ

- Nghiên cứu hoàn thiện và ổn định công nghệ chuyển hóa tinh bột thành sản phẩm tinh bột natri glycolat làm tá dược rã đạt tiêu chuẩn sử dụng trong bào chế dược phẩm

- Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm

- Thử nghiệm điều chế dược phẩm dạng viên nén

- Xây dựng qui trình công nghệ và triển khai sản xuất tinh bột natri glycolat công suất 20 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng

- Sản xuất 200 kg tinh bột natri glycolat đạt tiêu chuẩn dược dụng

2.3 Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất xenlulo vi tinh thể quy mô 20 kg/mẻ

- Nghiên cứu hoàn thiện công nghệ sản xuất xenlulo vi tinh thể làm tá dược, tá dược dập thẳng đạt tiêu chuẩn sử dụng trong bào chế dược phẩm

- Xây dựng qui trình công nghệ và triển khai sản xuất xenlulo vi tinh thể công suất 20 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng

- Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm

- Thử nghiệm các tính chất cơ bản của sản phẩm

2.4 Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước quy mô 20 kg/mẻ

- Nghiên cứu sản xuất tinh bột từ gạo

- Nghiên cứu công nghệ biến tính tinh bột để sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước

- Phân tích chất lượng tinh bột biến tính tinh bột hồ hoá trước

- Xây dựng sơ đồ dây chuyền thiết bị sản xuất tinh bột hồ hoá trước

- Sản xuất thử tinh bột hồ hoá trước qui mô 20 kg/mẻ

2.5 Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước một phần quy mô 20 kg/mẻ

- Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm

- Nghiên cứu lựa chọn thiết bị sản xuất

- Xây dựng sơ đồ dây chuyền thiết bị sản xuất tinh bột hồ hoá trước một phần

- Sản xuất thử qui mô 20 kg/mẻ

2.6 Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất Dextrin quy mô 100 tấn/năm

- Nghiên cứu biến tính tinh bột bằng phương pháp xử lí axit

- Nghiên cứu các tính chất chức năng của tinh bột biến tính bằng axit sử dụng trong dược phẩm

- Đề xuất quy trình công nghệ sản xuất Dextrin quy mô 100 tấn/năm

- Sản xuất 5 tấn sản phẩm Dextrin đạt tiêu chuẩn dược phẩm

CHƯƠNG I TỔNG QUAN

1 Nhu cầu tá dược tại Việt Nam

Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng chắc chắn có nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định Vì vậy đặt ra yêu cầu cấp bách cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng mà trước mắt là sản xuất các tá dược có nguồn gốc tự nhiên như là tinh bột, celluloza…

Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm Giá trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi ngày càng tăng của xã hội Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản xuất thuốc Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các

cơ sở này đều phải nhập ngoại

dược đạt 160 triệu USD Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì

năm 2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [10]

Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng, tá dược Amidon, tinh bột natri glycolat, xenlulo vi tinh thể, Dextrin, tinh bột hồ hoá trước , tinh bột hồ hoá trước một phần là thành phần quan trọng trong sản xuất nhiều loại thuốc viên Nó đóng vai trò là chất độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn trong công thức viên uống

2 Giới thiệu về tá dược có nguồn gốc từ tinh bột: Amidon TS, tinh bột natri glycolat, tinh bột hồ hoá trước , tinh bột hồ hoá trước một phần, Dextrin

Đã từ lâu tinh bột với cấu trúc phân tử là các glucoza liên kết với nhau tạo

ra những polymer tự nhiên amyloza và amylopectin được dùng làm tá dược cho rất nhiều dòng thuốc với các tác dụng làm chất độn, chất dính, gắn và chất tạo độ

rã nhanh trong các viên thuốc

Khoa học phát triển đã tạo ra một dòng tá dược mới ưu việt hơn tinh bột ban đầu đó là tinh bột biến tính Ngày nay, tinh bột biến tính đã trở thành một trong những tá dược có giá trị cao được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế thuốc Tinh bột biến tính được sản xuất bằng các phương pháp khác nhau : lý học, hoá học, sinh học làm thay đổi cấu trúc ban đầu của tinh bột tạo thành các dẫn xuất tuyệt vời cho sản xuất thuốc Các tính chất như : khả năng gắn kết cao, chịu được lực nén mạnh, tạo màng bao, cho độ rã nhanh, làm bóng bề mặt viên thuốc, thay thế được đường sacaroza đã làm cho tinh bột biến tính đang dần dần thay thế tinh bột thường và thậm chí các tá dược khác với những ưu điểm vượt trội [17], [38], [39]

Trên thế giới, tinh bột biến tính hiện nay được tiêu thụ với khối lượng lớn chiếm 2,5 tỷ đô la, tăng trưởng hàng năm vào khoảng 4-5% Chỉ tính riêng Thái

Era-tab, Di-tab ) không ngừng tăng lên Năm 1993, tổng khối lượng xuất khẩu là

195.100.000 tấn đến năm 1997 đã là 264.100.000 tấn Đến nay, lượng tinh bột này đã đạt tới trên 300.000.000 tấn [18]

Tinh bột biến tính dùng cho công nghiệp dược được sản xuất ở hầu hết các nước như Bỉ, Mỹ, Nhật, Hungari, Thái Lan, Trung Quốc Các sản phẩm tinh bột biến tính được sử dụng làm tá dược được thương mại hoá như: Spress, Maltrin, Pure-dent, Pure-cote, instant Pure-cote, Pure-gel của Grain Processing Corporation, hãng liên doanh giữa Mỹ và Canada, Era-tab của Thái Lan Công ty Remy industries của Bỉ, Công ty Hungrana Starch and Isosugar Manufacturing and Trading Hungari là các công ty chuyên sản xuất tá dược từ tinh bột và tinh bột biến tính [45],[46] Sản lượng tá dược năm 2004 từ tinh bột của công ty Remy industries đạt khoảng 1,105 triệu tấn Công ty Hungrana Starch and Isosugar Manufacturing and Trading mỗi năm sản xuất khoảng 117.000 tấn tá dược từ tinh bột Tại Trung quốc, hàng năm ngành công nghiệp dược phẩm sản xuất khoảng 40.000 tấn tinh bột biến tính [51],[75]

2.1 Amidon TS

Amidon TS là sản phẩm tá dược có nguồn gốc tự nhiên đầu tiên mà con người sử dụng cho tới nay Nó được sử dụng phổ biến nhất bởi tính an toàn và giá thành cạnh tranh cũng như hiệu quả mà nó mang lại cho các sản phẩm thuốc

Nó có bản chất là tinh bột, có độ tinh khiết cao được sử dụng nhiều trong sản xuất dược phẩm làm tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính [61]

2.2 Tinh bột natri glycolat

Tinh bột natri glycolat là sản phẩm tinh bột cacboximetyl hóa liên kết ngang một phần bởi cầu photphat được sử dụng làm tá dược siêu rã trong dược phẩm

Hiện nay, tinh bột biến tính nói chung và tinh bột natri glycolat nói riêng ngày càng được sử dụng rộng rãi làm tá dược thay cho tinh bột Việc sử dụng tinh bột làm tá dược có ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm, không có tác dụng dược lý riêng, không độc, dễ dập viên Nhưng nhược điểm của tinh bột là độ trơn chảy và

chịu nén kém, dễ hút ẩm làm cho viên thuốc bở dần ra và dễ bị nấm mốc, khó bảo quản Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên Tinh bột natri glycolat khắc phục được những nhược điểm trên Chúng chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột nguyên khai Chúng tan từng phần vào trong nước [17]

Tinh bột natri glycolat là tá dược gây rã viên rất nhanh do khả năng trương

nở mạnh trong nước (tăng thể tích lên nhiều lần so với khi chưa hút nước), khả năng rã ít bị ảnh hưởng bởi lực nén Tỷ lệ thường dùng là 2 – 6% [70]

Ngoài ra, khi bào chế những dược phẩm dạng hydrogel, viên nén, tinh bột natri glycolat còn được sử dụng với những vai trò khác như chất kết dính hoặc tác nhân làm bền nhũ hoặc huyền phù [69]

Trong dược phẩm dạng gel, tinh bột natri glycolat có tác dụng tạo huyền phù do nó trương nở dễ dàng trong nước Khả năng trương nở cao nhất trong nước là ở môi trường pH 5,5 – 7,5 Tinh bột natri glycolat tan trong nước thành dạng gel Khả năng trương nở của nó giảm tỷ lệ với giá trị pH Nhân tố xác định giá trị nồng độ tạo gel của polime là hình dạng và tính đối xứng của các tiểu phân polime Nồng độ này đối với các tinh bột natri glycolat được xác định là lớn hơn hoặc bằng 1,5% theo khối lượng Hiệu quả của những loại dược phẩm khi được chế thành dạng hyđrogel có liều lượng phụ thuộc vào sự giải phóng thuốc từ hydrogel, mà điều này lại phụ thuộc vào độ nhớt của hyđrogel Vì vậy

đã có những nghiên cứu xác định nồng độ tối ưu của tinh bột natri glycolat trong dạng dược phẩm này [69]

2.3 Tinh bột hồ hoá trước

Tinh bột hồ hoá trước là sản phẩm biến tính của tinh bột được dùng nhiều trong các ngành công nghiệp khác nhau, là một trong những nguyên liệu tá dược được sử dụng nhiều hiện nay Tinh bột hồ hoá trước của công ty Era-tab Thái Lan ký hiệu NF,BP Nguồn nguyên liệu để sản xuất tinh bột hồ hoá trước dùng trong công nghiệp dược phẩm là tinh bột gạo Tinh bột hồ hoá trước là một loại

tinh bột biến tính ưa nước, có độ nhớt lớn, có khả năng tạo huyền phù trong nước

ở nồng độ thấp và tạo paste ở nồng độ cao Tính ưu việt của tinh bột hồ hoá trước là có thể bào chế paste ở nhiệt độ phòng đồng thời có thể phối trộn khô với các tá dược khác sau đó với nước, vì vậy rất dễ dàng kiểm tra khả năng kết dính của viên thuốc khi dùng một lượng khô tinh bột hồ hoá trước và nước [22], [37]

2.4 Tinh bột hồ hoá trước một phần

Tinh bột hồ hoá trước một phần là sản phẩm tá dược phát triển từ tinh bột

hồ hoá trước, nhằm kết hợp tính chất của tinh bột và tinh bột hồ hóa trước, làm tăng tính chịu nén của tá dược, có tính chất giống như Era-pac của Thái Lan Theo “Tá dược và Chất phụ gia dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm”, tên của nó là Lycatab PGS Dạng tinh bột biến tính hồ hoá trước một phần thường được dùng để dập viên (viên nén hay viên nang uống) tạo tá dược kết dính, độn và rã Sản phẩm này ở dạng bột màu trắng, không mùi, có vị nhẹ đặc biệt So với tinh bột thường, tinh bột hồ hoá trước một phần có tính trơn chảy và tính chịu nén tốt hơn, vì vậy chất này có thể dùng làm tá dược dính trong quá trình dập viên khô trực tiếp có bổ sung axit stearic Ngoài ra tinh bột hồ hoá trước một phần cũng có thể dùng trong quá trình tạo hạt ướt Đây là tá dược không độc và không kích ứng.[22], [48]

2.5 Dextrin

Dextrin là sản phẩm thu được của quá trình thủy phân tinh bột bởi axit hoặc men Dextrin có trong lượng phân tử thấp hơn tinh bột, chúng có khả năng tan trong nước Sản phẩm Dextrin được dùng làm tá dược độn và kết dính trong tạo hạt thuốc viên tham gia vào thành phần bao viên để làm dẻo và dính và làm

chất cố định cho hỗn dịch [16] Ngoài ra, Dextrin được sử dụng làm tá dược dính

và tá dược độn Dextrin tạo cho viên nén có độ bền rã cao hơn so với tinh bột tự nhiên, độ bền rã tăng tuyến tính theo mức độ kết tinh Tinh bột được thủy phân trong khoảng thời gian phù hợp cũng tạo được viên nén có độ bền rã phù hợp mà không cần áp dụng lực nén dư Quá trình sấy phun cũng cho phép thu được tinh

bột biến tính có khả năng chảy phù hợp để nén trực tiếp Sử dụng Dextrin làm tá dược trong thuốc viên có thể làm tăng các tính chất của thuốc như độ bền va đập,

độ bền nén Ngoài ra, Dextrin còn có thể điều khiển quá trình khuếch tán và nhả thuốc trong các điều kiện khác nhau

Có nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng Dextrin có lợi cho sức khỏe vì nó

có khả năng làm tăng số lượng lợi khuẩn trong ruột, đặc biệt là làm tăng lactobacilli, một loại vi khuẩn có tác dụng làm tăng khả năng tiêu hóa của người Dextrin giúp loại vi khuẩn này phát triển trong ruột già Khi các vi khuẩn có lợi

Dextrin còn có khả năng làm giảm lượng cholesterol trong tế bào và máu, giảm béo phì vì Dextrin giúp cải thiện các quá trình chuyển hóa cacbohydrat làm giảm mức cholesterol Dextrin làm giảm cholesterol LDL (loại có hại) nhưng vẫn giữ được lượng cholesterol HDL (loại tốt) Bằng cách giảm lượng đường trong máu, Dextrin được cho là có thể ngăn ngừa béo phì ở một số động vật và giảm mức độ của chất béo trong các cơ quan nội tạng [17]

độc tố trong cơ thể (nghiên cứu đặc biệt theo dõi sự kết hợp của nó với PBC hoặc biphenyl đã polyclo hóa) và đào thải chúng qua hệ bài tiết và hệ tiêu hoá Dextrin giảm rủi ro bệnh mạch vành và nguy cơ của các bệnh liên quan [18] Bên cạnh đó Dextrin làm giảm nguy cơ của bệnh đại tràng Thứ nhất, vì là một chất xơ, Dextrin có khả năng thải một loạt các chất độc ra khỏi ruột kết Thứ hai,

vì trọng lượng phân tử của Dextrin thấp, nó trôi rất nhanh qua ruột kết và không đọng lại ở đó Nó không tạo ra khí nhiều như các loại sợi khác khi bị lên men vì

nó lên men từ từ [6]

Dextrin có rất nhiều tính chất ưu việt như trên, hơn nữa nó có khả năng làm chất kết dính, an toàn, rẻ tiền và có lợi cho cơ thể nên Dextrin được sử dụng rất nhiều trong dược phẩm nói chung và tá dược nói riêng [17]

2.6 Xenlulo vi tinh thể

Xenlulo vi tinh thể (MCC- microcrystalline cellulose) có tên thương mại là Avicel dùng cho sản xuất dược phẩm Nó là sản phẩm thu được của quá trình thủy phân alpha xenlulo bởi axit hoặc men, có độ trùng hợp dP = 200-400, dạng bột màu trắng, được sử dụng rộng rãi trong sản xuất thuốc viên nén, viên nang, làm tá dược độn [61]

MCC hoặc cellulose gel thường được sử dụng làm chất trợ lắng trong dịch lỏng y tế Đối với thuốc viên, MCC là tá dược kết dính, chất gắn đặc biệt trong công nghệ dập thẳng nhờ tính chất ổn định, an toàn, trơ về mặt hoá học và sinh

lý học nên ít tương tác với dược chất vì vậy làm tăng tuổi thọ của thuốc MCC được đánh giá có khả năng chịu nén, hoà loãng tốt nhất trong các tá dược dập thẳng nhờ cấu trúc tự nhiên của MCC Khả năng tạo liên kết hidro giữa các nhóm hydroxyl với nhau là nguyên nhân chính giải thích tính chịu nén và khả năng tạo kết cấu bền chắc cho viên thuốc của MCC Khi bị nén các tiểu phân MCC bị biến dạng dẻo do sự trượt trên các lớp bề mặt tinh thể, sự trượt này diễn

ra trên quy mô lớn trên toàn khối Kết quả là một loạt các bề mặt mới, sạch, được tạo thành và tiếp xúc với nhau, tại đó tạo nên các liên kết hidro mới

Các nguyên nhân quyết định khả năng hoà loãng tốt của MCC với các tá dược khác là do tỷ trọng của chúng thấp và kích thước tiểu phân phân bố trong một khoảng rộng Tỷ trọng thấp thể hiện khả năng hoà loãng lớn theo tỷ lệ khối lượng và kích thước tiểu phân phân bố trong một khoảng rộng cho một khả năng tối ưu để bao phủ các tá dược khác

Một ưu điểm nữa của MCC là hệ số ma sát nhỏ, nên bản thân chúng không đòi hỏi phải thêm các chất làm trơn khi dập Tuy nhiên nếu dược chất và các tá dược khác được sử dụng hơn 20% thì cần thiết phải thêm tá dược trơn Mặt khác, khi trộn với các tá dược trơn, MCC ít bị tác dụng làm giảm độ chắc của viên do chúng gây ra

Nhược điểm của MCC khi dùng làm tá dược thuốc viên là viên bị giảm độ cứng khi bảo quản trong môi trường độ ẩm cao, điều này là do MCC hấp thụ hơi

ẩm và làm giảm lực liên kết hydro, tuy nhiên viên có thể trở lại tình trạng ban đầu khi chuyển sang môi trường mới có độ ẩm thấp hơn Khi bảo quản luân phiên trong môi trường ẩm và khô thì cân bằng về độ cứng của viên có thể thay đổi, tăng hoặc giảm tuỳ theo từng công thức Một nhược điểm khác là khi sử dụng trên 80% MCC trong công thức với các dược chất khó tan trong nước thì thuốc chậm hoà tan trong nước Đó là do sự bao bọc vật lý các hạt nhỏ dược chất trong mạng lưới liên kết của các tiểu phân MCC làm chậm quá trình thấm ướt và hoà tan Nhược điểm đó có thể được khắc phục bằng việc thêm vào công thức một lượng nhỏ tá dược tan trong nước [1],[72]

3 Tình hình nghiên cứu và sản xuất tá dược từ tinh bột

Tinh bột tự nhiên và biến tính ngoài những ứng dụng cho các ngành công nghiệp thực phẩm, giấy, dệt và keo dán còn được sử dụng rộng rãi làm chất kết dính trong dược phẩm [16], làm thành phần rã trong thuốc viên [18], hoặc làm tá dược trong các thành phần nhả thuốc có kiểm soát [43] Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu ứng dụng các sản phẩm tinh bột khác nhau trong ngành công nghiệp dược được quan tâm đặc biệt Trước đây chỉ một số loại tinh bột như khoai tây, ngô được tập trung nghiên cứu để sản xuất tá dược cho thuốc viên

do các loại tinh bột này được trồng phổ biến ở những nước phát triển như Mỹ và Châu Âu Tuy nhiên, nhờ những tiến bộ rất nhanh về mặt khoa học và công nghệ

ở các nước thuộc Châu Á, Châu Phi và Mỹ La Tinh khoảng chục năm trở lại đây

mà một số loại tinh bột phổ biến ở các vùng này như tinh bột sắn, khoai lang, gạo …đã được nghiên cứu để mở rộng phạm vi ứng dụng cho nhiều lĩnh vực quan trọng như tạo các loại màng từ tinh bột, các sản phẩm ghép lên tinh bột và đặc biệt là làm tá dược cho thuốc viên và viên nang

Thời gian gần đây, các công ty dược rất chú trọng việc ứng dụng rộng rãi nhiều loại tinh bột biến tính khác nhau trong nhiều công đoạn của công nghệ sản

xuất thuốc viên và viên nang Theo xu hướng này, lượng tinh bột biến tính được

sử dụng trong công nghiệp dược phẩm làm thành phần bổ trợ cũng tăng lên Các thành phần bổ trợ trong thuốc viên có tác dụng tạo cho hỗn hợp ban đầu có những tính năng công nghệ cần thiết để cung cấp một liều lượng chính xác, độ bền cơ học, đặc tính phân rã và sự ổn định cho các viên nén trong quá trình bảo quản Tuỳ thuộc vào các mục đích sử dụng khác nhau, các thành phần bổ trợ lại được chia thành các nhóm nhỏ

Bảng 1.1: Các thành phần tá dược cho thuốc viên

cacboximetyl xenlulozơ, gelatin, hidroxymetyl xenlulozơ, PVP, PVA, axit alginic

cenlulozo, aga- aga

tactaric

cenlullozơ và dẫn xuất của nó, Dextrin, amylopectin, sorbitol, mannitol, pectin

Phân tích các dữ liệu trong bảng 1.1 cho thấy tinh bột và tinh bột biến tính nằm ở hầu hết các nhóm tá dược, do đó nó đóng một vai trò cực kỳ quan trọng trong ngành công nghiệp dược phẩm Các loại tinh bột biến tính đang thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu để phát triển dược phẩm với thành phần và tính

chất dược lý mới Những lý do làm cho các loại tinh bột và tinh bột biến tính được quan tâm là [35]:

- Xu hướng tăng việc chế tạo các loại thuốc viên

- Sự đa dạng về mặt cấu trúc và tính chất của tinh bột được tạo ra từ nhiều loại nguyên liệu chưa tinh chế khác nhau

- Khả năng của tinh bột tự nhiên và tinh bột biến tính làm đậm đặc và ổn định nhiều thành phần của thuốc

- Khả năng làm tăng các tính chất tạo gel và huyền phù của tinh bột bằng các phương pháp biến tính trực tiếp

- Khả năng làm tăng tính bền của thuốc trong điều kiện của chu trình làm lạnh rồi làm tan, nhiệt độ cao và trong môi trường axit cao

Từ lâu các nhà khoa học trên thế giới đã nghiên cứu ứng dụng các loại tinh bột tự nhiên như tinh bột ngô, khoai tây và lúa mì làm chất độn cho thuốc viên trong ngành công nghiệp dược học Do những ưu điểm về nguồn nguyên liệu, giá thành và đặc biệt là một số tính chất sẵn có như khả năng kết dính và phân rã tốt mà tinh bột tiếp tục được nghiên cứu ứng dụng làm thành phần kết dính và rã của thuốc Tuy nhiên tinh bột tự nhiên lại chưa đáp ứng được hoàn toàn kỳ vọng của nhà sản xuất khi sử dụng làm thành phần kết dính hoặc rã cho thuốc viên mà được sản xuất theo phương pháp ép viên, đặc biệt là ép trực tiếp Điều này chủ yếu là do tinh bột tự nhiên thường có khối lượng phân tử lớn, các phân tử rất khó

để sắp xếp một cách chặt chẽ với nhau làm hạn chế khả năng kết dính cũng như

độ bền của viên nén khi tinh bột được trộn với các thành phần khác trong thuốc

Vì vậy các nhà khoa học đã áp dụng nhiều biện pháp biến tính tinh bột để cải tiến những tính chất trên

Tinh bột ngô đã được nghiên cứu ứng dụng làm chất kết dính cho thuốc viên từ rất lâu So với các loại tinh bột khác như khoai tây, sắn, lúa mì thì tinh bột ngô có cấu trúc hạt xốp hơn nên dễ bị phá huỷ hơn Do đó rất nhiều phương pháp đã được thử nghiệm để biến đổi cấu trúc của hạt tinh bột ngô nhằm tăng

khả năng ứng dụng trong công nghiệp dược Tinh bột ngô biến tính bằng các phương pháp vật lý như gia nhiệt khô hoặc dưới tác dụng của tải trọng đã được Short [94] nghiên cứu và đưa vào thử nghiệm làm thành phần tá dược Quá trình biến tính đã làm tăng độ trương cũng như độ tan trong nước lạnh của tinh bột ngô, tuy nhiên khả năng tan vẫn tương đối thấp (dưới 10% khối lượng) do đó sản phẩm tinh bột này phù hợp làm thành phần rã cho thuốc nhưng không thích hợp làm thành phần kết dính Một số phương pháp biến tính nhằm thay đổi cấu trúc vật lý của tinh bột ngô như hồ hoá sơ bộ và tạo lưới cũng được áp dụng [55] Cấu trúc hạt tinh bột ngô tự nhiên sẽ bị phá vỡ trong quá trình hồ hoá, tuy nhiên nếu có mặt các tác nhân tạo lưới thì sự phá vỡ này sẽ không diễn ra vì các chất tạo lưới có tác dụng làm bền cấu trúc và kìm hãm độ trương của hạt tinh bột Khi được thử nghiệm làm thành phần tá dược cho viên nén, sản phẩm tinh bột biến tính này làm giảm đáng kể thời gian phân rã của thuốc so với tinh bột ngô tự nhiên hoặc chỉ hồ hoá sơ bộ Do đó loại tinh bột ngô biến tính theo phương pháp này rất phù hợp làm thành phần rã cho thuốc Paolo và các cộng sự [60] cũng đã nghiên cứu chế tạo tinh bột ngô biến tính bằng axit và enzim làm thành phần kết dính cho thuốc viên Kết quả nghiên cứu cho thấy tinh bột ngô biến tính bằng dung dịch axit HCl 3-5% hoặc enzim 1% trong khoảng thời gian từ 8-24 tiếng làm tăng đáng kể độ bền nén của thuốc viên do đó có thể sử dụng làm thành phần kết dính cho thuốc

Tinh bột khoai tây cũng đã được nghiên cứu ứng dụng trong ngành công nghiệp dược từ lâu Loại tinh bột này thường có khối lượng phân tử lớn, đặc biệt

là các phân tử amylozơ [66] do đó chúng thường được biến tính bằng các phương pháp hoá học Te Wierik và các cộng sự đã nghiên cứu nhiều phương pháp biến tính để tạo Dextrin làm thành phần kết dính và độn cho thuốc từ tinh bột khoai tây [84] Các kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng các phương pháp biến tính bằng axit hoặc các enzim chọn lọc có thể làm tăng đáng kể tính kết

dính của tinh bột khoai tây và sản phẩm tinh bột biến tính này có thể sử dụng làm chất kết dính cho thuốc viên hoặc viên nang

Kerf và các cộng sự [91] đã nghiên cứu khả năng biến tính tinh bột ngô và khoai tây bằng chùm tia X và electron Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng việc chiếu tia bức xạ làm phá vỡ cấu trúc hạt tinh bột và gây ra sự phân cắt các mạch amylozơ và amylopectin, dẫn tới làm tăng độ tan và giảm độ trương của tinh bột trong nước Các tác giả cũng tiến hành nghiên cứu tính rã của sản phẩm để ứng dụng làm tá dược và tìm thấy sự giảm mạnh thời gian rã của thuốc viên khi sử dụng các sản phẩm tinh bột biến tính này làm thành phần tá dược so với khi chưa biến tính Thời gian rã khi sử dụng tinh bột được chiếu xạ bằng chùm eleectron nhanh hơn sản phẩm được chiếu xạ bằng tia X Ưu điểm của phương pháp này rút ngắn được thời gian biến tính đồng thời sản phẩm tạo thành có thể sử dụng làm thành phần kết dính hoặc rã cho thuốc viên, tuy nhiên cơ chế biến tính khi chiếu xạ là khá phức tạp và có thể gây ra các hiệu ứng phụ do đó các tác giả cũng nhấn mạnh rằng cần phải tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về cơ chế của phản ứng trước khi đưa vào ứng dụng thực tế

Oral delivery [54] đã nghiên cứu biến tính tinh bột bằng phương phương pháp sử lý nhiệt ứng dụng trong dược phẩm

Để đánh giá khả năng ứng dụng tinh bột khoai lang làm thành phần tá dược cho thuốc viên và viên nang, Zuluaga và các cộng sự [92] đã tiến hành phân tích thành phần cũng như đặc điểm cấu trúc của loại tinh bột này Kết quả phân tích thành phần cho thấy hàm lượng amylozơ trong tinh bột khoai lang chiếm 28,8 % khối lượng, các thành phần khác như protein, chất béo chiếm không đáng kể Về mặt cấu trúc thì hạt tinh bột khoai lang có dạng hình trứng dẹt, khoảng phân bố kích thước hạt tương đối rộng từ 10 – 100 µm Ngoài ra các tác giả cũng tiến hành so sánh một số tính chất của tinh bột khoai lang với hai loại tinh bột đã được ứng dụng nhiều trong sản xuất tá dược là tinh bột ngô và khoai tây Kết quả so sánh cho thấy độ bền nén của ba loại tinh bột là tương

đương, và các tác giả cho rằng tinh bột khoai lang cũng có tiềm năng rất lớn để

sử dụng làm thành phần tá dược Tuy nhiên các tác giả cũng đưa ra một số phương pháp biến tính có thể áp dụng như thuỷ phân bằng axit hoặc enzim để cải tiến một số đặc tính của loại tinh bột này như độ nhớt và độ trương cao cho phù hợp với các ứng dụng làm thành phần tá dược

Ngoài tinh bột khoai lang thì tinh bột sắn [93] và tinh bột gạo [31] cũng đã được nghiên cứu thử nghiệm làm thành phần tá dược cho thuốc và đều cho thấy những tiềm năng rất lớn

Tinh bột sắn được sản xuất từ củ sắn có độ sạch lý hoá và vi sinh vật rất cao Tính chất của tinh bột sắn rất gần với tinh bột khoai tây và cũng được sử dụng trong những ngành công nghiệp tương tự như tinh bột khoai tây

Tuy nhiên với một số đặc tính riêng tinh bột sắn vượt trội hơn tinh bột khoai tây: do độ ẩm thấp (từ 6-7%) nên hàm lượng tinh bột trong sản phẩm cao hơn, tinh bột sắn có độ tro thấp nên được coi là tinh bột sạch nhất Độ nhớt của dịch hồ tinh bột sắn cao hơn các tinh bột sản xuất từ các loại hạt như ngô, lúa mì Phạm vi ứng dụng với vai trò là tác nhân trương nở, rã, làm đặc và kết dính, chất tạo cấu trúc hoặc là tác nhân ngăn cản sự vón cục của tinh bột sắn, tinh bột sắn biến tính là rất rộng lớn

Tinh bột sắn từ lâu đã được sử dụng làm tá dược độn, tá dược rã trong thành phần viên nén Tại Ấn Độ nhiều công ty sản xuất và cung cấp tinh bột sắn dùng cho dược phẩm như: “Angel Tapioca Starch” (Angel Starch And Chemicals Private Limited), “JM Brand tapioca starch” (Jayamurugan Sago Factory) Aust-Thai Starches là liên doanh của Tập đoàn Manildra Group của Úc với Thái Lan chuyên sản xuất tinh bột sắn và tinh bột biến tính sử dụng trong các ngành công nghiệp trong đó có công nghiệp dược phẩm

Tinh bột sắn biến tính các loại được nghiên cứu và sản xuất rộng rã tại các nước châu Á, châu Phi, châu Mỹ la tinh và gần đây là tại một số nước châu Âu Trong đó tinh bột sắn biến tính dùng cho công nghiệp dược phẩm cũng được

quan tâm nghiên cứu vì đây là loại tinh bột được sản xuất với lượng lớn trên thế giới Có nhiều loại sản phẩm tinh bột sắn biến tính được sản xuất và sử dụng rộng rãi làm tá dược trong dược phẩm như: Tinh bột hồ hóa trước, Angel CMS, tinh bột sắn biến tính thủy phân cắt mạch làm thành phần màng bao viên thuốc, tinh bột sắn liên kết ngang làm tá dược dập thẳng viên nén, tinh bột sắn vi tinh thể.v.v…

Bên cạnh việc áp dụng từng phương pháp biến tính riêng lẻ phù hợp với từng loại tinh bột, thời gian gần đây các nhà nghiên cứu cũng đã quan tâm đến việc kết hợp hai hay nhiều phương pháp biến tính để tạo ra các loại tinh bột có thể mang nhiều chức năng trong thành phần của thuốc Atichokudomchai và Varavinit [21] đã thử áp dụng hai phương pháp biến tính là tạo lưới và thuỷ phân bằng axit đối với tinh bột sắn Việc tạo lưới sẽ củng cố độ bền của vùng kết tinh trong hạt tinh bột, trong khi đó sử dụng tác nhân axit để giảm bớt các lớp vô định hình bao phủ bên ngoài hoặc xen lẫn giữa các lớp kết tinh Sản phẩm tinh bột tạo thành khi kết hợp đồng thời các tác nhân tạo lưới và thuỷ phân cho thấy nhiều tính chất tốt hơn khi sử dụng làm tá dược cho viên nén so với sản phẩm tạo thành khi chỉ sử dụng một phương pháp như độ bền nén cao hơn (78,48 N so với 64,75N đối với sản phẩm chỉ sử dụng axit) và độ bở của viên nén thấp hơn Ngoài chức năng làm thành phần kết dính cho viên nén, sản phẩm tinh bột trên cũng có thể được sử dụng làm thành phần độn hoặc rã

4 Tá dược tinh bột natri glycolat và các phương pháp tổng hợp

Như đã nói ở trên, tinh bột natri glycolat là sản phẩm tinh bột natri cacboximetyl hóa liên kết ngang một phần bởi cầu photphat, được sử dụng làm

tá dược siêu rã trong bào chế thuốc dạng viên nén Nếu sử dụng tinh bột cacboximetyl chưa liên kết ngang thì nhược điểm lớn nhất là độ thấm nước không đồng đều vì tinh bột cacboximetyl có đặc điểm là hút nước rất mạnh, cấu trúc hạt tinh bột nhanh chóng bị phá vỡ khi tiếp xúc với nước Hạt tinh bột cacboximetyl khi gặp nước vỡ ra nhanh, tạo thành màng, ngăn không cho các hạt

phía trong tiếp xúc với nước làm cho tinh bột cacboximetyl thấm ướt kém Vì vậy, để tinh bột cacboximetyl thích hợp làm tá dược rã, cần thiết phải có công đoạn làm bền cấu trúc hạt tinh bột trước khi cacboximetyl hoá bằng phương pháp tạo liên kết ngang

4.1 Điều chế tinh bột liên kết ngang

Các loại tinh bột thế nói chung và tinh bột liên kết ngang nói riêng được đặc trưng bởi độ thế DS (số nguyên tử hidro trong nhóm -OH bị thay thế trong một mắt xích tinh bột) Mức độ liên kết ngang (độ thế) phải đảm bảo cho sản phẩm tinh bột cacboximetyl cuối cùng có độ thấm ướt tốt mà vẫn đạt yêu cầu về độ trương nở

Tác nhân tạo liên kết ngang dạng phophat cho tinh bột chủ yếu gồm

trong môi trường kiềm Năm 1993, Lim và Seib đã tạo ra quy trình điều chế tinh bột photphat và thấy rằng hỗn hợp muối photphat gồm natri trimetaphotphat và natri tripolyphotphat cho kết quả tạo liên kết ngang tốt hơn so với khi chỉ sử dụng STMP riêng rẽ [47]

Theo các tài liệu khoa học của Mỹ được công bố gần đây, các quy trình điều chế đi-tinh bột photphat đều sử dụng hỗn hợp STMP/STPP với tỉ lệ từ 90/10 đến 99/1 Bằng cách sử dụng các men thuỷ phân tinh bột thành α, γ- Dextrin và

sản phẩm tinh bột photphat tạo ra có tỷ lệ số mol đi-tinh bột photphat/ mono-tinh bột photphat là 1/1 khi sử dụng hỗn hợp STMP và STPP làm tác nhân phản ứng Khi thay đổi các thông số phản ứng như độ pH hay tỉ lệ STMP/STPP, người ta

có thể tạo ra tới 80% đi-tinh bột photphat trong hỗn hợp sản phẩm phản ứng

cho thấy độ bội của các pic ở hai vùng phổ δ 3,5-5,0ppm và δ 0-1ppm chỉ ra rằng các nhóm photphat trên tinh bột biến tính nằm ở ít nhất 2 vị trí trên các đơn vị gluco dọc theo mạch tinh bột Nhiều khả năng nhất là nhóm -OH trên C2 và C6

là vị trí xuất hiện nhóm thế trong các cấu trúc của đi-tinh bột monophotphat và mono-tinh bột monophotphat cũng như đã thấy trên các loại tinh bột biến tính khác khi cho tinh bột phản ứng với các tác nhân ái điện tử khác nhau trong môi trường kiềm Khả năng phản ứng của nhóm -OH trên C2 là do tính axit của nó và của nhóm -OH trên C6 là do sự thuận lợi về không gian[89] Dựa trên các dạng sản phẩm photphat hoá khác nhau của phản ứng giữa tinh bột và STMP cũng

khiết, người ta đã đưa ra cơ chế giả định của tinh bột và STMP trong môi trường kiềm (hình 1.7)

Đầu tiên, ion tinh bột ancolat phản ứng mở vòng STMP để tạo thành dạng trung gian tripolyphotphat (phản ứng 1) Mono-tinh bột triphotphat không được quan sát thấy trong α, γ- Dextrin được thuỷ phân từ tinh bột photphat tinh khiết

có thể vì phản ứng este hoá xảy ra trong khoảng thời gian từ 3-24h Tuy nhiên,

γ-Dextrin thu được từ quá trình thuỷ phân hỗn hợp phản ứng giữa tinh bột và STMP sau 3h bởi các tín hiệu cường độ thấp ở khoảng δ-5,0ppm (γ-P) và δ-10,2 ppm (α-P) Mono-tinh bột triphotphat không bền trong quá trình phản ứng ở môi trường kiềm

O O

O

O P O O O

mono tinh bôt triphosphate (MSTP)

O

O

O P O

O

O P O O O

mono tinh bôt phosphate (MSTP)

pH 11,5 -12,5

HO

pH 11,5 -12,5

R O P O

O

O R

R O P O

O O

O

O P O O O

mono tinh bôt phosphate (MSTP)

O

O O O

H2O

P

O OH O

O MSDP

P R-O

Hình 1.1 Cơ chế phản ứng giữa SPMP và tinh bột Trong môi trường kiềm, tất cả bốn hiđro có thể ion hoá trên chất trung gian tinh bột triphotphat có thể tích điện âm Tất cả ba nhóm photphoryl dọc theo

nhóm γ -photphoryl có thế ion hoá yếu với pK~8-9 Như ta đã biết, pyrophotphat

ở trạng thái trung gian ion hoá hoàn toàn là một nhóm tách ra tốt hơn so với

P-α của nhóm photphoryl hiệu quả hơn so với khi tấn công vào nguyên tử P-β hay

P-γ (phản ứng 2) và tạo thành đi-tinh bột monophotphat hay mono-tinh bột monophotphat Cơ chế này giải thích tại sao mono-tinh bột diphotphat không hình thành khi tinh bột được photphoryl hoá ở pH 12,5 Tuy nhiên, ở pH 10,5 nồng độ của ion RO- giảm xuống đến 90% nên phản ứng của RO- với chất trung gian tinh bột triphotphat diễn ra chậm Vì vậy chất trung gian tinh bột triphotphat phản ứng chậm theo cơ chế cạnh tranh Nhóm γ-photphoryl của chất trung gian tinh bột triphotphat bị mất đi theo cơ chế “bóc vỏ”(phản ứng 3)

Cấu trúc của chất trung gian tinh bột triphotphat tương tự như adenosin triphotphat (ATP) ATP được biết là bị thuỷ phân ở nhóm α–photphoryl và mất pyrophotphat ở môi trường kiềm[89]

5-Các phương pháp phân tích đã chỉ ra rằng, khi tạo liên kết ngang cho tinh bột bằng STMP, nhóm photphat liên kết nằm phía bên trong hạt tinh bột Trong

đề tài này, natri trimetaphotphat là tác nhân được lựa chọn vì sự ưu việt của nó

về tính an toàn và hiệu quả sử dụng Tác nhân phốt phát tác động không sâu vào mạch tinh bột nên cấu trúc hạt tinh bột không có những biến đổi mạnh Phương pháp này tạo ra sản phẩm đi tinh bột mono photphat (tinh bột liên kết ngang) thích hợp cho sử dụng trong dược phẩm

Qua tham khảo tài liệu, nghiên cứu những chỉ tiêu của sản phẩm tinh bột natri glycolat trên thị trường và kết quả khảo sát sơ bộ cho thấy mức độ liên kết ngang DS = 0.008 là phù hợp Khi đó sản phẩm tinh bột cacboximetyl cuối cùng thu được có thấm nước và trương nở tốt nhất (độ trương nở 30 lần) Lấy DS= 0.008 là mức độ liên kết ngang cần đạt, nhóm đề tài tiến hành khảo sát điều kiện tối ưu cho quá trình sản xuất tinh bột liên kết ngang dạng photphat có độ thế DS

= 0.008

4.2 §iÒu chÕ tinh bét cacboximetyl

Tinh bét sau khi lµm bÒn cÊu tróc b»ng ph−¬ng ph¸p t¹o liªn kÕt ngang

®−îc tiÕp tôc cho qua qu¸ tr×nh cacboximetyl ho¸, sö dông t¸c nh©n monocloaxetic axit trong m«i tr−êng kiÒm Ph¶n øng cacboximetyl ho¸ tinh bét

là phản ứng biến tính tinh bột được quan tâm nghiên cứu nhiều trong khoảng hai mươi năm trở lại đây Độ thế (số nguyên tử hidro trong nhóm -OH bị thay thế trong một mắt xích tinh bột) cũng là đại lượng quan trọng nhất để đánh giá mức

độ biến tính cacboximetyl hoá tinh bột Trong một mắt xích của phân tử tinh bột

có một nhóm -OH bậc 1 và hai nhóm -OH bậc 2 Trong đó, nhóm -OH trên C2 hoạt động hơn đối với tác nhân cacboximetyl hoá so với các nhóm -OH trên C1

và C6 bởi vì nhóm -OH trên C2 nằm gần đầu hemiaxetan nên có tính axit cao hơn [93]

Phản ứng cacboximetyl hoá tinh bột xảy ra theo hai bước [56]:

Bước 1: NaOH phản ứng với nhóm -OH của tinh bột (ROH) cho nhóm ankoxit:

4

5

6

bột ankoxit và natri monocloaxetat (SMCA):

Cl

C H

C O O

H

n

C H

C O O

C l H

n H

SMCA và NaOH có thể phản ứng tạo thành sản phẩm phụ natri glycolat theo phản ứng sau:

SMCA cũng có thể phản ứng với nước, nhưng phản ứng này chậm hơn nhiều so với phản ứng giữa SMCA với NaOH

Natri glycolat có thể phản ứng tiếp với chính nó hoặc với SMCA tạo thành sản phẩm phụ natri điglycolat:

Có nhiều phương pháp điều chế tinh bột cacboximetyl Cách thông thường

là biến tính tinh bột trong nước theo từng mẻ, nồng độ tinh bột trong huyền phù khoảng 35 – 45% Phương pháp này chỉ áp dụng khi điều chế tinh có độ thế thấp,

Biến tính tinh bột dạng sệt cũng đã được biết tới Tuy nhiên khi tiến hành trong thiết bị phản ứng gián đoạn thường cho sản phẩm không đồng nhất do độ nhớt cao Hiện nay đã có thiết bị phản ứng trộn tĩnh dùng cho chế tạo tinh bột cacboximetyl dạng sệt liên tục [53]

Một phương pháp khác là quy trình phản ứng khô, tinh bột và bột SMCA

được trộn đều với NaOH 50% theo khối lượng Có ba trở ngại chính của cả ba phương pháp này Thứ nhất là các đặc tính riêng của hạt tinh bột bị mất đi trong các quá trình trên Thứ hai, giá trị độ thế đạt được theo những cách này là khá thấp, nhỏ hơn 1 Thứ ba, các sản phẩm phụ: NaCl, natri (đi- )glycolat rất khó bị loại bỏ khi tinh bột cacboximetyl ở dạng sệt Một phương pháp khắc phục được những cản trở này là dùng dung môi hữu cơ làm môi trường phản ứng Người ta chứng minh được rằng trong môi trường phản ứng gián đoạn, dùng hệ dung môi IPA(iso-propanol)/nước, tinh bột cacboximetyl sẽ được điều chế với DS >1 [15] Một điểm thuận lợi khác là cấu trúc hạt tinh bột được bảo vệ nên những sản

này là hỗn hợp gồm isopropyl ancol, NaOH và nước có thể tạo thành hệ hai pha lỏng [14] Thông thường, khi cho dung dịch NaOH vào huyền phù tinh bột – isopropyl ancol, hệ hai pha lỏng không trộn lẫn sễ tạo thành làm cho nồng độ NaOH tập trung cao vì phân bố không đều Nếu như vậy, SMCA có thể phản ứng với NaOH để tạo thành natri glycolat trước khi xảy ra phản ứng chính Vì vậy sự tách pha là cần phải tránh Để khắc phục vấn đề này, phản ứng được tiến hành với xút hạt và bột SMCA Các loại ancol khác nhau, như metyl ancol, ba đồng phân của butanol và axeton đã được sử dụng làm dung môi cho phản ứng cacboximetyl hoá tinh bột và được so sánh về độ thế, hiệu suất với etanol và iso-propanol [31] Cho đến nay người ta đã dùng rất nhiều loại dung môi hữu cơ khác nhau Mofti cùng các đồng nghiệp sử dụng metyl ancol nhưng không nói rõ loại tinh bột sử dụng Ceh dùng axeton để biến tính tinh bột ngô Đồng thời với những nghiên cứu về dung môi, cũng có nhiều nghiên cứu về ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng như nồng độ chất phản ứng, môi trường phản ứng, nhiệt độ lên quá trình cacboximetyl hoá tinh bột Khalil, Hashem đã nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất phản ứng trong môi trường nước [31]

Để sử dụng xúc tác NaOH hiệu quả nhất, một số quy trình phản ứng đã

được thử nghiệm Bhattacharyya và đồng nghiệp thêm dung dịch NaOH vào trước khi phản ứng[79] Jingwa thêm dung dịch NaOH vào hỗn hợp trong suốt quá trình phản ứng và gợi ý rằng thêm NaOH làm nhiều lần sẽ giảm được sự tạo thành natri glycolat Trong một số nghiên cứu, xút hạt được cho vào 12 giờ trước khi tiến hành phản ứng cacboximetyl hoá [67]

Về ảnh hưởng của nước đối với phản ứng cacboximetyl hoá tinh bột, đã có một số kết quả nghiên cứu khác nhau Lượng nước tối ưu cho phản ứng phụ thuộc vào loại tinh bột và dung môi hữu cơ sử dụng [51] Theo Bhattacharyya và đồng nghiệp tỉ lệ nước/ iso-propanol tối ưu là 0,1 [79] Với tinh bột ngô, tỉ lệ nước/ iso-propanol là 0,2 Với etanol, tỉ lệ tối ưu là 0,2 đối với tinh bột khoai tây [35] Với metanol, tỉ lệ tối ưu là 0,24 đối với tinh bột ngô [51] Lượng nước cho vào hỗn hợp phản ứng tăng theo độ tăng của số cacbon trong ancol Nhận xét này được

Filbert tổng kết khi nghiên cứu phản ứng cacboximetyl hoá một số loại cacbohidrat Theo Filbert, tỉ lệ tối ưu với etanol là 0,28, với propanol là 0,22 Kết quả này cao hơn một số công trình nghiên cứu khác Tuy nhiên, Filbert không đề cập đến sự phụ thuộc của lượng nước tối ưu và kiểu cacbohiđrat [40]

Khả năng trương nở của tinh bột cacboximetyl phụ thuộc vào độ thế Theo các tài liệu liên quan đến bào chế dược phẩm, tinh bột cacboximetyl sử dụng làm tá dược rã có độ thế nằm trong khoảng 0,2- 0,3 Các kết quả nghiên cứu của các nhà khoa học đi trước cho thấy để nhận được tinh bột cacboximetyl có độ thế này, phản ứng cacboximetyl hoá tinh bột theo phương pháp gián đoạn trong môi trường etanol - nước với xúc tác NaOH là thích hợp nhất, phù hợp với các điều kiện trong nước Vì vậy phương pháp này đã được chọn để nghiên cứu tổng hợp tinh bột cacboximetyl trong báo cáo

5 Xenlulo vi tinh thể và cỏc phương phỏp điều chế

Xenlulo vi tinh thể được O A Battista điều chế lần đầu tiờn vào năm 1950 bằng phương phỏp thủy phõn trong mụi trường axớt [24], [84]

vựng kết tinh và vựng hỗn độn cú mật độ thấp gọi là vựng vụ định hỡnh Tại vựng kết tinh, cỏc dõy nối polyme được sắp xếp thẳng hàng và theo trật tự nhất định, cỏc chuỗi liờn kết với nhau một cỏch chặt chẽ bằng lực cộng húa trị phụ giữa cỏc nguyờn tử hydro Vựng vụ định hỡnh cú cấu trỳc sai khỏc so với vựng kết tinh,

[24],[85]

bằng axớt vụ cơ loóng, xenlulo bị cắt mạch một cỏch chọn lọc Phản ứng cắt mạch do thủy phõn xảy ra nhanh hơn ở vựng vụ định hỡnh và chậm hơn ở vựng kết tinh Đõy chớnh là cơ sở để tạo ra xenlulo vi tinh thể

Hình 1.2 Cơ chế thủy phân xenlulo

Cơ chế chung của phản ứng thủy phân xenlulo như ở hình 1.2 [42] Trước tiên, xúc tác proton nhanh chóng kết hợp vào oxy của liên kết glycozit tạo thành ion oxoni Tiếp đó ion này phân ly thành hai đoạn mạch, một đoạn mang nhóm hydroxyl còn đoạn kia mang ion cacboni (hoặc ion glycozyl) Ion cacboni với cấu hình dạng nửa ghế sẽ tác dụng nhanh với nước giải phóng proton và tạo ra đoạn mạch với đơn vị saccarit cuối mạch có tính khử Như vậy, một liên kết glycozit bị đứt tạo thành hai phân tử xenlulo mới có độ trùng hợp thấp hơn Quá trình trên có thể diễn ra ở các vị trí khác nhau của mạch làm mạch xenlulo ngắn dần Quá trình thủy phân xảy ra đến cùng thì sản phẩm là D-glucose

Hiện nay trên thế giới có 3 phương pháp chính sản xuất MCC theo nguyên liệu đầu vào Đó là phương pháp axít/bazơ, phương pháp enzym và phương pháp nhiệt/áp suất

5.1 Phương pháp axít/bazơ

Phương pháp này gồm 2 bước: Thủy phân xenlulo và tẩy màu, tinh chế sản phẩm với tác nhân ôxy hóa

Thủy phân xenlulo trong môi trường axít là phương pháp cổ điển nhất, đi

từ nguyên liệu là loại có hàm lượng α-xenlulo cao như bông và giấy (70 - 93 %) Axít thường dùng là các axít vô cơ như axít clohydric, sunfuric Axít photphoric

H OH

H OH

H

CH2O OH

H H H H OH

H OH

CH2

O H

O

O

H H H OH

H OH

H

CH2O H OH

H H H H OH

H OH

CH2

O H

O

O

H H H OH

H OH

H

CH2O H OH O

H OH

H OH

H

CH2O OH

H H H OH

H OH

CH2

O H

O H

O

H H H OH

H OH

CH2O H OH O

H

O

H H H OH

H OH

CH2O H OH O

cho tốc độ thủy phân kém hơn rất nhiều Nồng độ axít sử dụng từ 0,5 - 50 % ở

Với tác nhân cắt mạch là dung dịch HCl 2,5 N, ở nhiệt độ sôi và áp suất thường trong khoảng 15 phút, sản phẩm MCC thu được có độ polyme hóa (dP) khoảng 200 - 300 Người ta cũng đã nghiên cứu cải tiến quy trình và đã thu được các sản phẩm MCC với các độ polyme hóa khác nhau từ nhiều loại nguyên liệu khác nhau như: vải bông, sợi vitco tổng hợp, xenlulo từ gỗ đã qua xử lý

kiềm…[84]

Một số tác giả đã nghiên cứu cắt mạch bằng nhiều loại axít khác nhau như:

cứu này có độ dP khác nhau nhưng độ kết tinh của sản phẩm lại thấp[24]

giai đoạn thủy phân không cần đến dung môi, do đó giảm đáng kể lượng nước thải gây ô nhiễm môi trường Tuy nhiên, phương pháp công nghệ này có nhược điểm là có thể phát tán khí HCl ra môi trường [66],[24]

Một số tác giả khác [60],[72] cũng đã đưa ra các quy trình công nghệ cải tiến và điều chế được MCC với các dP từ 40-300 từ nhiều loại nguyên liệu như: bột giấy, giấy bồi, sợi chỉ tổng hợp, sợi bông, gỗ, … Tác nhân cắt mạch là HCl

Sản phẩm có tính chất, đặc trưng hóa lý phù hợp cho ứng dụng làm tá dược

cho khả năng thủy phân chọn lọc, thiết bị đơn giản nhưng lượng chất thải lớn và

ăn mòn thiết bị cao

Để tẩy màu và tinh chế sản phẩm MCC, nguyên liệu được xử lý trong môi trường kiềm để làm tăng sự trương nở của xenlulo, sau đó cho phản ứng với

dưới tác dụng ôxy hóa và kiềm, hemixenlulo β- và γ-xenlulo và các lignin được loại bỏ trong dịch nước thải, sản phẩm MCC thu được có độ trắng cao Giai đoạn

vào khối lượng nguyên liệu, kỹ thuật cấp nhiệt và khuấy trộn

5.2 Phương pháp enzym

Thủy phân bằng enzym là phương pháp tiến bộ và có rất nhiều ưu điểm như thủy phân chọn lọc, ít chất thải, dễ chế tạo thiết bị, khấu hao thấp,… Sản phẩm chủ yếu của phương pháp này là MCC có khối lượng phân tử nhỏ, mật độ tinh thể (dP) thấp, chủ yếu sử dụng cho công nghiệp chế tạo vật liệu cao cấp, sử dụng một phần làm tá dược cho một số dược phẩm đặc biệt

xuất MCC theo một số phương pháp khác nhau như: phương pháp vi sinh sử dụng chủng Acetobacter xylinum trong môi trường nuôi cấy (10 % sacarose), tách vật liệu sợi xenlulo xử lý trong kiềm, sau đó thủy phân bằng axít để tạo ra

thu được sản phẩm có dP khoảng 68 %

5.3 Phương pháp nhiệt/áp suất

Khác với hai phương pháp nêu trên, phương pháp này cho phép sử dụng nguyên liệu có hàm lượng a-xenlulo thấp và nhiều tạp lignin và hemixenlulo như giấy loại, giấy bìa, lõi ngô, vỏ trấu, vỏ lạc, rơm rạ, và một số loại vỏ quả… Nguyên liệu đã nghiền mịn trộn thêm một số phụ gia tăng cường cho phản ứng thủy phân đưa vào bình phản ứng dạng lô trục vít Dưới tác động của hơi nước quá bão hòa ở áp suất và nhiệt độ cao, hemixenlulo bị thủy phân đến dạng có thể tan được trong nước và sẽ bị loại khỏi sản phẩm cùng với lignin khi lọc rửa, α-xenlulo được thủy phân thành dạng MCC mong muốn khi thay đổi điều kiện nhiệt độ và áp suất Phần xenlulo còn lại được lọc, rửa và tẩy màu bằng hydropeoxit

nhiệt độ 100- 2000C Oxy sử dụng trong công nghệ này là hỗn hợp không khí chứa ít nhất 20% oxy Theo tác giả [48] thì áp suất của khí sử dụng thích hợp

140-1800C

Một phương pháp sản xuất MCC khác với nguyên liệu là phoi gỗ, dưới áp

thời gian xử lý bằng hơi nước quá bão hòa từ 1 - 20 phút tùy thuộc loại nguyên liệu ban đầu và dP của sản phẩm MCC mong muốn Sau giai đoạn hấp nhiệt, hemixenlulo và lignin được chiết bằng nước nóng hoặc dung dịch kiềm 0,5 - 4%

chất của công nghệ này là kết hợp giai đoạn sản xuất bột giấy và giai đoạn sản xuất xenlulo vi tinh thể Phương pháp này tương đối thích hợp cho điều chế MCC từ các phụ phẩm nông nghiệp như rơm, bã mía

Phương pháp này dùng ít hóa chất nên thân thiện với môi trường, sản phẩm thương mại điển hình của phương pháp này là xenlulo vi tinh thể 101 và Emcocel 50M Tuy vậy phương pháp này cần thiết bị chịu áp với chi phí đầu tư cao[50]

6 Dextrin và các phương pháp điều chế

Dextrin là sản phẩm thuỷ phân không hoàn toàn của tinh bột không kể đến phương pháp thu nhận Về bản chất, Dextrin là những mảnh phân tử tinh bột có dạng mạch thẳng, mạch phân nhánh hoặc mạch vòng

6.1 Phương pháp enzim

Dưới tác dụng của từng enzym amylaza, các phân tử tinh bột hoặc bị phân cắt ngẫu nhiên thành những Dextrin phân tử thấp hoặc bị cắt ngắn dần từng hai đơn vị glucozơ một, do đó làm thay đổi tính chất của dung dịch tinh bột

sáu ở trong phân tử tinh bột để tạo ra pentozơ (hoặc hexozơ) có mạch thẳng hoặc mạch nhánh và một mảnh polyglucozit có kích thước nhỏ hơn tinh bột Kích

thước của mảnh polyglucozit này sẽ giảm dần theo thời gian tác dụng của enzym Dung dịch tinh bột bị loãng và độ nhớt bị giảm xuống do đó người ta gọi quá trình này là quá trình dịch hoá Quá trình dịch hoá này là cần thiết và có tính chất khởi đầu cho quá trình đường hoá tiếp theo trong sản xuất rượu cũng như sản xuất đường nha được dễ dàng Điều đáng chú ý là sự biến tính tinh bột bằng dịch hoá này diễn ra rất nhanh do đó mà α-amylaza được dùng để rũ hồ vải trong công nghiệp dệt

So với α-amylaza, enzym β-amylaza làm biến đổi tinh bột một cách chậm chạp nhưng lại sâu hơn β-amylaza phân cắt từ từ từng đơn phân maltoza tách khỏi mạch tinh bột từ đầu không khử và sẽ dừng lại cách điểm phân tán 1-2-3 đơn vị glucozơ Sản phẩm cuối cùng của sự thuỷ phân là β-mantozơ và β-dextrin cuối (hay dextrin giới hạn) vì polysaccarit này không bị β-amylaza phân giải nữa

6.2 Phương pháp thủy phân tinh bột bằng axit [3]

Dưới tác dụng của axit, một phần liên kết giữa các phân tử và trong phân

tử tinh bột bị thủy phân tạo ra những đoạn mạch ngắn do đó làm cho kích thước phân tử giảm đi và tinh bột thu được những tính chất mới Nếu tiến hành trong điều kiện khắc nghiệt hơn thì sẽ xảy ra quá trình khử trùng hợp hoàn toàn tinh bột

Có rất nhiều loại axit khác nhau có thể sử dụng để biến tính tinh bột như các loại axit vô cơ, hữu cơ hoặc các axit ở dạng khí Tuy nhiên các axit thường

axit của tinh bột ngũ cốc là lớn nhất, sau đó đến tinh bột cây họ đậu, tinh bột sắn

và thấp nhất là tinh bột khoai tây Ngoài ra quá trình thuỷ phân cũng chịu ảnh hưởng của hiệu ứng muối và nhiệt độ

Quá trình thuỷ phân bằng axit trải qua hai bước:

- Sự tác động nhanh lên vùng vô định hình

- Sự tác động chậm hơn rất nhiều lên các vùng tinh thể

Trong các ngành công nghiệp giấy hoặc thực phẩm người ta khuếch tán

thời gian 12-14h Sau đó trung hoà, rửa và sấy khô

Có hai loại dung môi phổ biến được sử dụng trong phương pháp biến tính tinh bột bằng axit là nước và ancol Trong môi trường ancol như etanol hoặc metanol có độ phân cực nhỏ hơn nước nên độ phân ly của axit tham gia xúc tác cũng nhỏ hơn, do đó phản ứng thuỷ phân tinh bột diễn ra chậm hơn so với trong môi trường nước Ưu điểm của phương pháp này là quá trình thuỷ phân tinh bột

có thể được điều chỉnh và khống chế một cách dễ dàng để tạo ra các sản phẩm có mạch phân tử như mong muốn với hiệu suất thu hồi cao

Việc thuỷ phân tinh bột bằng axit trong môi trường ancol đã được đề xuất nhằm biến đổi các loại tinh bột tự nhiên thành dễ tan Để so sánh ảnh hưởng của các loại ancol khác nhau đến mức độ thuỷ phân tinh bột người ta đã thực hiện việc biến tính tinh bột ngô và khoai tây bằng axit HCl trong các môi trường ancol khác nhau là metanol, etanol, 2-propanol và 1-butanol Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng cả hai loại tinh bột bị thuỷ phân mạnh nhất trong môi trường metanol, sau đó là etanol Kết quả này được các tác giả giải thích là do metanol có kích

bột hơn do đó có khả năng phân cắt mạch tinh bột lớn hơn

Để tạo ra các loại amylodextrin có tỷ lệ kết tinh cao Chun [33] và các cộng

sự đã thực hiện việc biến tính tinh bột gạo trong các dung dịch có nồng độ etanol thay đổi từ 70-99 % thể tích có chứa 2-4 % axit HCl Các kết quả chỉ ra rằng chỉ

số trùng hợp trung bình của tinh bột gạo biến tính giảm dần khi tăng nồng độ etanol ở cùng nồng độ axit, điều này cho thấy tính nhạy cảm của quá trình cắt mạch tinh bột bằng axit HCl trong các dung dịch có nồng độ etanol khác nhau thì khác nhau Các tác giả cũng tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ etanol

đến tính chất lý hoá của tinh bột ngô biến tính bằng axit và nhận thấy rằng khối lượng phân tử trung bình của tinh bột giảm dần khi tăng nồng độ etanol từ 50 -

90 %, kết quả này được các tác giả giải thích là do sự khác nhau về cơ chế thuỷ phân tinh bột trong các điều kiện khác nhau về nồng độ etanol

Chung và các cộng [35] sự tiến hành biến tính tinh bột ngô bằng HCl trong môi trường metanol Các tác giả thấy rằng tốc độ thuỷ phân bằng axit của tinh bột ngô trong metanol chủ yếu phụ thuộc vào nhiệt độ, quyết định hiệu quả thấm axit Nhiệt độ cao không chỉ làm tăng khả năng phản ứng thuỷ phân của liên kết glucozit mà còn thuận lợi cho quá trình khuếch tán của dung dịch axit lên nền tinh bột

Tuy nhiên phương pháp biến tính tinh bột trong môi trường metanol, etanol đắt tiền, tái chế phức tạp, thời gian dài, tốn nhiều thiết bị, giá thành cao Phương pháp biến tính tinh bột bằng axit trong môi trường nước khắc phục được những nhược điểm trên Ngoài ra trong một số ứng dụng như công nghiệp thực phẩm hoặc dược phẩm cần độ an toàn cao thì phương pháp biến tính tinh bột trong môi trường nước nên được sử dụng

Cơ chế thuỷ phân với xúc tác axit của tinh bột đã được khảo sát và đưa ra bởi rất nhiều tác giả Mặc dù có nhiều ý kiến khác nhau nhưng nhìn chung các tác giả đã đưa ra hai cơ chế

Cơ chế thứ nhất là hình thành liên kết với axit bằng phản ứng proton hoá

tạo thành ion cacbonium (II), vòng này nằm cân bằng với ion oxinium (III) Phản ứng với nước cho proton dùng trong quá trình khử đường

Cơ chế thứ hai diễn ra do sự proton hoá nguyên tử oxi trong vòng và sau