BÀI 1 ĐẠI CƯƠNG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DƯỢC PHẨM 1 1 Khái quát về RD trong ngành Dược Việc phát minh và phát triển các sản phẩm, quy trình, hệ thống và dịch vụ sẽ mang lại cơ hội thương mại cho doanh.
BÀI ĐẠI CƯƠNG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DƯỢC PHẨM 1.1 Khái quát R&D ngành Dược Việc phát minh phát triển sản phẩm, quy trình, hệ thống dịch vụ mang lại hội thương mại cho doanh nghiệp 1.2 R&D dược phẩm doanh nghiệp * Doanh nghiệp Dược có quy phạm để áp dụng: + GMP: cho khối sản xuất + GSP: cho khối bảo quản, kho vận + GPP: cho bán lẻ + GDP: cho phân phối + GLP: cho phân tích kiểm nghiệm * Các phận R&D (đưa “phân tử” thị trường) + Hóa học (chemistry) + Quy định (regulatory) + Dược phẩm (pharmaceutics) + Dược học khám phá (discovery + Các dịch vụ nâng cấp (liteture services) pharmacology) + Lập kế hoạch thị trường (market + Chất độc học (toxicology) planning) + Quản lý dự án (project management) + PK + Nhà thuốc (pharmacy) + Cấp giấy phép (licensing) + Phát triển lâm sàng (clinical development) * Hoạt động R&D từ nhiều góc nhìn (Vai trị) + Kinh tế: Là trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng quay tái đầu tư + Kỹ thuật: Sự phát triển nhóm kỹ thuật cụ thể + Y tế: Đem lại công cụ điều trị + Xã hội: Mang ý nghĩa ổn định, an sinh, bao hàm yếu tố đạo đức + Pháp lý: Là hoạt động sản sinh quyền sở hữu trí tuệ Các hoạt động R&D cần tuân thủ luật pháp Mỗi góc nhìn, R&D dược phẩm có vai trò quan trọng đời sống, kinh tế * Nhiệm vụ, chức R&D: + Tạo sản phẩm cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường chiến lược phát triển Thiết kế Nghiên cứu quy trình sản xuất Nghiên cứu ngun liệu, tiền cơng Tiêu chuẩn hóa thức (Preformulation) Độ ổn định + Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ + Nghiên cứu tính đáp ứng với vấn đề pháp lý * Đặc điểm - Bao gồm nhiều giai đoạn Tìm kiếm Thử nghiệm Khám phá Triển khai - Gắn bó chặt chẽ, vận hành với đơn vị khác doanh nghiệp - Các hoạt động R&D gắn với yếu tố kỹ thuật, công nghệ, pháp lý thị trường * Tổ chức hoạt động R&D doanh nghiệp nhỏ - Tổ chức truyền thống phòng R&D doanh nghiệp sản xuất - Ở doanh nghiệp nhỏ vừa, thường R&D có phận theo chức năng: + Phát triển cơng thức + Phát triển phân tích + Đăng ký thuốc - Quy mô cách thức hoạt động phụ thuộc vào điều lệ, chiến lược, kế hoạch doanh nghiệp * R&D TRONG DOANH NGHIỆP NHỎ a Công tác phát triển công thức - Thu thập thông tin nguyên liệu, tá dược (preformulation) - Thông tin thuốc tham khảo - Xây dựng công thức - Thử nghiệm cơng thức quy mơ phịng thí nghiệm - Nghiên cứu nâng cấp quy mô sản xuất - Thử nghiệm độ ổn định - Cải tiến, nâng cấp chất lượng sản phẩm - Nghiên cứu giảm giá thành, giữ chất lượng sản phẩm - Nghiên cứu xử lý cố chất lượng b Công tác phát triển phân tích - Nghiên cứu so sánh tiêu chuẩn, phương pháp kiểm nghiệm nguyên liệu, so sánh với yêu cầu kỹ thuật, pháp lý - Thử nghiệm phân tích, phối hợp với nhóm phát triển cơng thức cho mẫu nghiên cứu - Xây dựng phương pháp thử nghiệm, phân tích - Thẩm định phương pháp phân tích c Cơng tác đăng ký thuốc - Nghiên cứu vấn đề pháp lý liên quan tới đăng ký thuốc - Lập hồ sơ làm thủ tục đăng ký/ đăng ký lại sản phẩm với quan chức - Đăng ký bổ sung, sửa đổi thông tin thuốc * TỔ CHỨC HOẠT ĐỘNG R&D TRONG DOANH NGHIỆP LỚN - Có thể thành lập trung tâm nghiên cứu theo chức năng, liên kết với tổ chức nghiên cứu khác - Ngoài chức Phát triển cơng thức, Phát triển phân tích Đăng ký thuốc, cịn có: + Nghiên cứu thiết kế tổng hợp hóa học, sinh học + Nghiên cứu tiền lâm sàng (Preclinical studies) + Nghiên cứu lâm sàng (clicinal studies): cần phối hợp với sở điều trị + Tổ chức theo xu hướng chun nghiệp hóa + Mơ hình vận dụng theo ưu doanh nghiệp + Một số dự án nghiên cứu tiếp nối mua lại từ doanh nghiệp khác + Một số cơng đoạn th ngồi (outsourcing) + Xu hướng tổ chức xã hội hóa dự án R&D có chi phí cao, quy mơ lớn 1.3 R&D dược phẩm quan học thuật - Thiết kế thực nghiên cứu ứng dụng - Phát triển dạng bán thành phẩm công nghệ cao - Tạo sản phẩm dạng mẫu hình ban đầu (prototype) - Nghiên cứu theo hướng tối ưu hóa - Nghiên cứu quy trình cơng nghệ/patent chuyển giao - Nghiên cứu theo đơn đặt hàng (outsourcing) + Của doanh nghiệp + Của địa phương, phủ - Kết hợp R&D đào tạo BÀI NGHIÊN CỨU THUỐC PHÁT MINH 2.1 Đầu tư cho khám phá thuốc * Nghiên cứu thuốc trình đầu tư mạo hiểm - Nhiều nguyên nhân dẫn đến thất bại: + Sinh khả dụng thấp + Độc tính cao + Hiệu lực thấp - Nhiều yếu tố ảnh hưởng q trình: + Sở hữu trí tuệ + Triển vọng thị trường/ đối thủ cạnh tranh + Mua bán/ sáp nhập * Medicinal Chemistry (Medchem): NCPT thuốc Là nhánh hóa hữu nghiên cứu phát minh (tìm) chất có hoạt tính sinh học mong muốn phát triển thành thuốc đưa thị trường * Hóa dược (Medchem): Định nghĩa Hóa dược liên quan đến việc khám phá, phát triển, xác định giải thích phương thức hoạt động hợp chất hoạt tính sinh học cấp độ phân tử Thuốc nhấn mạnh, quan tâm hóa dược quan tâm đến việc nghiên cứu, xác định tổng hợp sản phẩm chuyển hóa thuốc hợp chất liên quan * Điểm lại số kết NCPT thuốc trước đây: a Thuốc điều trị ung thư từ: - Hợp chất thiên nhiên: + Cây cỏ nhiệt đới + Nấm, vi sinh vật khác + Sinh vật biển - Ngân hàng hóa chất vũ khí hóa học b Camptothecin + Tác dụng chống ung thư Camptotheca acuminata phát 1958 + Từ này, camptothecin (CPT) phân lập xác định 1966 c Thuốc chống ung thư từ nấm, vi khuẩn - Doxorubicin (Adriamycin) & daunorubicin (Streptomyces caeruleorubidus) - Mitomycin (Streptomyces caespitosus) - Dactinomycin (Streptomyces parvullus) - Mithramycin (Streptomyces argillaceus) - Bleomycin A2 (Streptomyces verticillus) d Các thuốc alkyl hóa kháng chuyển hóa: Busulphan, Chlorambucil, MNU, 5Fluororacil, MNNG, Carmustine (BCNU) * Một số vấn đề với thuốc (điều trị ung thư) trước đây: - Không chọn lọc: Độc - Dễ bị kháng thuốc, đa kháng thuốc * Một số vấn đề với mơ hình thử nghiệm NCPT thuốc trước - Tính dự đốn in vivo khơng cao - Tính dự đốn tác dụng người không cao - Không hiệu quả: sàng lọc nhiều, nhiều chất có tác dụng in vitro chất tác dụng in vivo chất thành thuốc + Thuốc phân tử nhỏ: Tổng hợp từ hóa dầu + Thuốc phân tử sinh học: Tổng hợp từ protein => Thuốc Phân tử Sinh học đắt * NCPT thuốc trước đây: vài số - Sàng lọc ngân hàng hóa chất hợp chất tự nhiên - Số lượng chất tổng hợp: Tổng cộng 105 chất - Chất có hoạt tính in vitro: 100 chất - Cận lâm sàng: 12 chất - Pha I: 4,8 chất - Pha II: 3,6 chất - Pha III: 1,7 chất - Đăng ký: chất * NCPT thuốc nay: Nghiên cứu phát triển thuốc cách hợp lý (rational) 2.2 Các bước NCPT thuốc Các bước NCPT thuốc Lựa chọn bệnh Lựa chọn mục tiêu sinh học (target) Lựa chọn (hoặc xây dựng) phương pháp thử tác dụng sinh học (test sinh học) Tìm chất dẫn đường (lead compound) (có thể phải phân lập tinh chế từ tự nhiên) Xác định cấu trúc chất dẫn đường (nếu hợp chất tự nhiên) Nghiên cứu liên quan cấu trúc–tác dụng sinh học chất dẫn đường (structureactivity relationships) (quan trọng) Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore) Thiết kế-tổng hợp dẫn chất dựa cấu trúc chất dẫn đường Đăng ký bảo hộ sở hữu trí tuệ (quan trọng) 10 Nghiên cứu chuyển hóa 11 Thử độc tính (nghiên cứu cận lâm sàng) 12 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp quy mô công nghiệp dạng bào chế 13 Tiến hành nghiên cứu lâm sàng (3 pha: I, II, II) 14 Xin đăng ký lưu hành 15 Sản xuất, lưu hành thuốc, thu lợi nhuận! * So sánh NCPT thuốc trước - NCPT thuốc mói trước dựa sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa phân tử rõ ràng - NCPT thuốc dựa mục tiêu phân tử xác định rõ * Những thành bước đầu - Phát minh thuốc Glivec, ví dụ điển hình cho q trình nghiên cứu phát triển thuốc theo xu hướng thiết kế hợp lý Glivec phê duyệt lưu hành từ 2002, cho bệnh bạch cầu cấp 2.3 Đặc điểm chung NCPT thuốc - Là trình khảm phả cần đầu tư + Thời gian dài + Kinh phí lớn + Cơng nghệ cao + Mạo hiểm - Lợi ích + Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn + Tạo sức ảnh hưởng tích cực đến xã hội: giá trị thương hiệu * Xu hướng: - Hướng tới nhu cầu điều trị số đông - Mục tiêu sinh học rõ ràng Vận dụng nhiều tiến khoa học (ví dụ omics, big data) - Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có chất protein (ví dụ Kháng thể đơn dịng) - Sử dụng công nghệ thông tin làm công cụ hỗ trợ, tăng tốc BÀI NGHIÊN CỨU THUỐC GENERIC (formulator) 3.1 Nghiên cứu phát triển thuốc generic - Thuốc cải tiến (Innovator medicines) → Thuốc gốc (Generic medicines) có sáng chế hết hạn → Thuốc generic khơng có thương hiệu (INPN) Thuốc chung có thương hiệu - Nghiên cứu phát triển thuốc generic phối hợp cho dược chất cũ 3.2 Hoạt động R&D chủ yếu cho thuốc generic * Phát triển sản phẩm generic ngành dược - Chiến lược phát triển - Xem xét Hạn chế Bằng sáng chế - Tham khảo Lựa chọn Đặc tính Sản phẩm - Lựa chọn thị trường mục tiêu - Tính khả thi sản xuất * Điều kiện cần: - Khi biệt dược gốc hết hạn quyền phát minh - Hoạt chất mua/tổng hợp - Hoạt chất có chất lượng dược dụng - Dạng bào chế phù hợp với điều kiện nhà xưởng đơn vị * Tiêu chí cho sản phẩm generic (theo US – FDA) - Cần tương đương với sản phẩm phát minh về: + Các thành phần hoạt tính với tỷ lệ + Cùng dạng bào chế + Cùng đường dùng - Giống hệt hoạt tính sinh học - Được phê duyệt tính an tồn, hiệu quả, có nhãn mác phù hợp - Đáp ứng yêu cầu định danh, mức tinh khiết, chất lượng - Được sản xuất với chất lượng xác giống sản phẩm phát minh, xác định quy tắc thực hành sản xuất tốt FDA * Tìm kiếm xuất xứ thuốc để đảm bảo tính pháp lý - Đối với thuốc kê đơn: Chấp nhận xuất xứ cơng thức thuốc có thành phần, hàm lượng hoạt chất với thuốc đăng ký có tài liệu y văn cấp phép lưu hành quan quản lý tham chiếu đăng ký thuốc Việt Nam (Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA), Mỹ, Nhật Bản, Pháp, Đức, Thụy Điển, Anh, Thụy Sỹ, úc, Canada, Bi, Áo, Ai Len, Đan Mạch Hà Lan) cấp phép lưu hành 02 nước thuộc Cơ quan quản lý dược chặt chẽ (SRA) - Đối với thuốc không kê đơn: Chắp nhận xuất xứ cơng thức thuốc có thành phần, hàm lượng hoạt chất với thuốc đăng ký có tài liệu y văn cấp phép lưu hành 01 nước SRA Hoặc cấp phép lưu hành nước giới (bao gồm Việt Nam) sản xuất Việt Nam lưu hành 10 năm mà khơng có báo cáo tác dụng phụ nghiêm trọng thuốc, không ảnh hưởng đến nhóm đối tượng dễ tổn thương trẻė em, người già, phụ nữ có thai, khơng bất hợp lý khoa học thành phẩn công thức thuốc * Đặc điểm hoạt động R&D chủ yếu cho thuốc generic Đơn giản nhiều so với thuốc - Khơng có giai đoạn khám phá thuốc - Tập trung vào thiết kế, nghiên cứu dạng bào chế - Nghiên cứu sản xuất, tiêu chuẩn hóa, độ ổn định - Sử dụng biệt dược gốc làm thuốc so sánh tương đương sinh học, tương đương điều trị * Thiết kế thuốc generic: - Tập trung vào mục tiêu thiết kế công thức sản phẩm: + Hiệu điều trị tương đương biệt dược gốc + Thiết kế đặc trưng, phù hợp với yêu cầu thị trường + Phù hợp với lực sản xuất đơn vị + Phù hợp điều kiện bảo quản, lưu hành - Giá thành phù hợp với chiến lược thị trường - Khơng vi phạm sở hữu trí tuệ: Kiểu dáng, nhãn hiệu, giải pháp hữu ích đơn vị khác - Người già = > Kích thước phù hợp , lưu ý tính thuận tiện Theo tinh đặc thù bệnh nhân - Ví dụ : bệnh nhân gặp khó khăn nuốt tồn viên nén = > Cần nhắc thiết kế viên nén nhai YẾU TỐ THIẾT KẾ CỦA SẢN PHẨM THUỐC CẦN HƯớNG TỚI • Hiệu • Sự an tồn • Độ tin cậy • Khả ổn định - Vật lý - Hóa học - Vi sinh • Đặc tính thẩm mỹ – Hình thức bên ngồi – Đặc tính cảm quan • Tính tiện dụng - Dễ thao tác – Tần suất sử dụng – Tinh thân thiện với bệnh nhân Sự đa dạng dạng bào chế: cung cấp nhiều lựa chọn cho BN BS điều trị - Viên đông khô, viên nén dùng cho nhãn khoa Viên sủi: dùng cho trẻ em, mang lại thân thiện sản phẩm dược cho nhóm đối tượng cụ thể Viên nén đặt khoang má, viên nén đặt lưỡi Nang cứng: Cung cấp nhiều lựa chọn cho DS , giải tương kỵ , đồng thời sáng tạo sản phẩm có tính thẩm mỹ cao Thuốc đặt Thuốc tiêm truyền: Thuốc lỏng đường uống: siro uống, hỗn dịch uống Thuốc dùng Phân loại dạng thuốc: trạng thái vật lý, theo đường dùng, theo vị trí áp dụng, cách thức sử dụng Theo vị trí áp dụng Da : Skin- Ointments , creams , lotions , liniments Mắt : Eye- Solutions , ointments , creams Răng : Tooth- Tooth powder , tooth paste Tay : Hand - Hand creams , lotions , hand washings Chân : Foot - Creams , ointments , dusting powders Tóc : Hair- Hair cream , hair lotions , shampoos , hair fixing Mũi : Nasal- Solutions , sprays , inhalations Cách sử dụng Dùng : Internal - all preparations except external 2.Dùng : External — Ointments , lotions , creams , powders , solutions , liniments , paste , hair dyes , hair colorants MỘT SỐ VẤN ĐỀ KHI NGHIÊN CỨU DẠNG BÀO CHÉ Đối với thuốc generic tân dược : Dạng thuốc cần giống với xuất xứ công thức - Yếu tố thiết kế Tuy nhiên , cần có nghiên cứu tiền cơng thức để xây dựng công thức phù hợp với nguyên liệu , tả dược có nguồn cung cấp địa phương • NC tiền cơng thức giúp cải tiến , tối ưu hóa cơng thức để đạt tương đương sinh học , so sánh với thuốc tham chiếu ( biệt dược gốc ) Đối với thuốc cổ truyền , thuốc từ dược liệu : - Hiện Việt Nam , đa số cần tìm hiểu dạng bào chế cho thuốc từ thảo dược : - Hiện đại hóa thuốc cổ truyền : Từ Cao - Đơn - Hoàn - Tán sang dạng thuốc , phù hợp với thị hiếu , thân thiện với người dùng dễ bảo quản - Không thay đổi đường dùng so với thuốc cổ truyền - Có nhiều vấn đề việc xây dựng dạng bào chế , cần có nghiên cứu sâu sắc tá dược , chuẩn hóa nguyên liệu đầu vào MỘT SỐ THÁCH THỨC KHI NGHIÊN CỨU DẠNG BÀO CHÉ CHO THUỘC TỪ DƯỢC LIỆU Quy trình sản xuất Dùng bột dược liệu hay chiết xuất ? Hoạt chất có tính bay ? Mùi vị , màu sắc • Cơng nghệ chiết xuất ( dung môi , nhiệt độ ) • Phân đoạn chiết xuất ? 6.4 NGHIÊN CỨU TIÊN CƠNG THỨC Nghiên cứu tiền cơng thức cơng cụ đắc lực để hỗ trợ giải thách thức nghiên cứu thiết kế dạng thuốc , bao gồm tân dược , thuốc từ dược liệu thuốc YHCT , KHÁI NIỆM NC tiền công thức ( preformulation study ) nội dung nghiên cứu khoa học lĩnh vực Dược , sử dụng nguyên tắc sinh dược học để xác định đặc tính hóa lý dược chất , tá dược ● Trước phát triển dạng bào chế , điều cần thiết phải xác định số đặc tính vật lý hóa học nguyên liệu làm thuốc Dữ liệu nhiều hướng , cách tiếp cận trình phát triển cơng thức PHẠM VI • Là q trình khảo sát đặc tính lý hóa hợp chất tân dược , ảnh hưởng đến tính thuốc để phát triển dạng bào chế có hiệu • Q trình NC tiền cơng thức bắt đầu loại thuốc tổng hợp cho thấy tiềm đặc tính dược lý mơ hình động vật để đảm bảo đánh giả người MỤC ĐÍCH Nghiên cứu tiền cơng thức bước việc phát triển hợp lý dạng bào chế dược chất đơn lẻ phối hợp với tá Mục đích : • Tạo thơng tin hữu ích cho người xây dựng công thức để thiết kế hệ đưa thuốc tối ưu NGHIÊN CỨU TIỀN CƠNG THỨC TRONG Q TRÌNH THIẾT KẾ DẠNG BÀO CHẾ MỤC TIÊU CỤ THẺ CỦA NGHIÊN CỨU TIÊN CÔNG THỨC · Thiết lập tiêu lý hóa cần thiết dược chất nghiên cứu Xác định hồ sơ động học Mô tả đặc điểm vật lý Thiết lập khả tương thích với tá dược thơng thường = > Làm để thiết kế dạng thuốc Nghiên cứu đặc tính hóa lý • Điểm nóng chảy ( Melting point ) • Kích thước hình dạng hạt ( Particle size & shape ) • Độ hút ẩm ( Hygroscopicity ) • Khối lượng cấu trúc phân tử ( M weight & structure ) • Độ hịa tan pKa ( Solubility and pKa ) Độ tinh thể tính đa hình ( Crystalinity and polymorphism ) Hồ sơ phân tích nhiệt ( Thermal analysis profile ) Hệ số phân bố dầu / nước ( Oil water partition co - efficient ) • Màu sắc , mùi , vị ( Color , odor and taste ) Nghiên cứu tính chất - lý Khả trơn chảy bột ( flow properties ) Mật độ khối ( bulk density ) Góc nghỉ ( angle of respose ) Tính chịu nén , tính đàn hồi ( compressibility , elasticity ) Nghiên cứu khả giải phóng dược chất • Tỷ lệ hòa tan API sản phẩm thuốc Nghiên cứu tính ổn định • Ơn định trạng thái rắn ( Solid state stability ) • Ơn định trạng thái lỏng ( Solution state stability ) • Tương thích thuốc - tả dược ( Drug - excipient compatibility ) • Nghiên cứu lão hóa cấp tốc ( Accelerated stability studies ) • Độ ổn định dải hạn ( Long term stability studies ) MÔ TẢ CÁC ĐẶC TÍNH CHUNG Trạng thái pha : rắn , lỏng , khí Tính chất hóa học – Cấu trúc , khả phản ứng • Tính chất lý học – – Kích thước hạt , cấu trúc tinh thể , điểm chảy , độ tan • Đặc tính sinh học – Khả phân bố tới vị trí cần tạo hoạt tính khả gây đáp ứng sinh học Thuốc thảo dược – Bột dược liệu , cao lỏng , cao đặc , cao khô ĐẶC ĐIỂM VẬT LÝ Cần mô tả đặc điểm vật lý dược chất ( dù thể rắn , bán rắn hay lỏng ) trước phát triển dạng bào chế Hầu hết loại thuốc sử dụng ngày thể rắn , số dạng lỏng Dược chất lỏng có thách thức thiết kế dạng thuốc : - Thường có khả bay : phản có ngăn cách vật lý để ngăn chặn bay - Nhìn chung khó đưa vào dạng viên nén ( dạng thuốc phổ biến ) Để giải vấn đề : phương pháp thường dùng Phương pháp : Dùng dạng viên nang mềm ( ví dụ vitamin A ) , | Phương pháp : Chuyển đổi thành dạng thuốc thể rắn , ví dụ dạng muối ester Ví dụ , scopolamine dạng lỏng , muối HBr thể rắn MỘT SỐ VẤN ĐỀ THÁCH THỨC TRONG QUÁ TRÌNH THIẾT KẾ DẠNG BÀO CHẾ DƯỢC CHẤT KHÔNG TINH KHIẾT VẬN DỤNG PHƯƠNG PHÁP ĐO ĐIỂM CHẢY Mỗi chất tinh khiết có điểm chảy xác định Nếu khơng nguyên chất , chất biểu thay đổi điểm chảy VẬN DỤNG PHƯƠNG PHÁP ĐO ĐIỂM CHẢY Các chất tinh khiết thường có điểm chảy cao hỗn hợp không tinh khiết chúng Hiện tượng gọi sụt giảm điểm chảy ( melting point depression ) thường dùng để kiểm tra độ tinh khiết dược chất ĐẶC TÍNH CẢM QUAN CẦN CẢI THIỆN Màu sắc yếu tố ảnh hưởng đến định mua hàng Mùi – vị thuốc ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị Các đặc tính cảm quan góp phần vào yếu tố thầm mỹ sản phẩm CẢI THIỆN MÀU SẮC Màu sắc nói chung có mối quan hệ với cấu trúc hóa học dược chất ( đọc lại mơn Hóa hữu cho Dược ) • Cường độ màu liên quan đến độ dài hệ liên hợp không no , diện yếu tố tạo màu • Một số hợp chất tạo màu khơng có cấu trúc liên hợp hay liên kết n = > Cải thiện màu sắc thông qua củng cố lớp bao bổ dung tá dược màu ( phối màu ) CẢI THIỆN MÙI VỊ Mùi dược chất ảnh hưởng lớn tính thân thiện sản phẩm dược Dược chất có mùi đặc trưng , có chứa nhóm chức cấu trúc Nếu mùi khó chịu = > ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị , với trẻ nhỏ • Nếu vị dược chất khơng dễ chịu , cân nhắc sử dụng dạng hóa học tan thuốc Mùi vị xử lý cách sử dụng hương liệu tả dược thích hợp , cách bao , che phủ lên sản phẩm cuối dạng bào chế • Cần xem lại số kiến thức mối liên quan mùi , vị hợp chất với cấu trúc hóa học ( mơn Phức chất gốc tự , Hóa hữu cho dược ) CẢI THIỆN MÙI – VỊ Mùi dược chất ảnh hưởng lớn tính thân thiện sản phẩm dược Dược chất có mùi đặc trưng , có chứa nhóm chức cấu trúc Nếu mùi khó chịu = > ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị , với trẻ nhỏ Nếu vị dược chất không dễ chịu , cận nhắc sử dụng dạng hóa học it tan thuốc • Mùi vị xử lý cách sử dụng hương liệu tả thích hợp , cách bao , che phủ lên sản phẩm cuối dạng bào chế MỘT SỐ THÁCH THỨC KHI THIẾT KẺ DẠNG BÀO CHẾ CHO DƯỢC CHÁT KÉM TAN Tỷ lệ hòa tan Sinh khả dụng thấp thay đổi Khả tương tác với thực phẩm nhiều Khó chuẩn bị dạng bào chế với liều cao để nghiên cứu độc tính Khó khăn việc phát triển công thức thuốc tiêm TÍNH ĐA HÌNH Tính đa hình ảnh hưởng tới nhiều vấn đề bào chế , cần lưu ý nguồn cung cấp không ổn định Thường gặp : Dạng tinh thể Dạng vơ định hình Tính phổ biến : ( khoảng 1/3 hợp chất hữu thể tính đa hình ) Tính đa hình ảnh hưởng tới : – Điểm nóng chảy – Độ hịa tan THÁCH THỨC VÈ TÍNH ỔN ĐỊNH Tính ổn định mức độ mà sản phẩm giữ ( suốt thời gian lưu trữ sử dụng , tức thời hạn sử dụng ) đặc tính giống mô tả thời điểm sản xuất Một nguyên tắc thiết kế dạng bào chế đảm bảo trì tính tồn vẹn hóa học phẩm dược chất suốt thời gian sử dụng sản phẩm BA TÍNH ỔN ĐỊNH CỦA DƯỢC CHẤT CÀN LƯU TÂM Hóa học : Các hoạt chất cần giữ tính tồn vẹn hóa học giới hạn cho phép Vật lý : Các đặc tính vật lý ban đầu ( bao gồm hình dạng , mùi , màu , vị ) giữ nguyên Sinh học : Không bị tạp nhiễm vi sinh vật , nấm mốc MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CƠ BẢN TRONG NGHIÊN CỨU TIỀN CƠNG THỨC KÍCH THƯỚC HẠT : Những đặc tính dược chất bị ảnh hưởng đặc tính phân bố kích thước hạt , bao gồm : • Tốc độ tan • Sinh khả dụng Tính đồng Vị dược chất Kết cấu Màu sắc Tính ổn định Độ trơn chảy • Khả sa lắng dạng bào chế = > Là yếu tố quan trọng để cân nhắc cải thiện thiết kế dạng bào chế PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH KÍCH THƯỚC HẠT Rây, Soi kính hiển vi, Thử nghiệm tốc độ lắng, Nhiễu xạ lượng ánh sáng ,Hình ảnh ba chiều laser Cascade impaction PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH KÍCH THƯỚC HẠT Phương pháp rây : Khoảng cỡ hạt : 50 – 150 um Đơn giản , rẻ tiền Nếu khối bột bị ẩm , bị kẹt lại mắt rây Soi hiển vi : Khoảng cỡ hạt : 0.2 – 100 um Kích thước hạt khảo sát với lưới ( grid background ) thị trường hiển vi Là phương pháp trực tiếp Chậm , hiệu suất thấp - - - Đo độ sa lắng theo phương pháp Andreasen Phạm vi : - 200 km Sử dụng Pipet Andreasen impactor ) Phân tích KTTP theo tầng va chạm ( Cascade Thích hợp dùng cho việc đánh giá kích thước khí thuốc khí dung động học ( aerodynamic size ) tiểu phân Nhiễu xạ lượng ánh sáng : Phạm vi KTTP : 0.5 – 500 um Tiểu phân / hạt phân lớn pha lỏng khí Tia tới ánh sáng chiếu xuyên qua hệ phân tán Đo mức độ giảm cường độ ánh sáng cảm biến Ưu điểm : Nhanh chóng Chụp hình chiều Laser holography : Phạm vi KTTP : 1.4 – 100 um Một xung laser bắn qua tia phun hạt dạng sol & chụp ảnh ba chiều máy chuyên dụng cho phép ghi nhận hình ảnh hạt kích thước riêng chúng PHÂN LOẠI KÍCH THƯỚC TIỂU PHÂN Có thể chia thành loại : i Rất thô ( # ) Ii Thô ( # 20 ) Iii.Trung bình ( # 40 ) Iv Mịn ( # 60 ) V.rất mịn ( # 80 ) CẢI THIỆN TÍNH TRƠN CHẢY Tính chất chảy bột bị ảnh hưởng thay đổi kích thước , hình dạng mật độ hạt Tính trơn chảy phụ thuộc vào · Lực ma sát ● Sự kết dính tiểu phân Hạt mịn có độ chảy tượng hạt nhỏ lấp đầy khoảng trống hạt lớn , làm tăng mật độ khối bột Có thể thay đổi tính trơn chảy khối bột cách sử dụng tá dược trơn Ví dụ Tinh bột , Talc XÁC ĐỊNH TÍNH TRƠN CHẢY Bằng cách xác định góc nghỉ ( Angle of repose ) Góc nghỉ lớn tính trơn chảy Góc nghỉ khuyến cáo < 30 ° Góc nghỉ xác định phương trình sau tga = h / r : a = góc nghỉ h = chiều cao cọc r = bán kính XÁC ĐỊNH KHẢ NĂNG CHỊU NÉN , Chỉ số nén ( Compressibility Index ) tính cơng thức Carr's index : Khả chịu nén tinh trơn chảy có mối quan hệ tương quan Là phương pháp nhanh phổ biến để xác định khả trơn chảy độ chịu nén Phân loại tính trơn chảy HÌNH DẠNG HẠT · Hình dạng hạt ảnh hưởng đến diện tích bề mặt , tính trơn chảy hạt , đặc tính chịu nén hạt Hạt có dạng hình cầu có diện tích bề mặt tối thiểu đơn vị thể tích • Do , đặc tính so sánh với dạng hình cầu & hạt khơng đối xứng khác , để định đặc điểm hình dạng DIỆN TÍCH BỀ MẶT HẠT • Kích thước hạt diện tích bề mặt có mối tương quan với • Với cỡ hạt nhỏ tổng diện tích bề mặt khối bột lớn • Diện tích bề mặt riêng định nghĩa diện tích bề mặt đơn vị khối lượng ( Sw ) thể tích ( Sv ) ngun liệu Tuy nhiên , việc giảm kích thước hạt không cần thiết số trường hợp Khi dược chất có tính ổn định Dễ bị phân hủy dạng dung dịch Có thể đem lại tác dụng không mong muốn Khi mong muốn tác dụng kéo dài ĐỘ HÒA TAN Một số DC cần khả hòa tan nước định để đạt hiệu điều trị • Độ hịa tan cân với yếu tố hóa lý khác • Khả hòa tan DC khác dung khác • Để tăng độ hịa tan : Thường biến đổi hóa học thành dạng muối este Bước hịa tan yếu tố giới hạn tốc độ việc hấp thu thuốc hịa tan • Nó ảnh hưởng đến trình khởi đầu , mức độ , thời gian đáp ứng kiểm soát sinh khả dụng tổng thể thuốc từ dạng bào chế MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ TAN D Độ tan pH • pH có tác động đến độ tan • Khảo sát dễ dàng Opka Khả phân ly ion hóa Phụ thuộc vào pH mơi trường • Ảnh hưởng đến ADME Hằng số ion hóa ( pKa ) Có thể tính phương trình Henderson Hasselbach DC dang acid pH = pKa + log ( [ ionized drug ] / [ unionized drug ] DC dang base pH = pKa + log ( [ unionized drug ] / [ ionized drug ] ) Hệ số phân bố dầu / nước • Là tỷ lệ phân bố cân dạng khơng ion hóa pha nước dung môi hữu thân dầu P o / w = ( C oil / C water ) equilibrium PHÂN TÍCH KHẢ NĂNG HỊA TAN Phân tích khả hịa tan nghiên cứu tiền cơng thức tập trung vào hệ dung mơi mà thuốc phân phối tới Ví dụ : Thuốc dùng để uống cần kiểm tra khả hòa tan mơi trường có chứa ion clorid pH acid Thường sử dụng thiết bị phân tích : phổ UV , phổ Fluorescence , HPLC số loại sắc ký khác Sắc ký pha đảo HPLC thường đem lại kết xác , hiệu thu thập liệu khả hòa tan thuốc Mơ tả độ hịa tan dược điển: LƯU Ý KHI XÁC ĐỊNH ĐỘ TẤN Dung môi chất tan phải đảm bảo tính tinh khiết Càn pha dung dịch bão hịa trước đem phân tích Lựa chọn phương pháp phù hợp để lấy mẫu dung dịch bão hòa , tránh để lẫn phần dược chất chưa hịa tan Chọn phương pháp phân tích tin cậy Giữ nhiệt độ ổn định trình thực nghiệm PHƯƠNG PHÁP CHUNG ĐÈ CẢI THIỆN ĐỘ TAN Bổ sung đồng dung mối ( co - solvent ) Thay đổi pH Giảm kích thước hạt Thay đổi nhiệt độ Bỗ sung chất hoạt động bề mặt Tạo phức ỨNG DỤNG CỦA CẢI THIỆN ĐỘ TAN , Có thể hịa tan số thuốc tan nước Ví dụ vitamin tan dầu , hormone steroid , số chất kháng khuẩn Các chất tan nước tan dầu phối hợp hệ phân tán Đặc biệt chế phẩm multivitamin Cải thiện độ tan cải thiện hấp thu , tăng cường hoạt tính sinh học Tăng hấp thu dạng thuốc mỡ viên đặt • Các dạng dầu dễ bay điều chế thành dạng dung dịch cách hịa tan Ví dụ : xà phòng sử dụng để hòa tan hợp chất phenolic để sử dụng làm chất khử trùng - Lysol , Roxenol , v.v Thuốc barbiturat , thuốc chống đơng máu , thuốc chưa alkaloid hịa tan với polysorbate cách hòa tan KHẢ NĂNG THẨM THẤU QUA MÀNG • Dữ liệu pKa , độ tan tốc độ hịa tan thông tin quan trọng , tương quan với khả hấp thu TĂNG CƯỜNG TUỔI THỌ THUỐC TRONG THIẾT KẾ DẠNG BÀO CHẾ • Có thể cân nhắc tá dược hỗ trợ tăng cường độ ổn định tùy theo chế , tác nhân phân hủy thuốc : – Chất chống oxy hóa – Chất bảo quản – Chất tạo phức chelate - Buffering agents THỬ NGHIỆM TÍNH ỔN ĐỊNH CHO CÁC DẠNG BÀO CHẾ THIẾT KẾ • Thực giai đoạn phát triển sản phẩm Phải xem xét thùng chứa cách đóng gói Nghiên cứu nhiệt độ độ ẩm , ánh sáng Thay đổi hình dáng bên ngồi , màu sắc , mùi , vị , kết cau Các biến đổi hóa học q trình thối hóa thuốc Dược sĩ người cuối để kiểm tra chất lượng độ ổn định trước pha chế NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA MÁY TÍNH • GastroPlus : phân tích đặc tính hóa lý , mơ ADME , ví dụ chu trình gan - ruột https://www.youtube.com/watch?v=wk- 5YBIS20Q SwissADME : Dự báo nhiều đặc tính hóa lý hợp chất , bao gồm ADME ( dịch vụ web , miễn phí ) http://www.swissadme.ch/ Nhiều công cụ , phần mềm khác , tham khảo : https ://www.pharmpk.com/soft.html ... thương hiệu - Nghiên cứu phát triển thuốc generic phối hợp cho dược chất cũ 3. 2 Hoạt động R&D chủ yếu cho thuốc generic * Phát triển sản phẩm generic ngành dược - Chiến lược phát triển - Xem xét... mơ lớn 1 .3 R&D dược phẩm quan học thuật - Thiết kế thực nghiên cứu ứng dụng - Phát triển dạng bán thành phẩm công nghệ cao - Tạo sản phẩm dạng mẫu hình ban đầu (prototype) - Nghiên cứu theo hướng... tiến, nâng cấp chất lượng sản phẩm - Nghiên cứu giảm giá thành, giữ chất lượng sản phẩm - Nghiên cứu xử lý cố chất lượng b Công tác phát triển phân tích - Nghiên cứu so sánh tiêu chuẩn, phương