Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của viên nén bao phim carvedilol 6 25 mg bằng hệ phân tán rắn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM CARVEDILOL 6.25 MG BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN ĐỒNG NAI, Tháng 07 năm 2022 TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM CARVEDILOL 6.25 MG BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN ĐỒNG NAI, Tháng 07 năm 2022 ii Tóm Tắt Carvedilol hoạt chất thuộc BSC nhóm II: Dược chất có độ tan thấp, tính thấm qua màng sinh học cao Hiện có nhiều phương pháp cải tiến độ hòa tan hoạt chất Carvedilol như: Giảm kích thước tiểu phân, thủy phân, chất hoạt động bề mặt, chỉnh pH, dung hệ phân tán rắn …áp dụng kỹ thuật phun sấy, sấy phun tạo hạt tầng sôi, đun chảy, bay dung môi, Công nghệ lỏng siêu tới hạn… Mục đích đề tài cải thiện độ hòa tan hoạt chất carvedilol phương pháp phân tán rắn với kỹ thuật sấy phun tạo hạt tầng sôi, với polyme khảo sát gồm: PVP K30, Copovidon VA64, Poloxamer 407 với tỉ lệ so với hoạt chất 1:3:5 Kết đề tài chọn PVP K30 với tỉ lệ 1:1 so với hoạt chất carvedilol làm chất mang tối ưu hệ phân tán rắn Carvedilol - PVP K30 Cốm sấy phun chứa hệ phân tán rắn Carvedilol - PVP K30, viên nén viên bao phim phát triển từ cốm sấy phun hệ phân tán rắn kiểm tra đặt tính lý hóa, kết mẫu thử đạt so với tiêu chuẩn đề Viên nghiên cứu kiểm độ hào tan so sánh độ hòa tan với viên đối chiếu Dilatrend nhà sản xuất Roche, kết viên nghiên cứu phát triển từ hệ phân tán rắn cho kết độ hòa tan tương đương viên đối chiếu Các mẫu lưu độ ổn định kiện lão hóa cấp tốc viên nghiên cứu đạt so với tiêu chuẩn đề ban đầu Đề tài tiến hành nâng cấp cỡ lô Lab lên quy mô cỡ lô pilot Các kết cỡ lô pilot đầu đạt so với tiêu chuẩn đề iii LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén bao phim Carvedilol 6.25 mg hệ phân tán rắn” thực Khoa Dược – Đại học Lạc Hồng, thời gian từ ngày 02 tháng 01 đến ngày 30 tháng 07 năm 2022 hướng dẫn của: Với tất lòng kính trọng chân thành, em xin bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Huỳnh Văn Hóa ThS Nguyễn Thị Phương Thảo giảng viên môn Bào Chế - Công Nghiệp Dược trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình, giúp đỡ truyền đạt kinh nghiệm quý báu cho em ln quan tâm, động viên em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn giúp đỡ tạo điều kiện mặt Thầy Cô Bộ môn Bào Chế - Công Nghiệp Dược suốt thời gian làm khóa luận Xin gởi lời cảm ơn tới lãnh đạo, anh chị, bạn bè làm việc phòng nghiên cứu phát triển giúp đỡ, hỗ trợ em suốt trình làm đề tài Cuối cùng, xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến người thân gia đình ln bên động viên, chia sẻ tiếp sức cho suốt chặng đường Biên Hòa, ngày 23 tháng 07 năm 2022 Sinh viên iv MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ii DANH MỤC VIẾT TẮT vii DANH MỤC BẢNG BIỂU viii ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ CARVEDILOL 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Dược động học 1.1.3 Chỉ định 1.1.4 Chống định 1.1.5 Liều lượng cách dùng 1.1.6 Một số chế phẩm Carvedilol thị trường 1.2 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN – ĐỘ HÒA TAN 1.2.1 Giảm kích thước tiểu phân 1.2.2 Thủy phân 1.2.3 Chất hoạt động bề mặt 1.2.4 Sự hình thành muối 1.2.5 Điều chỉnh độ pH 1.2.6 Hệ phân tán rắn 1.2.6.1 Khái niệm 1.2.6.2 Các loại phân tán rắn 1.2.6.3 Một số chất mang thường sử dụng 1.2.6.4 Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 12 1.2.6.5 Các phương pháp đánh giá HPTR 15 1.3 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH CẢI THIỆN ĐỘ HỊA TAN CARVEDILOL 15 1.3.1 Cơng trình nước 15 1.3.2 Công trình ngồi nước 16 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 v 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17 2.1.1 VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 17 2.1.1.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu: 17 2.1.1.2 Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 17 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.2.1 Thẩm định quy trình định lượng carvedilol 19 2.2.1.1 Thẩm định quy trình định lượng carvedilol thử nghiệm độ hòa tan phương pháp quang phổ UV-Vis [6] 19 2.2.1.2 Thẩm định quy trình định lượng carvedilol viên nén nghiên cứu phương pháp đo HPLC [6] 24 2.2.2 Nghiên cứu điều chế HPTR carvedilol phương pháp sấy phun 27 2.2.2.1 Khảo sát dịch phun chứa polymer carvedilol 27 2.2.2.2 Nghiên cứu bào chế cốm chứa HPTR Carvedilol phương pháp sấy phun tạo hạt tầng sôi (cỡ lô 3.000 viên) 28 2.2.3 Xây dựng công thức quy trình điều chế viên nén bao phim carvedilol 6.25 mg từ cốm chứa HPTR 29 2.2.3.1 Khảo sát tính chất lý hóa, độ hịa tan viên đối chiếu xây dựng đặc điểm chất lượng kỳ vọng (QTTP) cho viên nén nghiên cứu 29 2.2.3.2 Xây dựng thuộc tính chất lượng cho sản phẩm trung gian thành phẩm (CQAs) 30 2.2.3.3 Khảo sát công thức viên nén bao phim carvedilol 6,25mg từ cốm chứa HPTR 33 2.2.3.4 Sơ đánh giá độ ổn định 35 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG CARVEDILOL 38 3.1.1 Thẩm định quy trình định lượng carvedilol thử nghiệm độ hòa tan phương pháp UV-Vis 38 3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng carvedilol viên nén nghiên cứu phương pháp đo HPLC 42 3.2 Nghiên cứu điều chế HPTR carvedilol phương pháp sấy phun 46 vi 3.2.1 Khảo sát dịch phun chứa polymer carvedilol 46 3.2.2 Nghiên cứu bào chế cốm chứa HPTR Carvedilol phương pháp sấy phun tạo hạt tầng sôi (cỡ lô 3.000 viên) 48 3.3 Xây dựng công thức quy trình điều chế viên nén bao phim carvedilol 6.25 mg từ cốm chứa HPTR 54 3.3.1 Khảo sát tính chất lý hóa, độ hịa tan viên đối chiếu xây dựng đặc điểm chất lượng kỳ vọng (QTTP) cho viên nén nghiên cứu 54 3.3.2 Xây dựng thuộc tính chất lượng cho sản phẩm trung gian thành phẩm (CQAs) 56 3.3.3 Nghiên cứu điều chế viên nén bao phim carvedilol 6,25mg từ cốm chứa HPTR (Cỡ lô 3000 viên) 58 3.3.4 Sơ đánh giá độ ổn định 62 3.4 Xây dựng cơng thức quy trình điều chế viên nén bao phim carvedilol 6.25mg cho cỡ lô (30.000 viên) đánh giá chất lượng viên thành phẩm 62 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 65 4.1 Kết luận 65 4.2 Kiến nghị 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 vii DANH MỤC VIẾT TẮT STT Chữ viết tắt ADR BCS Chữ nguyên Ý nghĩa Adverse Drug Reaction Tác dụng không mong muốn Biopharmaceutical Hệ thống phân loại sinh dược Classification System học USP United States Pharmacopoeia Dược điển MỸ DĐVN Dược điển Việt Nam Dược điển Việt Nam FDA Food and Drug administration HPTR Hệ phân tán rắn UV-Vis HPLC PVP 10 HPMC 11 HPC Hydroxypropyl Cellulose Hydroxypropyl Cellulose 12 PEG Polyethylen Glycol Polyethylen Glycol 13 KNV Kiểm nghiệm viên Kiểm nghiệm viên 14 FTIR Fourier-transform infrared Quang phổ chuyển đổi hồng spectroscopy ngoại 15 DSC Differential scanning Phân tích nhiệt vi sai 16 KLTB Khối lượng trung bình Khối lượng trung bình 17 ĐĐKL Đồng khối lượng Đồng khối lượng Ultraviolet - visible spectroscopy High Performance Liquid Chromatography Cục quản lý dược phẩm thực phẩm Mỹ Hệ phân tán rắn Tử ngoại- khả kiến Sắc ký lớp mỏng nâng cao Polyvinyl pyrolidon Polyvinyl pyrolidon Hydroxypropyl Hydroxypropyl Methylcellulose Methylcellulose calorimetry viii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số chế phẩm có chứa Carvedilol thị trường Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu, tá dược sử dụng trình nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Danh mục hóa chất kiểm nghiệm sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 2.3 Danh mục thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 2.4 Các Khoảng nồng độ dung dịch chuẩn gốc 21 Bảng 2.5 Các khoảng nồng độ mẫu thử độ 23 Bảng 2.6 Các tiêu đánh giá dịch phun ……………………………………27 Bảng 2.7 Các tiêu đánh giá cốm sấy phun tạo hạt tầng sôi 29 Bảng 2.8 Điều kiện thử độ hòa tan 29 Bảng 2.9 Mục đích nghiên cứu 30 Bảng 2.10 Các yêu cầu an toàn, hiệu 30 Bảng 2.11 Tiêu chuẩn sở cho sản phẩm trung gian thành phẩm 31 Bảng 2.12 Các công thức cốm dập viên chứa HPTR Carvedilol 33 Bảng 2.13 Thông số kiểm sốt q trình phun dịch bao phim 34 Bảng 2.14 Thành phần công thức cỡ lô 30.000 viên 35 Bảng 3.1 Kết đo độ hấp thụ UV 38 Bảng 3.2 Kết đo độ hấp thụ UV 38 Bảng 3.3 Kết đo độ hấp thụ UV 39 Bảng 3.4 Kết đo độ hấp thụ UV 40 Bảng 3.5 Đối chiếu kết kiểm nghiệm viên 40 Bảng 3.6 Đối chiếu kết đo độ hấp thụ UV kiểm nghiệm viên 40 Bảng 3.7 Kết đo độ hấp thụ UV 41 Bảng 3.8 Kết đo HPLC 42 Bảng 3.9 Kết đo HPLC 42 Bảng 3.10 Kết đo HPLC 43 Bảng 3.11 Kết đo HPLC 44 Bảng 3.12 Đối chiếu kết kiểm nghiệm viên 44 Bảng 3.13 Đối chiếu kết đo HPLC kiểm nghiệm viên 44 Bảng 3.14 Kết đo HPLC 45 Bảng 3.15 Các công thức dịch phun chứa polyme 46 ix Bảng 3.16 Kết đánh giá tiêu vật lý công thức dịch phun chứa polymer 47 Bảng 3.17 Các công thức dịch phun chứa polymer Cavedilol 47 Bảng 3.18 Kết đánh giá tiêu vật lý công thức dịch phun chứa polymer cavrdilol 48 Bảng 3.19 Kết khảo sát thông số cốm sau sấy phun 48 Bảng 3.20 Kết khảo sát phân bố kích thước hạt 49 Bảng 3.21 Kết độ hòa tan cốm HPTR 51 Bảng 3.22 Kết khảo sát tính chất lý hóa, độ hịa tan viên đối chiếu 55 Bảng 3.23 Các thuộc tính chất lượng cho sản phẩm trung gian thành phẩm 56 Bảng 3.24 Các công thức cốm dập viên chứa HPTR PVP K30 - Carvedilol 58 Bảng 3.25 Tóm tắt kết khảo sát viên nhân viên bao phim từ cốm HPTR 59 Bảng 3.26 Thành phần công thức lặp lại lần với tỉ lệ tá dược rã chọn 60 Bảng 3.27 Kết khảo sát thông số cốm sau sấy phun lô 3000 viên 60 Bảng 3.28 Tóm tắt kết khảo sát viên nhân viên bao phim lô 3000 viên 61 Bảng 3.29 Kết độ ổn định kiện lão hóa cấp tốc 62 Bảng 3.30 Thành phần công thức cỡ lô pilot 30.000 viên 63 Bảng 3.31 Kết thông số cốm sau sấy phun lô pilot 30.000 viên 63 Bảng 3.32 Tóm tắt kết viên nhân viên bao phim lô pilot 30.000 viên 64 PL-10 - ĐỘ CHÍNH XÁC TRUNG GIAN PL-11 Thẩm định quy trình định lượng carvedilol thử nghiệm độ hịa tan - TÍNH ĐẶC HIỆU PL-12 - TÍNH TƯƠNG THÍCH HỆ THỐNG - TÍNH TUYẾN TÍNH PL-13 - ĐỘ LẶP LẠI - ĐỘ CHÍNH XÁC TRUNG GIAN PL-14 - ĐÚNG - ĐỊNH TÍNH UV PLACEBOL PL-15 CHUẨN THỬ PL-16 PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai PVP K30 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai Copovidon VA64 PL-17 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai Poloxamer 407 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai Lactose monohydrate PL-18 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai mẫu trộn vật lý Copovidon VA64 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai HPTR Copovidon VA64 - carvedilol tỉ lệ 1:1 PL-19 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai mẫu trộn vật lý poloxamer 407 Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai HPTR Poloxamer 407 - carvedilol tỉ lệ 1:1 PL-20 PHỤ LỤC HÌNH ẢNH ĐO KÍCH THƯỚC HẠT CỐM HPTR Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR PVP K30 - CARVEDILOL 1:1 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR PVP K30 - CARVEDILOL 3:1 PL-21 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR PVP K30 - CARVEDILOL 5:1 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR COPOVIDON VA64 - CARVEDILOL 1:1 PL-22 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR COPOVIDON VA64 - CARVEDILOL 3:1 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR COPOVIDON VA64 - CARVEDILOL :1 PL-23 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR POLOXAMER 407 - CARVEDILOL 1:1 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR POLOXAMER 407 - CARVEDILOL 3:1 PL-24 Hình Hình ảnh đo kích thước hạt HPTR POLOXAMER 407 - CARVEDILOL 5:1 ... NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Cải thiện độ hòa tan viên nén bao phim Carvedilol 6.25 mg hệ phân tán rắn 2.1.1 VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 2.1.1.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu: - Nguyên liệu Carvedilol, ... phẩm carvedilol đề tài ? ?Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén bao phim Carvedilol 6.25 mg hệ phân tán rắn? ?? thực với mục tiêu sau: Thẩm định quy trình định lượng carvedilol viên phép thử độ hòa. .. DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN BAO PHIM CARVEDILOL 6.25 MG BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN ĐỒNG NAI, Tháng 07 năm 2022 ii Tóm Tắt Carvedilol hoạt