LÊ THỊ MAI SƢƠNG NGHIÊN cứu cải THIỆN độ hòa TAN của GRISEOFULVIN từ VIÊN nén KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ MAI SƢƠNG NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GRISEOFULVIN TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2021 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ MAI SƢƠNG Mã sinh viên: 1601677 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GRISEOFULVIN TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, người tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Phạm Văn Hùng, người thầy, người anh tận tình bảo, đưa nhiều lời khuyên quý giá suốt thời gian thực đề tài Xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Cơng nghệ Dược phẩm quốc gia, Bào chế, Hóa phân tích - Độc chất - Trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện để em hoàn thành khóa luận Em xin cảm ơn thầy giáo, cán viên chức trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ, bảo, giúp đỡ em năm học qua Em xin gửi lời cảm ơn tới bạn phịng thí nghiệm Bào chế công nghiệp, người đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ em nhiều suốt khoảng thời gian thực nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè ln quan tâm, động viên, giúp đỡ em suốt trình học tập Hà Nội, tháng năm 2021 Sinh viên Lê Thị Mai Sƣơng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ GRISEOFULVIN 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất lý hóa 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Dược động học 1.1.6 Dạng thuốc hàm lượng 1.1.7 Chỉ định liều dùng 1.1.8 Một số dạng bào chế chứa griseofulvin thị trường 1.2 TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ KĨ THUẬT LÀM TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA VIÊN NÉN 1.2.1 Làm giảm thời gian rã viên nén 1.2.2 Sử dụng chất diện hoạt 1.2.3 Sử dụng tá dược dính 1.2.4 Làm giảm kích thước tiểu phân dược chất 1.2.5 Tạo phức chất với beta - cyclodextrin 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN VÀ CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC CỦA GRISEOFULVIN CHƢƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ 13 2.1.1 Nguyên liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 14 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.3.1 Phương pháp bào chế: Bào chế theo phương pháp xát hạt ướt 14 2.3.2 Phương pháp quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức 15 2.3.3 Phương pháp đánh giá 16 2.3.4 Phương pháp xử lí số liệu 20 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH MỘT SỐ CHỈ TIÊU CỦA PHƢƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS ĐỂ ĐỊNH LƢỢNG DƢỢC CHẤT TRONG VIÊN NÉN GRISEOFULVIN 21 3.1.1 Tính đặc hiệu 21 3.1.2 Tính tuyến tính 21 3.1.3 Độ 22 3.1.4 Độ lặp lại độ xác trung gian 23 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ẢNH HƢỞNG CỦA CÁC YẾU TỐ THUỘC CÔNG THỨC ĐẾN MỘT SỐ CHỈ TIÊU CHẤT LƢỢNG CỦA VIÊN NÉN 23 3.2.1 Kết đánh giá số tính chất nguyên liệu griseofulvin dùng nghiên cứu 23 3.2.2 Kết nghiên cứu ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức đến số tiêu chất lượng viên nén 25 3.3 QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM VÀ TỐI ƢU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN GRISEOFULVIN 500 mg 34 3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm 35 3.3.2 Mối quan hệ biến đầu vào biến đầu 36 3.3.3 Không gian thiết kế 39 3.3.4 Bào chế, đánh giá công thức tối ưu cuối đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén griseofulvin 500 mg 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ Grs : Griseofulvin BP 2020 CT : British Pharmacopeia 2020 (Dược điển Anh 2020) : Biopharmaceutics classification system (Hệ thống phân loại sinh dược học) : Công thức Cros : Crospovidon RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) DĐVN V : Dược điển Việt Nam V ĐHT : Độ hòa tan EtOH : Ethanol GPDC : Giải phóng dược chất HPC : Hydroxypropyl cellulose MgSt : Magnesi stearat Na.cros : Natri croscarmellose Na.S.G : Natri starch glycolat NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PVP : Polyvinyl pyrrolidone PEG : Polyethylen glycol RN : Rã RT : Rã SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SLS : Natri lauryl sulfat STT : Số thứ tự TB : Trung bình USP : United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) vđ : Vừa đủ BCS DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa griseofulvin có thị trường Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 13 Bảng 2.2 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 13 Bảng 2.3 Thành phần dự kiến công thức viên nén griseofulvin 500 mg 14 Bảng 2.4 Giá trị tối ưu khoảng biến thiên biến đầu 15 Bảng 3.1 Kết thẩm định tính đặc hiệu 21 Bảng 3.2 Độ hấp thụ griseofulvin môi trường EtOH 96% 21 Bảng 3.3 Kết thẩm định độ 22 Bảng 3.4 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian 23 Bảng 3.5 Kết đo kích thước tiểu phân griseofulvin nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 24 Bảng 3.6 Công thức viên nén griseofulvin với số loại tá dược độn khác 25 Bảng 3.7 Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẫu viên với loại tá dược độn khác 25 Bảng 3.8 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với tá dược độn khác 25 Bảng 3.9 Công thức viên nén griseofulvin với loại TDSR khác 27 Bảng 3.10 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén griseofulvin với loại TDSR khác 27 Bảng 3.11 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với TDSR khác 27 Bảng 3.12 Công thức viên nén với lượng cách phối hợp Na.S.G khác 28 Bảng 3.13 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén với lượng cách phối hợp Na.S.G khác 29 Bảng 3.14 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với lượng cách phối hợp Na.S.G khác 29 Bảng 3.15 Công thức viên nén griseofulvin với loại tá dược tăng độ hòa tan khác 30 Bảng 3.16 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén sử dụng tá dược tăng độ hòa tan khác 30 Bảng 3.17 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với lượng loại tá dược tăng ĐHT khác 31 Bảng 3.18 Công thức viên nén griseofulvin với lượng cách phối hợp SLS khác 31 Bảng 3.19 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén với lượng cách phối hợp SLS khác 32 Bảng 3.20 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với lượng cách phối hợp SLS khác 32 Bảng 3.21 Công thức viên nén với lượng tá dược trơn khác 33 Bảng 3.22 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén với lượng tá dược trơn khác 33 Bảng 3.23 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với lượng tá dược trơn khác 34 Bảng 3.24 Các biến đầu vào lựa chọn quy hoạch thực nghiệm 35 Bảng 3.25 Các công thức thiết kế quy hoạch thực nghiệm kết giá trị thực nghiệm biến đầu 36 Bảng 3.26 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm 36 Bảng 3.27 Hệ số phương trình hồi quy tìm 37 Bảng 3.28 Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẻ viên công thức R 40 Bảng 3.29 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng theo thời gian 40 Bảng 3.30 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén griseofulvin 500 mg 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo griseofulvin Hình 1.2 Sơ đồ q trình giải phóng dược chất từ viên nén Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ griseofuvin môi trường ethanol 96% 22 Hình 3.2 Hình dạng tiểu phân griseofulvin 24 Hình 3.3 Đồ thị phân bố kích thước tiểu phân griseofulvin 24 Hình 3.4 Độ hịa tan mẫu viên với tá dược độn khác 26 Hình 3.5 Độ hịa tan mẫu viên với loại TDSR khác 28 Hình 3.6 Độ hịa tan mẫu viên có lượng cách phối hợp Na.S.G khác 29 Hình 3.7 Độ hịa tan mẫu viên với loại tá dược tăng ĐHT khác 31 Hình 3.8 Độ hịa tan cơng thức có lượng, cách phối hợp SLS khác 32 Hình 3.9 Độ hịa tan mẫu viên có lượng tá dược trơn khác 34 Hình 3.10 Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ biến đầu biến đầu vào 38 Hình 3.11 Khơng gian thiết kế viên griseofulvin 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Hơn 40% thuốc phát triển có độ tan nước, độ tan dược chất trở ngại lớn cho việc phát triển dạng bào chế đường uống [13] Việc tăng sinh khả dụng cho dược chất tan thách thức lớn cho nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm ngành công nghiệp dược phẩm Griseofulvin thuốc đầu tay điều trị nấm nước ta Tuy nhiên griseofulvin không tan nước Theo bảng phân loại sinh dược học (biopharmaceutical clasification system), griseofulvin thuộc nhóm II, dược chất khó tan, dễ thấm [20] Hiện nay, có nhiều dạng bào chế griseofulvin viên nén, hỗn dịch, kem bôi da [32] Ở Việt Nam, dạng bào chế sử dụng griseofulvin viên nén, bào chế dạng hàm lượng khác Với đặc tính khó tan griseofulvin, nhiều nghiên cứu làm tăng tốc độ mức độ hòa tan griseofulvin từ viên nén công bố [17], [21], [22] Với lý trên, để đạt hiệu cao thuận tiện việc điều trị, thực đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan griseofulvin từ viên nén” với mục tiêu sau: Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc cơng thức đến độ hịa tan griseofulvin từ viên Ứng dụng quy hoạch thực nghiệm tối ưu hóa cơng thức viên nén griseofulvin 500 mg, bước đầu đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén Chú thích: Thành phần cố định viên: griseofulvin (500 mg); Avicel PH 101 (27 mg); tinh bột (27 mg); lactose monohydrat (vừa đủ khối lượng viên 660 mg); PVP K30 (13,2 mg); talc (13,2 mg); MgSt (6,6 mg); Na.S.G (26,4 mg - RT:RN = 6:4); EtOH : H2O (6:4) (vừa đủ); (TDD): Phối hợp vào dung dịch tá dược dính; (BK): Phối hợp vào bột kép Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3.1 Kết trình bày bảng 3.19, 3.20 Bảng 3.19 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén với lượng cách phối hợp SLS khác Cơng thức Tính chất Lực gây vỡ viên (kP, TB ± SD, n=6) Thời gian rã (n=6) CT 16 Đạt 10,1 ± 1,30 11 phút 32 giây CT 17 Đạt 9,5 ± 1,86 13 phút 12 giây CT 18 Đạt 8,7 ± 2,15 15 phút 37 giây CT 19 Đạt 9,0 ± 1,25 16 phút 20 giây Bảng 3.20 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với lượng cách phối hợp SLS khác Tỷ lệ Grs giải phóng theo thời gian (%, TB ± SD, n=3) Công thức 10 phút 30 phút 45 phút 120 phút CT 16 85,94 ± 0,57 94,28 ± 0,82 96,64 ± 0,32 95,80 ± 1,06 CT 17 85,89 ± 0,82 97,99 ± 0,28 96,55 ± 1,32 96,42 ± 1,43 CT 18 75,42 ± 2,16 91,89 ± 1,49 93,78 ± 0,07 96,43 ± 0,45 CT 19 77,01 ± 1,68 92,15 ± 1,25 92,98 ± 0,08 96,00 ± 0,05 100.00 Tỷ lê Grs giải phóng (%) 90.00 80.00 70.00 CT 16 60.00 CT 17 50.00 40.00 CT 18 30.00 CT 19 20.00 10.00 0.00 20 40 60 80 Thời gian (Phút) 100 120 Hình 3.8 Độ hịa tan cơng thức có lượng, cách phối hợp SLS khác 32 Nhận xét: kết bảng 3.19, 3.20 hình 3.8 cho thấy tăng tỷ lệ SLS mẫu viên phần trăm dược chất giải phóng tăng lên tỷ lệ giải phóng dược chất tương đồng thời điểm mẫu viên CT16 CT17; CT18 CT19; phối hợp SLS vào dung dịch tá dược dính (CT16, CT17), độ hòa tan dược chất từ viên thời điểm 10, 30, 45 phút cao so với phối hợp SLS vào bột kép (CT18, CT19) Giải thích: Do SLS chất diện hoạt ion hóa thân nước nên phối hợp vào dung dịch tá dược dính làm tăng tính thấm ướt cho dược chất, dẫn đến khả hòa tan dược chất tăng lên Tuy nhiên, việc dùng lượng lớn SLS gây độc tính thể nên chọn CT16 để tiếp tục đánh giá 3.2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược trơn Trong trình dập viên, tá dược trơn giúp hạt trơn chảy tốt, chống dính chày cối, đảm bảo hình thức cho viên Để khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược trơn đến khả GPDC viên, thiết kế cơng thức viên có thành phần trình bày bảng 3.21 Bảng 3.21 Công thức viên nén với lượng tá dược trơn khác Thành phần (mg) CT 16 CT 20 CT 21 CT 22 talc 13,2 4,4 22,0 35,2 MgSt 6,6 2,2 11,0 17,6 Tổng lượng talc MgSt 19,8 6,6 33,0 52,8 Chú thích: Thành phần cố định viên: griseofulvin (500 mg); Avicel PH 101 (27 mg); tinh bột (27 mg); lactose monohydrat (vừa đủ khối lượng viên 660 mg); PVP K30 (13,2 mg); Na.S.G (26,4 mg RT:RN = 6:4); EtOH : H2O (6:4) (vđ); SLS (6,6 mg)-Phối hợp vào dung dịch tá dược dính Tiến hành bào chế viên nén theo mục 2.3.1 Kết trình bày bảng 3.22, 3.23 Bảng 3.22 Kết đánh giá số tiêu chất lượng viên nén với lượng tá dược trơn khác Công Lực gây vỡ viên (kP, TB ± SD, Thời gian rã Tính chất thức n=6) (n=6) CT 16 Đạt 10,1 ± 1,30 11 phút 32 giây CT 20 Bề mặt viên thô ráp 10,0 ± 1,25 12 phút 36 giây CT 21 Đạt 9,5 ± 0,85 23 phút 18 giây CT 22 Đạt 10,5 ± 1,46 21 phút 42 giây 33 Bảng 3.23 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng từ mẫu viên với lượng tá dược trơn khác Tỷ lệ Grs giải phóng theo thời gian (%, TB ± SD, n=3) Công thức 10 phút 30 phút 45 phút 120 phút CT 16 85,94 ± 0,57 94,28 ± 0,82 96,64 ± 0,32 95,80 ± 1,06 CT 20 - - - - CT 21 53,59 ± 2,48 92,27 ± 0,72 92,16 ± 0,41 92,01 ± 1,29 CT 22 65,39 ± 2,38 93,64 ± 1,46 93,84 ± 0,69 Chú thích: “-“: Viên khơng đạt tiêu hình thức nên khơng thử độ hịa tan 92,81 ± 1,84 100.00 90.00 Tỷ lệ Grs giải phóng (%) 80.00 70.00 60.00 50.00 CT 16 40.00 CT 21 30.00 CT 22 20.00 10.00 0.00 20 40 60 80 100 120 Thời gian (Phút) Hình 3.9 Độ hịa tan mẫu viên có lượng tá dược trơn khác Nhận xét: kết bảng 3.22, 3.23 hình 3.9 cho thấy tổng lượng talc MgSt tăng lên, thời gian rã viên kéo dài, độ hòa tan mẫu viên CT21, CT22 thời điểm 10 phút thấp CT16 (CT16: 85,94%; CT21: 53,59%; CT22: 65,39%) Giải thích: Do talc MgSt tá dược sơ nước nên làm chậm q trình kéo mơi trường hịa tan vào lòng viên, làm kéo dài thời gian rã viên nên độ hòa tan mẫu viên CT21, CT22 thời điểm 10 phút thấp CT16 Do đó, CT16 lựa chọn 3.3 QUY HOẠCH THỰC NGHIỆM VÀ TỐI ƢU HĨA CƠNG THỨC VIÊN NÉN GRISEOFULVIN 500 mg Dựa kết khảo sát sàng lọc, viên nén griseofulvin 500 mg bào chế với thành phần gồm: 34 Griseofulvin 500,0 mg Latose monohydrat 40,0 mg Avicel PH 101 27,0 mg Tinh bột sắn 27,0 mg PVP K30 13,2 mg Natri starch glycolat 26,4 mg (RT:RN = 6:4) SLS 6,6 mg Talc 13,2 mg MgSt 6,6 mg EtOH : H2O (6 : 4) vđ 3.3.1 Quy hoạch thực nghiệm Lựa chọn biến đầu vào: Căn vào công thức bản, để đánh giá chi tiết ảnh hưởng tá dược có vai trị kiểm sốt giải phóng đến khả giải phóng dược chất, tiến hành chọn biến đầu vào gồm: lượng Avicel PH 101, lượng tinh bột, tổng lượng tá dược trơn Các mức khoảng biến thiên chọn dựa cơng thức sàng lọc trình bày bảng 3.24 Bảng 3.24 Các biến đầu vào lựa chọn quy hoạch thực nghiệm Mức Mức STT Tên biến Kí hiệu Đơn vị Loại biến dƣới sở (-1) (0) Lượng Avicel PH-101 X1 mg Định lượng 21,6 27,0 viên Lượng tinh bột X2 mg Định lượng 21,6 27,0 viên Tổng lượng tá dược trơn X3 mg Định lượng 17,8 19,8 viên Mức (1) 32,4 32,4 21,8 Với biến đầu vào biến đầu (như nêu mục 2.3), kiểu thiết kế thí nghiệm để tìm kiếm cơng thức tối ưu chọn theo đề xuất phần mềm MODDE 12.1 CCO (Thiết kế hỗn hợp tâm trực giao - Orthogonal Central Composite Design) với 15 thí nghiệm, thí nghiệm tiến hành lần, thí nghiệm tâm tiến hành lần, tổng số 17 lần thí nghiệm có thành phần trình bày bảng 3.25 Tiến hành bào chế viên nén Grs 500 mg thử ĐHT theo phương pháp mục 2.3 Kết giá trị biến đầu trình bày bảng 3.25 35 Bảng 3.25 Các công thức thiết kế quy hoạch thực nghiệm kết giá trị thực nghiệm biến đầu Biến đầu vào Biến đầu Tên thí STT nghiệm X1 (mg) X2 (mg) X3 (mg) Y1 (%) Y2 (%) N1 21,6 21,6 17,8 61,47 94,67 N2 32,4 21,6 17,8 85,24 92,68 N3 21,6 32,4 17,8 73,29 92,89 N4 32,4 32,4 17,8 91,34 97,55 N5 21,6 21,6 21,8 76,73 92,01 N6 32,4 21,6 21,8 90,03 97,47 N7 21,6 32,4 21,8 84,00 91,68 N8 32,4 32,4 21,8 85,58 99,51 N9 19,7 27,0 19,8 78,49 95,91 10 N10 34,3 27,0 19,8 94,32 100,55 11 N11 27,0 19,7 19,8 82,00 94,73 12 N12 27,0 34,3 19,8 84,67 94,53 13 N13 27,0 27,0 17,1 76,57 94,05 14 N14 27,0 27,0 22,5 79,65 91,84 15 N15 27,0 27,0 19,8 80,36 98,82 16 N16 27,0 27,0 19,8 82,22 98,36 17 N17 27,0 27,0 19,8 84,57 97,12 Chú thích: Trong đó, tỷ lệ talc : MgSt = 1: tổng khối lượng tá dược trơn Thành phần cố định viên: griseofulvin (500 mg); Avicel PH 101 (27 mg); lactose monohydrat (vđ khối lượng viên 660 mg); PVP K30 (13,2 mg); Na.S.G (26,4 mg - RT:RN = 6:4); EtOH : H2O (6:4) (vừa đủ); SLS (6,6 mg)-Phối hợp vào dung dịch tá dược dính 3.3.2 Mối quan hệ biến đầu vào biến đầu Phần mềm MODDE 12.1 giúp xây dựng phương trình hồi quy bậc không mô tả mối quan hệ biến đầu biến đầu vào Kết phân tích phương sai (ANOVA) phương trình hồi quy tóm tắt bảng 3.26 Bảng 3.26 Kết phân tích phương sai phương trình hồi quy tìm Phương trình Biến đầu phồi quy pkhuyết R2hiệu chỉnh Q2 P1 Y1 0,000 0,484 0,905 0,708 P2 Y2 0,005 0,310 0,804 0,320 36 Kết bảng 3.26 cho thấy phương trình P1, P2 có ý nghĩa thống kê (phồi quy < 0,05), mô tả tốt kết thực (R2hiệu chỉnh> 0,8), sai số thí nghiệm đồng (pkhuyết > 0,05) Phương trình P1 có hệ số Q2 > 0,7 có khả cho kết dự đốn với độ xác cao, phương trình P2 có hệ số Q2 thấp (Q2 = 0,320) nên khả dự đoán khơng cao Hệ số phương trình hồi quy trình bày bảng 3.27 Bảng 3.27 Hệ số phương trình hồi quy tìm Phƣơng trình Hệ số biến đầu vào P1 P2 X1 6,6987 1,9069 X2 2,0882 0,3884* X3 2,5011 -0,0095* X1 * X1 1,5199* 0,5757* X2 * X2 -0,1568* -1,3905 X3 * X3 -3,0104 -2.3107 X1 * X2 -2,18 1,1275 X1 * X3 -3,3675 1,3275 X2 * X3 -1,8875* -0,1725* Hằng số 82,9259 97,6953 Chú thích: (*): hệ số khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Các phương trình hồi quy tương ứng tìm sau: Y1 = 82,9259 + 6,6987.X1+2,0882.X2 + 2,5011.X3 - 3,0104.X32 – 2,18.X1.X2 – 3,3675.X1.X3 Y2 = 97,6953 + 1,9069.X1 - 1,3905.X22 - 2.3107.X32 + 1,1275.X1.X2 + 1,3275.X1.X3 Ngoài ra, biến đổi biến đầu theo biến đầu vào thể qua đường đồng mức hình 3.10 37 (a) (b) Hình 3.10 Các đường đồng mức biểu diễn mối quan hệ biến đầu biến đầu vào Ghi chú: Y1 - ĐHT 15 phút (hình a); Y2 - ĐHT 45 phút (hình b) Nhận xét: Y1 (ĐHT thời điểm 15 phút): lượng tinh bột, lượng Avicel tăng, độ hòa tan thời điểm 15 phút dược chất tăng dần tổng lượng tá dược trơn tăng độ hịa tan tăng nhẹ Điều biến thiên lượng tá dược trơn khoảng khảo sát tương đối nhỏ, khơng ảnh hưởng nhiều đến độ hịa tan dược chất nên lượng tinh bột, Avicel tăng làm tăng số lượng vi mao quản, khả trương nở viên tăng lên, mơi trường hịa tan kéo vào lòng viên nhiều hơn, tạo điều kiện thuận 38 lợi cho q trình hịa tan dược chất; Y2 (ĐHT thời điểm 45 phút): lượng tinh bột tăng, độ hòa tan dược chất thời điểm 45 phút có xu hướng tăng giảm nhẹ; lượng Avicel lượng tá dược trơn tăng độ hịa tan dược chất tăng nhẹ, nhìn chung khơng thấy có quy luật rõ ràng; thời điểm này, độ hòa tan dược chất đạt đến giới hạn nên tương tác biến đầu vào hay ảnh hưởng riêng rẽ biến độ hịa tan dược chất khơng thể rõ nét 3.3.3 Không gian thiết kế Sử dụng phần mềm MODDE 12.1 tìm vùng thiết kế Như vậy, ngồi cơng thức bản, cịn tìm vùng thiết kế cơng thức cho kết độ hịa tan thời điểm đạt yêu cầu (kèm theo khả thất bại tương ứng) Hình 3.11 Khơng gian thiết kế viên griseofulvin Với mục tiêu độ hòa tan Grs thời điểm trình bày bảng 2.4 Tiến hành tối ưu hóa, điểm tối ưu “optimizer setpoint R” vùng thiết kế tương ứng với lượng Avicel 30,4 mg, lượng tinh bột 30,4 mg, lượng tá dược trơn 19,8 mg điểm vững nhất, % thất bại 0,03%, bị ảnh hưởng yếu tố gây nhiễu Do vậy, chọn công thức R làm công thức tối ưu cuối (CT R) Thành phần công thức R: Griseofulvin 500,0 mg Latose monohydrat 33,2 mg Avicel PH 101 30,4 mg 39 Tinh bột sắn 30,4 mg PVP K30 13,2 mg Natri starch glycolat 26,4 mg (RT:RN = 6:4) SLS 6,6 mg Talc 13,2 mg MgSt 6,6 mg EtOH : H2O (6 : 4) vđ 3.3.4 Bào chế, đánh giá công thức tối ƣu cuối đề xuất số tiêu chất lƣợng cho viên nén griseofulvin 500 mg Tiến hành bào chế mẻ viên công thức R theo phương pháp nêu mục 2.3.1, mẻ 50 viên Kết đánh giá số tiêu chất lượng trình bày bảng 3.28, 3.29 Bảng 3.28 Kết đánh giá số tiêu chất lượng mẻ viên công thức R Mẻ Tính chất Lực gây vỡ viên (kP, TB ± SD, n=6) Thời gian rã (n=6) Mẻ Đạt 9,6 ± 1,56 10 phút 43 giây Mẻ Đạt 10,5 ± 1,32 11 phút 30 giây Mẻ Đạt 9,8 ± 0,93 10 phút 25 giây Thời điểm 15 phút 45 phút Bảng 3.29 Tỷ lệ (%) griseofulvin giải phóng theo thời gian Tỷ lệ (%) Grs giải phóng theo thời gian (n = 3, TB ± SD) Kết dự đoán Mục tiêu Mẻ Mẻ Mẻ (MODDE 12.1) 80,0 88,11 89,04 ± 1,07 87,35 ± 2,16 88,54 ± 0,69 90,0 99,19 98,36 ± 0,72 97,15 ± 1,47 98,72 ± 1,52 Kết bảng 3.28, 3.29 cho thấy tiêu hình thức viên, lực gây vỡ viên, độ hòa tan mẻ đạt yêu cầu Độ hòa tan dược chất thời điểm 15 phút, 45 phút tương đồng so với dự đoán phần mềm MOODE 12.1 Mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu R đạt mục tiêu đề ban đầu Căn vào kết thu được, đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén griseofulvin 500 mg, cụ thể trình bày bảng 3.30 40 Bảng 3.30 Một số tiêu chất lượng đề xuất cho viên nén griseofulvin 500 mg STT Tiêu chuẩn Yêu cầu Viên hình trụ lồi, màu trắng đục, bề mặt bóng đẹp, khơng bị Hình thức bong mặt, sứt cạnh Lực gây vỡ viên 8-12 kP Độ hòa tan ≥ 90% dược chất giải phóng sau 45 phút 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Nghiên cứu đạt mục tiêu đề ban đầu, cụ thể sau: 1/ Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc công thức: tá dược độn, tá dược siêu rã, tá dược tăng độ hòa tan, tá dược trơn đến khả GPDC viên số tiêu chất lượng khác viên 2/ Đã tiến hành quy hoạch thực nghiệm tìm cơng thức tối ưu cho viên nén griseofulvin 500 mg đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V Với thành phần công thức viên gồm: Griseofulvin 500,0 mg Latose monohydrat 33,2 mg Avicel PH 101 30,4 mg Tinh bột sắn 30,4 mg PVP K30 13,2 mg Natri starch glycolat 26,4 mg (RT:RN = 6:4) SLS 6,6 mg Talc 13,2 mg MgSt 6,6 mg EtOH : H2O (6 : 4) vđ 3/ Đã đề xuất số tiêu chất lượng cho viên nén griseofulvin 500 mg bào chế được: Hình thức viên, lực gây vỡ viên, độ hòa tan viên sau 45 phút Kiến nghị Vì thời gian nghiên cứu có hạn, nên đề tài bước đầu khảo sát số yếu tố thuộc công thức viên nén griseofulvin 500 mg Để nghiên cứu hoàn thiện mang lại lợi ích thực tiễn, xin đề xuất: Đánh giá thêm dạng thù hình nguyên liệu Grs dùng nghiên cứu số phương pháp đo phổ DSC, phổ nhiễu xạ tia X Khảo sát thêm yếu tố khác thuộc cơng thức, quy trình bào chế (tá dược dính khác, dung mơi nhào ẩm, lực dập, ) đến khả GPDC Nâng cấp quy trình sản xuất lên quy mơ lớn 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn bào chế (2009), Sinh dược học bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội Bộ Y Tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, trang 267 - 269 Bộ Y Tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 2, Nhà xuất Y học, trang 152 - 194 Bộ Y Tế (2013), Công nghệ bào chế dược phẩm, Nhà xuất giáo dục Việt Nam, trang 169 -207 Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, trang 470 - 472 Trần Minh Đức (2013), "Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan paracetamol Ibuprofen viên nén phối hợp", Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Bùi Thành Dương (2018), "Nghiên cứu bào chế viên nén Albendazol 200 mg", Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Đăng Hòa (2009), "Nghiên cứu bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh", Báo cáo đề tài cấp Bộ Cao Thị Thu Hương (2008), "Nghiên cứu bào chế viên nén clopheniramin rã nhanh", Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ khóa 2003 - 2008, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2012), "Hoàn thiện cơng thức quy trình ản xuất viên nén albendazol 400 mg", Luận văn tốt nghiệp dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Phan Thị Phượng (2016), "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn andrographolid để cải thiện độ hòa tan viên nén", Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 12 Trần Cao Sơn Thẩm định phương pháp phân tích Hóa học Vi sinh vật, Nhà xuất Khoa học Kĩ thuật Hà Nội Tiếng Anh 13 Vajir Sandip, Sahu Vishal, Ghuge Nilesh, Bakde BV (2012), "Liquisolid compact: A New Technique for enhancement of drug dissolution", International journal of pharmaceutical and chemical sciences, 3, pp 302306 14 British Pharmacopoeia Commission (2020), The British Pharmacopoeia 2020 15 Andries F.S eto (2003), "Effect of compression force, humidity and disintegrant concentration on the disintegration and dissolution of directly compressed furosemide tablets using croscarmellose sodium as disintegrant", Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 2(1), pp 125-135 16 Anupama P eto (2011), "Solid dispersions: an approach towards enhancing dissolution rate", Int J Pharm Pharm Sci, 3(4), pp 9-19 17 Chanyandura, Jonathan T (2018), "Formulation and evaluation of castroretentive floating tablet of griseofulvin", FACULTY OF HEALTH SCIENCES 18 Chaumeil J.C (1998), "Micronization: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs", Methods and findings in experimental and clinical pharmacology, 20(3), pp 211-216 19 Dolih B., Eka P (2020), "Formulation and Stability Testing of Griseovulfin Microemulsion", IDJP (Indonesian Journal of Pharmaceutics), 2(2), pp 3242 20 Dressman S., Jennifer B (2004), "Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58(2), pp 265-278 21 GIFTY B (2017), "Enhancement Of Solubility, Dissolution And Stability Properties Of Griseofulvin", University of Ghana 22 Kumaran M.D eto (1998), "Enhancement of bioavailability of griseofulvin by its complexation with β-cyclodextrin", Drug development and industrial pharmacy, 24(6), pp 583-587 23 Marcus E B., Thorsteinn L (2007), "Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers", Advanced drug delivery reviews, 59(7), pp 645-666 24 Markus K eto (2008), "Dissolution enhancement of fenofibrate by micronization, cogrinding and spray-drying: comparison with commercial preparations", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68(2), pp 283-288 25 Nuru S eto (2020), "Comparison of In-Vitro Dissolution of Griseofulvin Tablet made from Nano Particles and Solid Dispersion", Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, 8(1), pp 11-13 26 Smirnova eto (2005), "Comparison of different methods for enhancing the dissolution rate of poorly soluble drugs: case of griseofulvin", Engineering in life sciences, 5(3), pp 277-280 27 Susan D.T., Bernard Y (1994), "Applications of modified cyclodextrins", Biotechnology advances, 12(2), pp 325-339 28 Swati P.B (2019), "Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of griseofulvin by solid dispersion", International Journal of Medicine Research, pp 82-91 29 Thorsteinn J eto (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert opinion on drug delivery, 2(2), pp 335-351 30 Umang H eto (2007), "Superdisintegrants: Characterization and function", Encyclopedia of pharmaceutical technology, 20, pp 269-290 31 Marvel John R, Schlichting David A, Denton Clarence, Levy Edwin J, Cahn Milton M (1964), "The effect of a surfactant and of particle size on griseofulvin plasma levels", Journal of Investigative Dermatology, 42(2), pp 197-203 Website 32 Cục quản lý dược (2019) Ngân hàng liệu ngành dược "https://www.drugbank.vn/"(truy cập gần lúc 10h ngày 16/5/2021) 33 Cơ sở liệu hóa học viện sức khỏe quốc gia Hoa Kỳ (2021), "https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/"(truy cập gần lúc 10h30 ngày 16/5/2021) ... TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ MAI SƢƠNG Mã sinh viên: 1601677 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HỊA TAN CỦA GRISEOFULVIN TỪ VIÊN NÉN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh... tiêu độ hòa tan viên sau 15 phút độ hòa tan viên sau 45 phút, đánh giá sau trình nghiên cứu sàng lọc Để đạt mục tiêu nghiên cứu, biến đầu lựa chọn độ hòa tan viên sau 15 phút, độ hòa tan viên. .. trị, thực đề tài ? ?Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan griseofulvin từ viên nén? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá ảnh hưởng số yếu tố thuộc cơng thức đến độ hịa tan griseofulvin từ viên Ứng dụng quy hoạch