Nghiên cứu thực hiện các phản ứng chuyển hóa lọc liên kết c h

Chuy n hóa ch n l c liên k t C-H

S phát tri n c aăcácăph ngăphápăđ chuy năđ i tr c ti p liên k t C-H thành C-

O, C-X, C-N, và C-C là những thách thức quan trọng trong việc tổng hợp hữu cơ Các biến đổi này được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác nhau, bao gồm tổng hợp dược phẩm, tổng hợp các sản phẩm tự nhiên, hóa chất nông nghiệp, polymer và hóa chất hàng hóa nguyên liệu Tuy nhiên, việc chuyển hóa này thường gặp nhiều khó khăn và thách thức.

Các phản ứng ngưng tụ đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển các nhóm chức Ví dụ, các phản ứng tạo liên kết C-H của nhân thơm xảy ra với sự chọn lọc cao vào bậc carbon của nhóm chức có sẵn, trong khi điều kiện vị trí nhóm chức trên nhân thơm thường khó khăn Ngoài ra, việc sử dụng các tác nhân khác nhau trong các phản ứng ngưng tụ có thể ảnh hưởng đến tính chất của sản phẩm, đặc biệt trong việc chuyển đổi mạch cacbon thông qua phản ứng alkyl hóa hoặc xúc tác acid.

Lewis cho ph n ng có th b gi m ho t do t o ph c v i các nhóm ch căgiƠuăđi n t nh ăamine.

Chuyển hóa liên kết C-H trực tiếp là một phương pháp hứa hẹn trong lĩnh vực hóa học, cho phép biến đổi các phân tử mà không cần phải chuyển hóa nguyên liệu thành các dạng khác Phương pháp này không chỉ tiết kiệm thời gian và chi phí mà còn giảm thiểu ô nhiễm môi trường, đồng thời giảm thiểu sản phẩm phụ không mong muốn Việc áp dụng chuyển hóa liên kết C-H trực tiếp có thể mang lại lợi ích kinh tế lớn và góp phần vào sự phát triển bền vững trong ngành công nghiệp hóa chất.

Hình 1.1 Các cách truy n th ng chuy n hóa liên k t C-H [5]

S ăđ 1.1 Chuy n hóa ch n l c liên k t C-H [5]

S ăđ 1.2 Ví d v chuy n hóa ch n l c liên k t C-H vƠăph ngăphápătruy n th ng

Ví d trên S ăđ 1.2 là t ng h pătheoăph ngăphápăthôngăth ng,ăđ đi u ch h p ch t s (5) t acid benzoic c n ph i tra m t quá trình g m nhi uăb c:

Nhóm carboxyl có thể được bảo vệ bằng cách chuyển hóa thành vòng oxazole, giúp nhóm này vừa đóng vai trò bảo vệ, vừa là nhóm định hình cho phản ứng liti hóa chọn lọc tại vị trí ortho trong bậc tiếp theo.

- i u ch h p ch t c kim (3) b ng ph ng pháp lithiation (dùng baz m nh nh n-BuLi) sau đó ti n hành trao đ i kim lo i v i Zn(II) ho c B (III)

- Ph n ng ghép c p gi a h p ch t c kim (3) v i aryl halide đ đi u ch ch t

- Cu i cùng lo i b nhóm b o v đ thu h i s n ph m (5) [3]

Chuyển hóa chất liên kết C-H là một trong những lĩnh vực nghiên cứu quan trọng, với nhiều ứng dụng tiềm năng trong hóa học Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có nhiều phương pháp hiệu quả để thực hiện quá trình này, mặc dù vẫn còn nhiều thách thức cần vượt qua Việc hiểu rõ về các cơ chế và điều kiện phản ứng sẽ giúp tối ưu hóa quy trình và nâng cao hiệu suất trong các ứng dụng thực tiễn.

Mối liên kết C-H có tính chất đặc trưng, ảnh hưởng đến tính chất hóa học của các hợp chất Giá trị năng lượng liên kết C-H và pKa cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa chúng, không thể tách rời trong các phản ứng hóa học Việc hiểu rõ những yếu tố này giúp cải thiện khả năng dự đoán tính chất và hành vi của các phân tử trong hóa học hữu cơ.

[3] T nh ngăn mă1960,ănhi u nghiên c uăđưăch ng minh r ng các kim lo i chuy n ti p có th ph n ng v i liên k t C-Hăđ t o ra liên k t C-M [6]

N ngăl ng liên k t: 105 kcal/mol 110 kcal/mol pKa 56 43

Hình 1.2 N ngăl ng liên k t và pKa c a CH4 và Benzene [3]

Quá trình chuyển hóa nhóm C-H thành hợp chất C-M thông qua phản ứng oxy hóa và electrophile là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng Các liên kết C-M được tạo thành mạnh mẽ hơn so với các liên kết ban đầu, và trong nhiều trường hợp, chúng có thể biến đổi thành các nhóm chức mới trong điều kiện nhất định.

Các orbital d của kim loại chuyển tiếp có khả năng tương tác với liên kết C-H, cho phép điều khiển và dự đoán các phản ứng hóa học một cách hiệu quả.

Trong nghiên cứu về vị trí chồng lấp của các hợp chất hữu cơ, việc phân tích cấu trúc không gian và liên kết C-H là rất quan trọng Các phương pháp hiện tại thường gặp khó khăn trong việc xác định vị trí chính xác mà không ảnh hưởng đến các liên kết C-H xung quanh Một số giải pháp bao gồm việc sử dụng các chất nền chứa các phần tử cụ thể, giúp cải thiện khả năng phân tích Liên kết giữa các nhóm nguyên tử này ảnh hưởng đến hình dạng và cấu trúc của phân tử, từ đó hỗ trợ trong việc xác định cấu trúc không gian của các hợp chất hữu cơ.

Hình 1.3 Cácănhómăđ nhăh ng liên k t C-H [7]

S phân c t nhóm C-H v i nhi u kim lo i chuy n ti p khác nhau, bao g m Ni,

Pd, Ir, Rh và Ru là các kim loại thuộc nhóm chuyển tiếp, được biết đến với khả năng tạo ra các liên kết không liên kết trong quá trình xúc tác Những kim loại này đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành liên kết C-H, thông qua việc tạo ra các liên kết giữa kim loại và các chất nền, từ đó thúc đẩy các phản ứng hóa học hiệu quả.

Mối liên kết giữa các nhóm chức hóa học có thể tạo ra những phản ứng hóa học phức tạp Khi phân tích các phản ứng này, sự hiện diện của các nhóm chức khác nhau có thể làm thay đổi nhanh chóng các phản ứng hóa học Điều này có thể dẫn đến sự hình thành các sản phẩm không mong muốn, gây ảnh hưởng đến hiệu quả của quá trình hóa học.

M t s các nhóm ch c bao g m: amide, amine, ketone, ester, alcohols, pyridine và oxazoline đưăđ căbáoăcáoălƠănhómăđ nhăh ng c a ph n ng ch n l c liên k t C-H

M tănhómăđ nhăh ng c a ph n ng ch n l c liên k t s đápă ng các tiêu chí sau:

Kim loại quý như bạch kim và palladium thường được sử dụng làm xúc tác trong các phản ứng hóa học Gần đây, việc sử dụng các nhóm đồng nhất trong xúc tác đã trở nên phổ biến Các nhóm này có thể tạo thành các xiclometal với khả năng phản ứng cao trong các quá trình sử dụng kim loại truyền thống và các nhóm đồng nhất mạnh mẽ.

Thái ảlủăt ng nh tălơ ănhómăđ nhăh ng ph i là một phần c ủa nguyên liệu ban đầu và có trong sản phẩm mong muốn Nếu điều này không thể diễn ra, thì nhómăđ nhăh ngăđóăph iăđ c lo i b ho c thi t l p s năsơng Thái ảlủăt ng nh tălơ ăđ c t o ra t i ch và/ho c s d ng ch t xúc tác.

Cyclometalation h tr ph i trí là công c làm sáng t cácăc ăch c ăb n c a s phân c t liên k t C-H v i nhi u kim lo i chuy n ti p khác nhau, bao g m Ni, Pd, Pt,

Rh và Ru trong các phản ứng phân cắt có vai trò quan trọng Dựa trên quá trình cyclometalation, nhiều phân tử tạo liên kết C-C và C-H được nghiên cứu thông qua chuyển hóa liên kết C-H có chọn lọc Vào năm 1993, Murai đã báo cáo phân tử ankyl hóa C-H, sử dụng Rh(0) với nhóm ketone, trong đó liên kết C-H được kích hoạt tại vị trí ortho của ketone Kể từ báo cáo này, các nghiên cứu chuyển hóa liên kết C-H đã phát triển mạnh mẽ với nhiều nhóm chức năng khác nhau, cho phép khám phá ra vô số phân tử mới.

S ăđ 1.3 Xúc tác Ruthenium trong ph n ng c aăxetoneăth măv i olefin [8]

M t s công trình nghiên c u v chuy n hóa ch n l c liên k t C-H

N mă1998ăMiuraăcùngăcácăc ng s đưăcôngăb các ph n ng c a iodobenzene v i các h p ch t azole v i s hi n di n c a Pd(OAc)2 và PPh3 trong DMF s d ng kim lo i ki măcacbonateătrongămôiătr ng ki m

S ăđ 1.4 Ph n ng ghép đôi 1,2-dimethyl-1H-imidazole v i iodobenzen [9]

Trong t t c các ph n ngăghépăđôiămƠătácăgi th nghi măđ ho t hóa liên k t C-

Hệ thống phản ứng khác nhau được tác giả đề xuất nhằm nâng cao hiệu suất cho sự phân hủy aryl hóa C(sp²)-H của các phân tử azole bằng cách sử dụng các dẫn xuất iodine Đặc biệt, việc thêm một lượng nhỏ Pd(OAc)₂ (0,05 mmol) vào phản ứng đã cho thấy hiệu quả rõ rệt.

Trên thực tế, tính acid của các liên kết C(sp²)-H có thể quyết định khả năng tham gia phản ứng thế Một số liên kết C-H nằm kề cận với các nhóm hút điện mạnh có giá trị pKa thấp hơn các liên kết C-H khác, do đó có thể sử dụng các baz mạnh để tách loại proton trong hợp chất tác động vào môi trường gian và tham gia các phản ứng thế nối tiếp.

Trong các công trình nghiên cứu gần đây, nổi bật là nghiên cứu của tác giả Daugulis, được công bố vào năm 2007, về quá trình aryl hóa của liên kết C-H trên vòng benzen Công trình này thu hút sự quan tâm đáng kể từ cộng đồng khoa học nhờ vào những đóng góp quan trọng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

S ăđ 1.5 Ph n ng Ary hóa trên d vòng b ngăxúcătácăđ ng và hi u su t sau ph n ng [10]

Phản ứng aryl hóa C(sp²)-H của các phân tử azole với các dẫn xuất iodine (aryl iodide) đã được phát triển trong điều kiện xúc tác CuI và baz LiOtBu, cho phép thu được sản phẩm ghép đôi trong vòng 10 phút với hiệu suất cao Công trình này khẳng định việc sử dụng xúc tác Pd(OAc)₂ để đạt được hiệu suất tốt cho sản phẩm aryl hóa C(sp²)-H của azole theo tác giả Miura Nhóm Daugulis đã công bố rằng các dẫn xuất aryl iodide, bất kể sự cản trở không gian hay nguyên tử đầu, đều cho hiệu suất cao Các dẫn xuất azole như oxazole, thiazole, triazole và caffeine có khả năng aryl hóa chọn lọc tại vị trí C(sp²)-H Các thí nghiệm cho thấy việc phân tích đầu vào của tác giả đã chỉ ra rằng phản ứng xảy ra với sự hình thành các cấu trúc lithium tách proton của C(sp²), chuyển kim loại với xúc tác CuI, dẫn đến chuỗi oxy hóa đồng hợp của ArI và các sản phẩm ghép đôi thông thường.

Nghiên cứu của nhóm Itami vào năm 2009 đã chỉ ra khả năng sử dụng xúc tác nikel trong phản ứng aryl hóa C(sp²)-H, mở ra hướng đi mới trong lĩnh vực nghiên cứu xúc tác.

S ăđ 1.6 S d ng xúc tác Ni(OAc)2 trong quá trình aryl hóa C(sp 2 )-H c a azole [11]

Trong nghiên cứu này, các phối tử bipyridine (bipy) và diphenylphosphinoferrocene (dppf) đóng vai trò quan trọng trong việc quyết định khả năng sử dụng các dẫn xuất halides Việc sử dụng các dẫn xuất iodine và bromine cho thấy hiệu suất cao khi kết hợp với Ni(OAc)2 làm xúc tác cùng với hai phối tử bipy và dppf Đồng thời, các dẫn xuất chloride hoặc triflate cũng có khả năng ghép đôi C(sp2)-H của benzothiazole với sự hỗ trợ của phối tử dppf.

Nghiên cứu của tác giả Daugulis về việc sử dụng xúc tác nickel đã chỉ ra rằng phương pháp này có hiệu suất cao trong việc tổng hợp các hợp chất chứa nhóm chức iodine và bromine, đặc biệt là các hợp chất có cấu trúc vòng pyridine và thiophene Nhóm nghiên cứu của Itami đã phát triển một phương pháp tổng hợp mới, trong đó sử dụng Febuxostat, một chất ức chế xanthine oxidase, nhằm điều trị bệnh gout, đồng thời áp dụng phương pháp aryl hóa C(sp²)-H cho các hợp chất thiazole.

S ăđ 1.7 Ph n ng t ng h p febuxostat dùng xúc tác nikel [12]

Trong quá trình aryl hóa liên kết C-H, các hợp chất có liên kết carbon - hydro được sử dụng làm nguyên liệu chính Quá trình này yêu cầu việc tối ưu hóa điều kiện phản ứng để đạt hiệu quả cao nhất Aryl hóa có thể thực hiện trên hai nguyên liệu chứa liên kết C-H, và nếu có sản phẩm phụ, quá trình đó được xem là hiệu quả hơn Một trong những nghiên cứu nổi bật trong lĩnh vực này là của nhóm tác giả Su và cộng sự, với việc thực hiện aryl hóa các dẫn xuất benzene chứa nhiều nhóm fluorine (polyfluorobenzene).

S ăđ 1.8 Ph n ng aryl hóa d n xu t benzene ch a nhi u nhóm th fluorine [13]

Phản ứng ngưng tụ xảy ra nhờ xúc tác Pd(OAc)2 và chất oxi hóa Cu(OAc)2, cho phép tổng hợp các dẫn xuất giàu fluor, đặc biệt là tetrafluoro và pentafluoro, có khả năng thực hiện quá trình aryl hóa với benzene, tạo ra sản phẩm vòng thơm có hiệu suất cao.

Nghiên cứu về sự xuất hiện của nhóm fluorine tại vị trí meta trên nhân benzen cho thấy rằng tác động này không phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế, dẫn đến sự thay đổi nhanh chóng trong các yếu tố không gian.

Trong các phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H, hoạt tính của C(sp³)-H thường kém hơn so với C(sp²)-H Điều này liên quan đến tính chất của C(sp³)-H, có tính axit yếu hơn và không có các orbital có thể tương tác với các orbital d của chất xúc tác kim loại trong quá trình chuyển hóa C(sp²)-H Do đó, quá trình kích hoạt liên kết C-H của C(sp³)-H khó khăn hơn so với C(sp²)-H Ngay cả khi xảy ra quá trình hóa học liên kết C-H, sự cạnh tranh của phản ứng tách loại hydride có thể làm cho phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C(sp³)-H trở nên khó khăn hơn.

Liên kết C(sp²)-H khác với liên kết C(sp³)-H trong các alkane, do đó việc aryl hóa liên kết C-H là một thách thức lớn, đặc biệt khi có sự hiện diện của nhiều nhóm fluorine Gần đây, nhóm nghiên cứu của tác giả Chang đã phát triển một phương pháp mới cho phép tổng hợp đa fluorobenzen từ alkane thông qua việc ghép đôi các liên kết C-H/C-H.

The alkylation of C-H bonds in tetrafluoroanisole with ethylbenzene is facilitated by the catalyst CuBrSMe2, employing di-tert-butyl peroxide as the oxidizing agent and tBuONa as the base, alongside beta-diketiminate acetylacetonate on 2,4,6-trimethylaniline This process effectively targets alkanes with C-H bonds at the benzylic and allylic positions, leading to the formation of C-H linkages influenced by the presence of four fluorine substituents.

Các phân tử chứa fluorine có khả năng làm tăng tính axit của liên kết C-H, từ đó dễ dàng tách rời liên kết này theo kiểu acid-base Tuy nhiên, sự hiện diện của nhiều nguyên tử fluorine hoặc nhiều liên kết C-F có thể làm giảm khả năng tách rời liên kết C-H.

Trong nghiên cứu về hợp chất liên kết C-H, việc chuyển hóa chọn lọc đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển nhóm hợp chất hữu cơ Những hợp chất này thường chứa các nguyên tố như nitơ, lưu huỳnh, và photpho, có ảnh hưởng đáng kể đến tính chất của kim loại và một số nguyên tố khác có liên kết với C-H có tính acid Một trong những nghiên cứu đầu tiên trong lĩnh vực này được thực hiện bởi nhóm tác giả Yu và các cộng sự.

S ăđ 1.10 Chuy n hóa ch n l c liên k t C-Hăđ nhăh ng b i d nguyên t N [15]

ăCácănhómăđ nhăh ng h tr chuy n hóa ch n l c liên k t C-H

S hình thành liên k t C-C

Liên kết C-C là một quá trình quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, giúp xây dựng các phân tử phức tạp từ các hợp chất đơn giản có cấu trúc đa dạng Trong quá khứ, các phản ứng ghép cặp như Suzuki, Negishi, và Kumada thường được sử dụng để tạo ra liên kết C-C hiệu quả.

Gần đây, các nghiên cứu đã phát triển mạnh mẽ các phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C(sp2)-H, đặc biệt là trong quá trình tổng hợp hữu cơ Các nhóm nghiên cứu đã tập trung vào việc chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành C-C, mở ra nhiều ứng dụng tiềm năng trong lĩnh vực hóa học.

Nghiên cứu về các hợp chất biaryl (Ar-Ar) đã phát triển mạnh mẽ và đóng vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực như công nghiệp, sinh học, dược phẩm và vật liệu mới Các hợp chất này không chỉ mang lại giá trị ứng dụng cao mà còn là một chuyên môn chính trong lĩnh vực hóa học.

Motif biaryl đóng vai trò quan trọng trong nhiều hợp chất công nghiệp, là trung tâm nghiên cứu của các nhà hóa học Chẳng hạn, khung biaryl được tìm thấy trong các hợp chất phân tử, vật liệu, và dược phẩm như thuốc chống viêm, kháng sinh, và thuốc chống ung thư Mặc dù có nhiều phương pháp liên kết aryl-aryl, nhưng các kim loại chuyển tiếp vẫn được sử dụng phổ biến nhất, như trong các phản ứng Mizoroki-Heck, Negishi, Stille và Suzuki-Miyaura.

S ăđ 1.13 Ph ngătrìnhăph n ng s d ng kim lo i chhuy n ti p Suzuki, Stille,

Các phản ứng chuyển tiếp kim loại có khả năng tạo ra liên kết C-H và đang gặp nhiều thách thức trong việc phát triển các hóa chất hiện nay Mặc dù chúng đã được ứng dụng rộng rãi, nhưng các phản ứng này thường diễn ra trong điều kiện khắc nghiệt và có thể hạn chế khả năng sử dụng thực tế Để khắc phục tình trạng này, các nhà hóa học đang phát triển quá trình aryl hóa trực tiếp xúc tác kim loại chuyển tiếp để tạo ra nhiều liên kết C-C Bằng cách kết hợp các phản ứng aryl hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp với hydro C-H/C-H, chúng ta có thể cải thiện hiệu quả cho quá trình tạo khung aryl.

Tổng hợp hợp chất PJ34, với tính chất ức chế PARP, là một quá trình thú vị liên quan đến việc chuyển hóa các liên kết C-H thành các liên kết C-C Nhóm amide của hợp chất này cho thấy hiệu quả khi có mặt của chất xúc tác Palladium Quá trình tổng hợp phenanthridine được thực hiện thông qua việc chuyển hóa các liên kết C-H, dẫn đến sự hình thành các liên kết mới C-C và C-N nhờ vào sự xúc tác của Palladium.

S ăđ 1.14 Ph ngătrìnhăph n ng t ng h p phenanthridine [27]

Phản ứng Friedel-Crafts là một phương pháp quan trọng trong hóa học hữu cơ, cho phép tổng hợp các aryl ketone từ benzen bằng cách sử dụng acid cacboxylic, clorua và nhôm triclorua Các phản ứng liên quan đến sự hoạt hóa C-H của các arene được coi là một phần của tổng hợp arylmetals Tuy nhiên, phản ứng Friedel-Crafts có những hạn chế, đặc biệt là trong việc điều chế các arene nhạy cảm với các điều kiện phản ứng khác.

S ăđ 1.15 Ph n ng t ng quan ary hóa Friedel - Crafts [31]

Trong những năm gần đây, việc chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H tại vị trí ortho sử dụng xúc tác kim loại đã trở thành một chủ đề nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực hóa học Chiến lược này giúp tối ưu hóa các phản ứng và nâng cao hiệu suất sử dụng hóa chất trong quá trình tổng hợp các khung phân tử phức tạp Vào năm 1993, Miura đã công bố việc sử dụng xúc tác ruthenium trong phản ứng aryl hóa tại vị trí ortho của ketones với olefins Đến năm 2022, Jun đã báo cáo một quy trình aryl hóa hiệu quả với sự hỗ trợ của benzylamine tại vị trí ortho của ketone, sử dụng xúc tác Wilkinson.

Năm 2007, Kinghorn và cộng sự đã công bố nghiên cứu về anthraquinone cùng với hoạt tính kháng quinone và benzophenone từ cây morinda citrifolia (noni) Trong quá trình chiết xuất từ cây noni, đã phát hiện ra 14 hợp chất anthraquinones Lịch sử sử dụng cây noni cho thấy nó được dùng trong nhiều loại thuốc điều trị bệnh hen suyễn, ngứa, đau nhức, viêm và một số bệnh khác Trong số các hợp chất anthraquinones, aryl ketone đóng vai trò quan trọng và có giá trị trong các hợp chất hữu cơ có nguồn gốc từ cây noni Do đó, nghiên cứu và tổng hợp aryl ketone luôn có sự hợp tác chặt chẽ với các nhà tổng hợp hữu cơ.

N mă 2011,ă Guo,ă Quă vƠă cácă c ng s đưă phátă tri n m tă ph ngă phápă m iă đ monoaryl hóa có tính ch n l c cao c a 6-arylpurines thông qua vi c ho t hóa liên k t

C-Hă cóă đ nhă h ng ki u pyrimidine Purine l nă đ uă tiênă đ c khám pháă nh ă m t nhómăđ nhăh ng tr c ti p cho s ho t hóa liên k t C-H có m t c a xác tác pallidium c bi tănhómăđ nhăh ng tr c ti p này h u ích cho vi c thi t l p các kh i cho các d n xu t nucleoside [24]

S ăđ 1.16 Aryl hóa v trí ortho c a 6-arylpurines s d ng xúc tác palladium (II) [24]

Năm 2012, Ding và các đồng nghiệp đã mô tả một phương pháp hiệu quả cho quá trình aryl hóa của 2-arylbenzothiazol thông qua kích hoạt liên kết C-H Trong nghiên cứu, tác giả đã ghép đôi 2-phenylbenzo[d]thiazole với 1-iodo-4-methylbenzene, sử dụng Pd(OAc)2 làm xúc tác Với khả năng dung nạp nhóm chức tạp và tính năng ổn định cao, quá trình hình thành liên kết CAr-CAr được thực hiện một cách hiệu quả Đặc biệt, cần lưu ý rằng việc sử dụng acid mạnh trifluoroacetic (TFA) đã làm tăng đáng kể hiệu suất của xúc tác palladium.

S ăđ 1.17 Aryl hóa liên k t C-H c a 2-arylbenzothiazoles v i aryl iodides [28]

Vào năm 2016, Xuân đã nghiên cứu phương pháp ball-milling để phát triển các phản ứng hóa học trong hóa học tổng hợp Phương pháp này được quan tâm vì tính thân thiện với môi trường và không sử dụng dung môi, cho phép tổng hợp các chất khác nhau, bao gồm các chất thơm và các arenes có hai phân tử khác nhau Tác giả đã phát triển một phản ứng hydro hóa hiệu quả cho C-H/C-H aryl hóa của các oxime và các anilid Trong các điều kiện phản ứng hóa học, quá trình aryl hóa diễn ra và tạo ra các sản phẩm biphênyl có độ chọn lọc cao.

S ăđ 1.18 Ph ngăphápăBall-milling s d ng palladium (II) làm xúc tác cho s aryl hóa aniline t ng h p biaryl [26]

Vào năm 2013, Patel và cộng sự đã công bố một quy trình đột phá nhằm tăng cường hiệu quả thông qua sự kích hoạt C-H Họ đã hình thành liên kết C-C thông qua acyl hóa tại vị trí ortho của 2-arylbenzoxazoles và 2-arylbenzothiazoles, sử dụng aldehyde làm nguồn acyl hóa.

The study explores the acylation of ortho-2-arylbenthiazoles with aldehydes, utilizing Palladium (II) as a catalyst to facilitate the transformation of C(sp²)-H bonds The oxidation agent employed is tert-butyl hydroperoxide (TBHP), with toluene serving as the solvent, and the reaction is conducted at a temperature of 100 °C.

S ăđ 1.19 Ph n ng acyl hóa ortho s d ng xúc tác palladium c a 2- phenylbenzothiazole [34]

Nghiên cứu của Cheng và cộng sự vào năm 2009 đã thành công trong việc phát triển phương pháp acyl hóa ortho-C-H của 2-arylpyridines với xúc tác palladium, sử dụng aldehydes làm hóa chất acyl hóa Tiếp theo, vào năm 2013, Wu và các đồng nghiệp đã nghiên cứu quá trình ortho acyl hóa được xúc tác bởi palladium trên các dẫn xuất 2-arylpyridine bằng cách sử dụng các amine arylmethyl làm nguồn acyl mới Nghiên cứu này đã phát triển một phương pháp acyl hóa ortho-C-H hiệu quả và chọn lọc cao, cho phép tạo ra các hợp chất chứa nhóm acyl meta thay thế trong vòng benzene.

S ăđ 1.20 Quá trình ortho-acyl hóa xúc tác palladium c a 2-arypyridines [35]

S hình thành liên k t Carbon - d nguyên t

Các h p ch t d vòng phân b r t r ng rãi trong t nhiên và r t c n thi t cho s s ng,ăđóngăvaiătròăquanătr ngătrongăquáătrìnhătraoăđ i ch t c a t t c các t bào s ng

Các hợp chất vòng trong cơ thể bao gồm các gốc pyridine và purine của RNA và DNA, cùng với ba acid amin thiết yếu là proline, histidine và tryptophan Ngoài ra, một số vitamin và tiền chất của coenzyme như thiamine, riboflavine, pyridoxine, acid folic, biotin, các vitamin B12 và vitamin E cũng rất quan trọng Những hợp chất này có vai trò trong quá trình quang hợp, sự hình thành hemoglobin, cũng như sản xuất các loại hormone như kinetin, heteroauxin, serotonin và histamine Có một số lượng lớn các hợp chất vòng có tính hoạt lý, nhiều trong số đó được sử dụng trong y học và nông nghiệp.

Phân loại các dược phẩm là một lĩnh vực quan trọng, với nhiều loại dược phẩm được sử dụng rộng rãi như thuốc chống ngứa, thuốc an thần, thuốc giảm đau và thuốc ngừa Các dược phẩm khác được sử dụng để diệt côn trùng, diệt khuẩn và diệt chuột Ngoài ra, các nguyên liệu thảo dược khác cũng có thể được sử dụng làm thuốc như các chất chống oxy hóa.

Các hợp chất tự nhiên, đặc biệt là các hợp chất chứa vòng, đóng vai trò quan trọng trong nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau và các ngành công nghiệp khác nhau Chúng thể hiện hoạt tính sinh học đa dạng, góp phần vào sự phát triển của nhiều ứng dụng trong y học và công nghiệp Việc nghiên cứu các hợp chất này giúp hiểu rõ hơn về tiềm năng và ứng dụng của chúng trong thực tiễn.

Vào năm 2015, một nghiên cứu đã phát triển phương pháp nitrat hóa sử dụng xúc tác palladium và chất oxy hóa tert-butyl nitrite (TBN) để chuyển đổi toluene thành các sản phẩm nitrat hóa Quá trình oxy hóa này diễn ra trong điều kiện nhẹ nhàng và hiệu quả, cho phép tạo ra các hợp chất nitrat hóa mong muốn.

S ăđ 1.24 Ph n ng ortho-nitrat hóa 2-phenylpyridine [41]

Vào năm 2016, Kapur và các cộng sự đã phát triển một phương pháp mới sử dụng palladium làm xúc tác kết hợp với các aniline có mức độ hóa trị cao thông qua pyrimidine Phương pháp này cho phép tạo ra nhiều nhóm khác nhau và tổng hợp các dẫn xuất 2-nitroaniline với hiệu suất cao Ngoài ra, quy trình còn tương thích với các nhóm chức halogen, mang lại tiềm năng ứng dụng trong việc cải thiện cấu trúc hóa học.

S ăđ 1.25 Ph n ng ortho-nitrat hóa C-H tr c ti p s d ng xúc tác palladium [42]

Quá trình chuyển hóa C-H thành C-O là một bước quan trọng trong tổng hợp hữu cơ Nhóm nghiên cứu của Sanford đã phát triển một phương pháp mới sử dụng xúc tác palladium và PhI(OAc)2 Các nhóm chức chứa nitrogen như amine, oxime, ether, azobenzene, pyrazole và amide có thể được sử dụng trong quá trình này.

Phân ngữ tồ liên kết C-S là một lĩnh vực nghiên cứu quan trọng Quá trình đầu tiên là tổng hợp benzothiophene và benzothiazole thông qua liên kết C-S Thioenole và benzothiazole thuộc nhóm liên kết mạnh, tham gia vào phản ứng với tác nhân phân ngữ đóng vòng qua liên kết C-H tại vị trí ortho.

S ăđ 1.27 Ph n ng t o liên k t C-S n i phân t

Sự hình thành của hợp chất trung gian disulfide do sự oxy hóa của tác nhân bằng DMSO là bước đầu tiên trong quá trình này Sau đó, quá trình oxy hóa tiếp tục dẫn đến sự tạo ra Pd^0, hình thành phức vòng trên Pd^II, và cuối cùng là tách kết tủa để thu được sản phẩm.

Ngoài ra, ph n ng t o liên k t C-S liên phân t c ngăđưăđ c nghiên c u Các arypyridine, ayrlpyrazole, và aryloxime ether có th đ c chuy n thành diarylasulfone khi ph n ng v i ArSO2Cl [3]

S ăđ 1.28 Ph n ng t o liên k t C-S liên phân t [46]

Liên kết giữa hydro và flo có ảnh hưởng sâu sắc đến hoạt động sinh học, sự chuyển hóa, tính hòa tan, tính kháng và tính chất khí của các chất hữu cơ Các phân tử chứa liên kết C-F đóng vai trò quan trọng trong dược phẩm, chất tẩy rửa, và nhiều loại vật liệu khác.

Các ArF không được sử dụng trong các phản ứng ghép cặp bền vững của liên kết C-F, ảnh hưởng đến nhiều hợp chất, đặc biệt là tính chất của vật liệu hợp chất hữu cơ Do đó, chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H thành C-F là một vấn đề quan trọng trong nghiên cứu hóa học.

F là một tác nhân nghiên cứu quan trọng trong tổng hợp hữu cơ hiện đại Nhóm nghiên cứu Sanford đã phát triển một tác nhân pháp fluorine hóa các chất nền có chứa nhóm điển hình pyridine, sử dụng N-fluoropyridinium tetrafluoroborate.

S ăđ 1.29 Ph n ng flourine hóa liên k t C-H

Vào năm 2013, nghiên cứu đã phát triển một phương pháp mới sử dụng xúc tác palladium và florine hóa tại vị trí ortho của 2-arylbenzo[d]thiazoles Phương pháp này áp dụng NFSI như nguồn cung cấp F+ và sử dụng L-proline làm chất xúc tác trong quá trình.

Ph n ng có th s d ng m t lo t các ch t n n khác nhau v i nhi u nhóm có ch c n ngăkhácănhauă[49].ă

S ăđ 1.30 Flour hóa v trí ortho c a 2-arylbenzo[d]thiazoles s d ng xúc tác palladium [49]

Liên kết C-N là một trong những liên kết quan trọng trong quá trình tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong các hợp chất chứa nitơ như alkaloid Do đó, các phương pháp chẩn đoán liên kết C(sp2)-H và liên kết C-N đã được nghiên cứu khá nhiều, với các phản ứng C(sp2)-H trong phân tử và liên phân tử được công bố rộng rãi.

Từ năm 2005 đến 2008, Tsang đã nghiên cứu quá trình tổng hợp carbazole thông qua phản ứng amin hóa nội phân tử của 2-phenylacetanilide, sử dụng xúc tác palladium và Cu(OAc)2/O2 đóng vai trò là chất oxy hóa.

S ăđ 1.31 Ph n ng t o liên k t C-N n i phân t [50] [51]

Phân ng tử liên kết C-N có thể được thực hiện trên xúc tác palladium trên các chất nền chứa nhóm chức đặc trưng Các amide như carbamate, acetamide và sulfonamide có thể tham gia phản ứng phân ng tử với liên kết C-H khi sử dụng chất xúc tác palladium kết hợp với chất oxy hóa K2S2O8.

S ăđ 1.32 Ph n ng t o liên k t C-N liên phân t [52] [53]

N mă2011,ăLiuăvƠăc ng s đưăcôngăb m t ng d ng thú v trong vi c t o liên k t C-N, s d ngă ketoneă lƠmă nhómă đ nhă h ng ph n ng vào v trí ortho c a vòng benzene khi có m t c a xúc tác palladium [54]

S ăđ 1.33 Ph n ng s d ngăketoneălƠmănhómăđ nhăh ng v trí ortho s d ng xúc tác palladium [54]

Hóa ch t và thi t b

Hóa ch t

Tổng hợp hóa chất phân ng li tăkêăd i B ng 3.1 cho phép các nhà sản xuất sử dụng mà không cần qua quá trình tinh chế nào thêm Chất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole và các arylpyrazole được tổng hợp và sau đó phân lập bằng sắc ký chất lỏng, sử dụng các hóa chất tinh khiết để thực hiện các phản ứng.

B căacetateăc ngăđ c t o ra t m t quy trình s aăđ iăđưăđ c báo cáo

B ng 2.1 Danh sách hóa ch t s d ng

Stt Tên hóa ch t Công th c Ngu n g c

5 1-Iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene C7H4F3IO China

6 (4-Trifluoromethoxyphenyl)hydrazine hydrochloride C7H8ClF3N2 AK Scientific

7 3-Methoxyphenylhydrazine hydrochloride C7H11ClN2O AK Scientific

10 4-tert-Butylphenylhydrazine hydrochloride C10H17ClN2 AK Scientific

14 4-Methylphenylhydrazine hydrocloride C7H11ClN2 AK Scientific

15 2-Napthalenylhydrazine hydrocloride C10H11ClN2 AK Scientific

17 1-Iodo-4-nitribenzene C6H4INO2 Sigma- Aldrich

18 Palladium (II) acetate Pd(OAc)2 Acros

19 Palladium (II) chloride PdCl2 Acros

20 Silver (I) trifluoroacetate Ag(OCOCF3) Bidepharm

21 Silver (I) carbonate Ag2CO3 Bidepharm

23 Manganese (III) acetate dihydrate Mn(OAc)3*2H2O Acros

24 Manganese (IV) oxide MnO2 Acros

25 Cerium (IV) sulfate Ce(SO4)2 Acros

26 Cerium (IV) oxide MnO2 Acros

27 Copper (II) acetate Cu(OAc)2 Acros

[1,1- Bis(diphenylphosphino)ferrocene]- dichloropalladium (II)

41 Hexane (mixture of isomers) C6H14 Chemsol

42 Sodium sulfate anhydrous Na2SO4 Chemsol

Thi t b

Thi t b phân tích s căkỦă(GC)ăđ c th c hi n trên thi t b c a Shimadzu GC

Vào năm 2010, thiết bị dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột SPD-5 đã được giới thiệu, với chiều dài cột là 30 cm, đường kính trong 0.25 mm và độ dày lớp phim là 0.25 mm Quá trình phân tích GC yêu cầu gia nhiệt ban đầu đến 100 °C trong 1 phút, sau đó tiếp tục gia nhiệt từ 100 °C đến 280 °C với tốc độ gia nhiệt là 40 °C/phút.

Cu i cùng, m uăđ c gi 280 o C trong 4.5ăphútătr căkhiăđ c làm ngu i xu ng 100 oC Nhi tăđ đ u vào và nhi tăđ t iăđ uădòăđ c gi liên t c 280 o C

Phép phân tích khí ghép khối (GC-MS) được thực hiện trên thiết bị Shimadzu GCMS-QP2010 Ultra với cột ZB-5MS có chiều dài 30 m, đường kính trong 0.25 mm và độ dày lớp film 0.25 µm Quá trình phân tích bắt đầu với nhiệt độ 50 oC trong 2 phút, sau đó tăng nhiệt từ 50 oC đến 280 oC với tốc độ 10 oC/phút, và giữ ở 280 oC trong 10 phút Nhiệt độ đầu vào được duy trì ở 280 oC Kết quả phân tích khối lượng (MS) được so sánh với cơ sở dữ liệu NIST.

S c ký l p m ngăđ c s d ng là: Aluminium sheets 20x20 cm TLC Silica gel

60 F245 Merk KgaA 64271 Silicagel 60 d ng pha t nh (kíchăth c h t 0.004 - 0.036 mm, 230-400ămesh,ăASTMăE.Merck)ăđ c s d ng cho s c ký c t Hình nh s căđ đ c th c hi năd i thi t b chi u tia UV

Ph c ngăh ng t h t nhân 1 H và 13 CăNMRăđ c th c hi n trên máy Bruker

Quy trì nhăchungăđ t ng h p các d n xu t arylpyrazole

H p ch tăthuăđ căđ c th c hi n theo m tăquyătrìnhăbáoăcáoăđưăđ c s aăđ i

Trong quá trình tổng hợp, N-phenylhydrazine hydrochloride và acetylacetone (100 mg, 1 mmol) được hòa tan trong 2 mL ethanol để tạo thành dung môi Hỗn hợp này sau đó được đặt lên máy khuấy nhiệt ở 90 độ C trong 2 giờ Sau phản ứng, các thành phần trong hỗn hợp được chiết xuất bằng ethyl acetate (3 x 20 mL) và được làm khô bằng natri sulfat khan (NaSO4) trước khi thu hồi dung môi.

H n h pă đ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i dung d ch r a gi i

EtOAc/hexane Ph n còn l iăđ c tính hi u su t và phân tích c u trúc c a s n ph m thuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

Hình 2.1 Ph n ng t ng h p các N-pyrazole

B ng 2.2 K t qu t ng h p các N-pyrazole

Stt Tác ch t 1 Tác ch t 2 S n ph m Hi u su t

144.6 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 142.7 mg, 1a

158,6 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 146.9 mg, 1b

174.5 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 165.6 mg, 1c

194.5 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 176.8 mg, 1d

228.6 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 200.7 mg, 1e

223.5 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 195.8 mg, 1f

200.7 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 170.8 mg, 1g

174.6 mg, 1 mmol 100 mg, 1 mmol 170.8 mg, 1h

Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t

Quy trình t ng h p chung c a 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), iodobenzene

Quy trình tổng hợp và phân lập hợp chất 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H pyrazole (20.3 mg, 82%) đã được thực hiện với 61.2 mg (0.3 mmol) dưới điều kiện phân ngưng Bằng 2.3 Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/20, Rf = 0.12), thu được tinh chất màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H và 13C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ab)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), 1-iodo-4- methylbenzene (65.4 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Bài viết trình bày về quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3, bao gồm quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole đã được thu được với khối lượng 22.2 mg và độ tinh khiết đạt 85%, có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp phù hợp.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)- 1H-pyrazole (3ac)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), 1-iodo-4- nitrolbenzene (74.7 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 15.8 mg (54%) dưới dạng rắn màu vàng xanh Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng phương pháp GC.

2.3.4 Quy trình t ng h p chung c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)- [1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ad)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), ethyl 4- iodobenzoat (82.8 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

B ng 2.3 trình bày quy trình xử lý mẫu dưa theo mục 2.3, trong đó quy trình chung tổng hợp và phân lập các hợp chất được thực hiện Hợp chất tinh khiết thu được trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/20, Rf=0.1) là ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate với khối lượng 20.4 mg, đạt hiệu suất 64% và có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H NMR và 13C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 1- (2’ -(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)- [1,1’ - biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ae)

Hợp chất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol) và 4’-iodoacetophenone (73.8 mg, 0.3 mmol) được thực hiện phản ứng theo điều kiện phần ng ng B ng 2.3 và quy trình xử lý mẫu dựa trên mục 2.3 Quy trình chung tổng hợp và phân lập các hợp chất đã được thực hiện, trong đó hợp chất thu được được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với ethyl acetate/hexane (1/1, Rf = 0.28), cho sản phẩm tinh khiết 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (16.8 mg, 58%) dưới dạng bột màu nâu nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được đã được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H và 13C NMR.

2.3.6 Quy trình t ng h p chung c a 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-carboxamide (3af)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol) và 4-iodobenzonitrile (68.7 mg, 0.3 mmol) được tiến hành phản ứng dưới điều kiện phòng thí nghiệm theo quy trình 2.3 Quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất đã được thực hiện Hợp chất thu được đã được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với ethyl acetate/hexane (2/1, Rf = 0.1) và thu được sản phẩm tinh khiết 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxamide (5.3 mg, 20%) dưới dạng bột màu trắng Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H, 13C NMR.

2.3.7 Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’- biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ag)

Hợp chất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol) và 1-iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene (86.4 mg, 0.3 mmol) được tổng hợp theo điều kiện phần ngàng Bằng 2.3 và quy trình xử lý mẫu dựa trên mục 2.3 Quy trình chung bao gồm tổng hợp và phân lập các hợp chất Hợp chất thu được được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với ethyl acetate/hexane (1/20, Rf = 0.15) và thu được sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (13.2 mg, 40%) có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H, 13C NMR.

2.3.8 Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ah)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), 1-iodo-3- nitrobenzene (74.7 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dừa theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 17.5 mg (60%) thông qua kỹ thuật sắc ký trên silica gel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.2) Cấu trúc của sản phẩm đã được phân tích bằng các phương pháp GC-MS, 1H NMR và 13C NMR.

2.3.9 Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)- 1H-pyrazole (3ai)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), 2- iodothiphene (63 mg, 0.3 mmol), đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Bài viết trình bày quy trình xử lý mẫu dược liệu theo mục 2.3, bao gồm quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole đã được thu được với khối lượng 4.2 mg, đạt hiệu suất 17%, bằng phương pháp sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.2) Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp pháp GC-MS, 1H và 13C NMR.

2.3.10 Quy trình t ng h p chung c a 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)- 9-phenyl-9H-carbazole (3ak)

Hợp chất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol) và 3-iodo-9-phenyl-9H-carbazole (110.7 mg, 0.3 mmol) được thực hiện theo quy trình xử lý mẫu đã đề cập trong mục 2.3 Quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất được tiến hành bằng cách tinh chế trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.15), từ đó thu được sản phẩm tinh khiết 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (19.02 mg).

46%) d i d ng d u mà nâu Phân tích c u trúc c a s n ph mă thuă đ c b ng các ph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.11 Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ba)

H n h p 3,5-dimethyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole (18.6 mg, 0.1 mmol), Iodobenzene (61.2 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xứ lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3 bao gồm việc tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (21.7 mg, 83%) được thu được thông qua kỹ thuật sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/20), cho sản phẩm có màu vàng Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H NMR và 13C NMR.

2.3.12 Quy trình t ng h p chung c a 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5- dimethyl-1H-pyrazole (3ca)

H n h p 1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1Hpyrazole (20.2 mg, 0.1 mmol), iodobenzene (61.2 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dừa theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 24.1 mg và hiệu suất 87%, có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS và 1H NMR.

2.3.13 Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)- 1H-pyrazole (3da)

H n h p 3,5-dimethyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazole (22.1 mg, 0.1 mmol), iodobenzene (61.2 mg, 0.3 mmol), đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Bài viết trình bày quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3, bao gồm quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole được thu được từ silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/20), đạt khối lượng 25.7 mg và hiệu suất 87%, có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H và 13C NMR.

2.3.14 Quy trình t ng h p chung c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’- (trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ed)

H n h p 3,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrazole (25.6 mg,

0.1 mmol),ethyl 4-iodobenzoate (82.8 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ă đi u ki n ph n ng B ng 2.3 và quy trình x lý m u d a theo m c 2.3 Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t H n h păthuăđ căđ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.1) đ thuăđ c s n ph m tinh khi t ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-(trifluoromethoxy)-[1,1’- biphenyl]-4-carboxylate (18.1 mg, 45%)d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.15 Quy trình t ng h p chung c a 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)- 3,5-dimethyl-1Hpyrazole (3fh)

Hợp chất 1-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (25.1 mg, 0.1 mmol) và 1-iodo-3-nitrobenzene (74.7 mg, 0.3 mmol) được tổng hợp theo phương pháp quy định trong mục 2.3 Quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất diễn ra trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.34) Kết quả thu được sản phẩm tinh khiết là 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (12.7 mg).

34%)d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ng cácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.16 Quy trình t ng h p chung c a 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge)

H n h p 1-(4-(tert-butyl)phenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (22.8 mg,

0.1 mmol), 4-Iodoacetophenone (73.8 mg, 0.3 mmol)ăđ c th c hi n ph n ngănh ă đi u ki n ph n ng B ng 2.3 và quy trình x lý m u d a theo m c 2.3 Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t H n h păthuăđ căđ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.1)ăđ thuăđ c s n ph m tinh khi t 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- yl)ethan-1-one (12.5 mg, 36%) d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.17 Quy trình t ng h p chung c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk)

0.1 mmol), 3-iodo-9-phenyl-9H-carbazole (110.7 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng B ng 2.3 và quy trình x lý m u d a theo m c 2.3 Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t H n h păthuăđ căđ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i ethyl acetate/hexane (1/10, Rf =ă0.3)ăđ thu đ c s n ph m tinh khi t 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl- 9H-carbazole (26.8 mg, 57%)d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.18 Quy trình t ng h p chung c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’- methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3hd)

Hợp chất 1-(3-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (20.2 mg, 0.1 mmol) và ethyl 4-iodobenzoate (82.8 mg, 0.3 mmol) được xử lý theo quy trình mô tả trong Bảng 2.3 Quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất được thực hiện, trong đó hợp chất cuối cùng được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf=0.4), thu được sản phẩm tinh khiết ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbox (8 mg).

23%) d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ng cácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1- (3’ -(trifluoromethoxy)- [1,1’ - biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ag)

Hợp chất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol) và 1-iodo-3-(trifluoromethoxy)benzene (86.4 mg, 0.3 mmol) được thực hiện phản ứng theo điều kiện phản ứng Bảng 2.3 và quy trình xử lý mẫu dựa trên mục 2.3 Quy trình chung tổng hợp và phân lập các hợp chất đã được thực hiện Hợp chất thu được đã được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với ethyl acetate/hexane (1/20, Rf = 0.15), thu được sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (13.2 mg, 40%) có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H, 13C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1- (3’ -nitro- [1,1’ -biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ah)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), 1-iodo-3- nitrobenzene (74.7 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 17,5 mg (60%) thông qua phương pháp sắc ký trên silica gel sử dụng dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.2) Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H NMR và 13C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)- 1H-pyrazole (3ai)

H n h p 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol), 2- iodothiphene (63 mg, 0.3 mmol), đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dừa theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 4.2 mg, đạt hiệu suất 17%, thông qua kỹ thuật sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.2) Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H và 13C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1- yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3ak)

Hợp chất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (17.2 mg, 0.1 mmol) và 3-iodo-9-phenyl-9H-carbazole (110.7 mg, 0.3 mmol) được tổng hợp theo phương pháp quy định trong phần 2.3, bao gồm quy trình xử lý mẫu và phân lập các hợp chất Sản phẩm thu được đã được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.15), cho ra sản phẩm tinh khiết 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (19.02 mg).

46%) d i d ng d u mà nâu Phân tích c u trúc c a s n ph mă thuă đ c b ng các ph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ba)

H n h p 3,5-dimethyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole (18.6 mg, 0.1 mmol), Iodobenzene (61.2 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 21.7 mg, đạt hiệu suất 83%, và có màu vàng Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H NMR và 13C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5- dimethyl-1H-pyrazole (3ca)

H n h p 1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1Hpyrazole (20.2 mg, 0.1 mmol), iodobenzene (61.2 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Bài viết trình bày quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3, bao gồm quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole đã được thu được với khối lượng 24.1 mg và hiệu suất 87%, có màu vàng nhạt Phân tích cấu trúc của sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS và NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)- 1H-pyrazole (3da)

H n h p 3,5-dimethyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazole (22.1 mg, 0.1 mmol), iodobenzene (61.2 mg, 0.3 mmol), đ c th c hi n ph n ngănh ăđi u ki n ph n ng

Quy trình xử lý mẫu dược phẩm theo mục 2.3 bao gồm các bước tổng hợp và phân lập các hợp chất Sản phẩm tinh khiết 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole được thu được với khối lượng 25.7 mg (87%) dưới dạng tinh thể màu vàng nhạt, sau khi xử lý trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/20) Phân tích cấu trúc của sản phẩm thu được được thực hiện bằng các phương pháp GC-MS, 1H NMR và 13C NMR.

2.3.14 Quy trình t ng h p chung c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’- (trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ed)

H n h p 3,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-pyrazole (25.6 mg,

0.1 mmol),ethyl 4-iodobenzoate (82.8 mg, 0.3 mmol) đ c th c hi n ph n ngănh ă đi u ki n ph n ng B ng 2.3 và quy trình x lý m u d a theo m c 2.3 Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t H n h păthuăđ căđ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.1) đ thuăđ c s n ph m tinh khi t ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-(trifluoromethoxy)-[1,1’- biphenyl]-4-carboxylate (18.1 mg, 45%)d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.15 Quy trình t ng h p chung c a 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)- 3,5-dimethyl-1Hpyrazole (3fh)

Hợp chất 1-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (25.1 mg, 0.1 mmol) và 1-iodo-3-nitrobenzene (74.7 mg, 0.3 mmol) đã được tổng hợp theo phương pháp quy định trong mục 2.3 Quy trình tổng hợp bao gồm các bước tổng hợp và phân lập các hợp chất Hợp chất thu được đã được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.34), dẫn đến sản phẩm tinh khiết 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (12.7 mg).

34%)d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ng cácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.16 Quy trình t ng h p chung c a 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge)

0.1 mmol), 4-Iodoacetophenone (73.8 mg, 0.3 mmol)ăđ c th c hi n ph n ngănh ă đi u ki n ph n ng B ng 2.3 và quy trình x lý m u d a theo m c 2.3 Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t H n h păthuăđ căđ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.1)ăđ thuăđ c s n ph m tinh khi t 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- yl)ethan-1-one (12.5 mg, 36%) d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR

2.3.17 Quy trình t ng h p chung c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk)

Hợp chất H n h p 1-(3-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (20.2 mg, 0.1 mmol) và ethyl 4-iodobenzoate (82.8 mg, 0.3 mmol) được tổng hợp và phân lập theo quy trình đã đề cập trong phần 2.3 Quá trình tổng hợp và phân lập các hợp chất được thực hiện bằng cách sử dụng kỹ thuật sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf=0.4), dẫn đến thu được sản phẩm tinh khiết ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbox (8 mg).

Quy trình t ng h p chung c a 1-(5-bromo- 3’ -nitro- [1,1’ -biphenyl]-2-yl)- 3,5-dimethyl-1Hpyrazole (3fh)

Hợp chất 1-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (25.1 mg, 0.1 mmol) và 1-iodo-3-nitrobenzene (74.7 mg, 0.3 mmol) đã được tổng hợp theo quy trình phản ứng được mô tả trong mục 2.3 Quy trình chung bao gồm việc tổng hợp và phân lập các hợp chất Hợp chất cuối cùng đã được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.34), thu được sản phẩm tinh khiết là 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (12.7 mg).

34%)d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ng cácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 1- (5’ -(tert-butyl)- 2’ -(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)- [1,1’ -biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge)

pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge)

0.1 mmol), 4-Iodoacetophenone (73.8 mg, 0.3 mmol)ăđ c th c hi n ph n ngănh ă đi u ki n ph n ng B ng 2.3 và quy trình x lý m u d a theo m c 2.3 Quy trình chung t ng h p và phân l p các h p ch t H n h păthuăđ căđ c tinh ch b ng s c ký c t trên silicagel v i ethyl acetate/hexane (1/10, Rf = 0.1)ăđ thuăđ c s n ph m tinh khi t 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- yl)ethan-1-one (12.5 mg, 36%) d i d ng d u màu vàng nh t Phân tích c u trúc c a s n ph măthuăđ c b ngăcácăph ngăphápăGC-MS, 1 H, 13 C NMR.

Quy trình t ng h p chung c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk)

pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk)

Hợp chất H n h p 1-(3-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (20.2 mg, 0.1 mmol) và ethyl 4-iodobenzoate (82.8 mg, 0.3 mmol) được xử lý theo quy trình nghiên cứu đã chỉ định trong phần 2.3 Quy trình tổng hợp và phân lập các hợp chất được thực hiện, và sản phẩm cuối cùng được tinh chế bằng sắc ký trên silicagel với dung môi ethyl acetate/hexane (tỷ lệ 1/10, Rf=0.4), thu được sản phẩm tinh khiết ethyl 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carbox (8 mg).

Kh oăsátăcácăđi u ki n ph n ng

nhăh ng c a nhi tăđ đ n ph n ng

Bi uăđ 3.1 Nhi tăđ kh o sát c a ph n ng

Nhi tăđ c a ph n ng là yếu tố đầu tiên trong nghiên cứu do ảnh hưởng trực tiếp đến các khía cạnh như nhi tăđ ng h c và an toàn phân ng hóa h c Là thông số đầu tiên được quan tâm, nhi tăđ thích hợp cần được xác định rõ ràng.

Nhi tăđ và nhi u ph n ng v i các kho ng nhi tăđ khác nhau đã được nghiên cứu và công b trên các bài báo Các ph n ng nƠyăđ c th c hi n nhi tăđ cao, d a theo ph n ng c a Greaney, quá trình aryl hóa được thực hiện t i 140 o C Bên c nhăđó, Daugulis đã công b v ph n ng ortho-aryl hóa c a các pyrazole, sử dụng palladium làm xúc tác t i 120 o C t i 130 o C, cho ra hi u su t cao Đ xác định nhi tăđ thích h p cho quá trình t ng h p 3aa, t l đưàđ c hóa ch t là 1:3, với xúc tác Pd(OAc)2 5 mol%, 1.5 equiv cho Ag(OCOCF3), và AcOH 0.5 mL.

Phân ngã đích thực hiện trong 20 giờ, nhiệt độ được khảo sát trong các khoảng khác nhau từ 80°C đến 140°C, với khoảng cách nhiệt độ là 20°C Các kết quả khảo sát đã được thể hiện trên biểu đồ 3.1.

Khi nhiệt độ đạt từ 80°C đến 120°C, hiệu suất của sản phẩm không cao, chỉ khoảng 15% Ở nhiệt độ 140°C, hiệu suất có thể tăng lên đáng kể, đạt khoảng 68% Tuy nhiên, để đạt được hiệu suất tối ưu, cần có nhiều điều kiện khác nhau, đặc biệt là khi nhiệt độ được điều chỉnh.

Acid acetic là thành phần chính trong giấm, có nhiệt độ sôi khoảng 140 độ C Khi nhiệt độ tăng quá cao, acid acetic sẽ bay hơi, dẫn đến áp suất trong chai tăng lên, do đó cần phải chú ý đến việc bảo quản để tránh tình trạng này.

nhăh ng c a ch tăxúcătácăđ n ph n ng

Bi uăđ 3.2 Kh o sát ch t xúc tác c a ph n ng Ngoài nhi tăđ thìăxúcătácăc ng là m t y u quan tr ng c a h phán ng Vi c l a

Pd(OAc)2 PdCl2 Pd(dppf)Cl2

Xúc tác là yếu tố quan trọng trong quá trình chuyển hóa các liên kết C-H, với các chất xúc tác như Pd(OAc)2, PdCl2 và Pd(dppf)Cl2 giúp tăng cường hiệu suất phản ứng Việc lựa chọn chất xúc tác phù hợp không chỉ tối ưu hóa quá trình mà còn rút ngắn thời gian phản ứng Tùy thuộc vào từng phản ứng cụ thể, việc chọn lựa chất xúc tác thích hợp có thể mang lại hiệu quả cao hơn trong việc cắt đứt liên kết.

Các công trình nghiên c uăđưăxu t b n t tr căc ngăđưănh n m nh t m quan tr ng c a ch t xúc tác palladium trong ph n ng chuy n hóa ch n l c liên k t C-H

Nghiên cứu này đề cập đến một phần ngắn gọn về chu trình xúc tác palladium(II)/palladium(IV), trong đó nhấn mạnh vai trò của xúc tác palladium (0) Việc hoạt hóa liên kết C-H có thể diễn ra thông qua sự tham gia của các hợp chất palladium (0) như Pd2(dba)3 (dba: dibenzylideneacetone) hoặc Pd(PPh3)4.

Vào năm 2015, nghiên cứu đã báo cáo về việc sử dụng các tiểu chất rắn palladium (II) trong quá trình chuyển hóa trực tiếp liên kết C-H, cho thấy vai trò quan trọng của palladium (II) trong chu trình xúc tác Bài nghiên cứu này tập trung vào việc khảo sát các loại xúc tác palladium khác nhau nhằm tối ưu hóa sản phẩm 3aa, với lượng palladium được thêm vào là 5 mol% Các thông số thí nghiệm đã được thiết lập rõ ràng, và kết quả sau quá trình khảo sát đã được thể hiện trên biểu đồ.

Phản ứng không xảy ra khi sử dụng xúc tác Pd(dppf)Cl2 (dppf = 1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocene) do không tạo được liên kết với nitrogen trên vòng pyrazole Khi thay thế bằng xúc tác PdCl2, phản ứng diễn ra với hiệu suất 42% cho sản phẩm 3aa Xúc tác Pd(OAc)2 cho kết quả tốt hơn khi kết hợp với hai chất xúc tác khác trong quá trình khử Sản phẩm đạt được hiệu suất 68% sau 24 giờ phản ứng Có thể suy đoán rằng các kết quả thu được liên quan đến quá trình hoạt hóa liên kết C-H thông qua ion hóa kim loại, diễn ra trong trạng thái chuyển tiếp trong quá trình phản ứng.

Hình 3.1 Tr ng thái chuy n ti p c a quá trình ho t hóa liên l t C-H

S ph i trí c a nguyên t nit ătrongăg c pyrazole s đ aănhơnăkimălo i palladium đ g n v i liên k t C-H t i v trí ortho, ti pătheoăđóălƠăs ho t hóa liên k t C-H x y ra

Sự phân cắt xảy ra do liên kết hydro có thể liên quan đến liên kết C-H trên vòng liên kết C-O của anion acetate ngoài cùng Một lý do có thể là tính chất của xúc tác Pd(OAc)2 so với các xúc tác khác tham gia quá trình này.

nhăh ng c a ch tăoxyăhóaăđ n ph n ng

Quy trình sử dụng chất xúc tác kim loại chuyển tiếp bao gồm việc chuẩn bị một chất oxy hóa, giúp thúc đẩy chu trình xúc tác trong quá trình phản ứng Chất oxy hóa này hỗ trợ cho quá trình phản ứng oxi hóa với kim loại, biến nó thành dạng hoạt động có thể tái sử dụng cho chu trình xúc tác tiếp theo Các chất oxy hóa được sử dụng trong bài nghiên cứu này bao gồm: Ag(OCOCF3), Ag2CO3, Ag2O, và AgOAc.

Mn(OAc)3.2H2O, MnO2, Ce(SO4)2, CeO2, Cu(OAc)2 T t c nh ngăđi u ki n ph n ng đ u gi ngănh ăm c 3.1.1 trong c quá trình kh o sát t t c các ch t oxy hóa

Bi uăđ 3.3 nhăh ng c a ch tăoxyăhóaăđ n ph n ng

T các k t qu kh oăsátăđ c c a các ch tăoxyăhóaătrongăcácăđi u ki n gi ng nhau có th th y r ng ba ch t oxy hóa Mn(OAc)3.2H2O, Ce(SO4)2, CeO2 cho ra hi u

Chất xúc tác oxi hóa bằng MnO2 cho hiệu suất không thay đổi đáng kể, chỉ khoảng 10% cho quá trình phân hủy Tuy nhiên, khi sử dụng Cu(OAc)2, hiệu suất có thể tăng lên đến 33% Trong các thí nghiệm với muối bậc, hiệu suất của các muối này dao động từ 46% đến 70%, với Ag(OCOCF3) và AgOAc có sự khác biệt không đáng kể, chỉ khoảng 2% Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng Ag(OCOCF3) cho hiệu suất tốt hơn khi kết hợp với xúc tác palladium trong phản ứng chuyển hóa liên kết C-H so với AgOAc Trong nghiên cứu của Daugulis, AgOAc được sử dụng làm chất oxi hóa cho phản ứng aryl hóa trực tiếp liên kết C-H, đặc biệt trong nhóm pyridine Mặc dù Ag(OCOCF3) có hiệu suất cao hơn so với AgOAc, nhưng sự khác biệt hiệu suất giữa hai chất oxi hóa này không quá lớn, cho thấy rằng nghiên cứu về các loại hóa chất này vẫn cần được tiếp tục để tối ưu hóa hiệu suất sau phản ứng.

nhăh ng c aădungămôiăđ n ph n ng

Dung môi đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành sản phẩm mong muốn Các thông số khảo sát được thiết lập nhằm tối ưu hóa quá trình này Các dung môi được lựa chọn trong nghiên cứu bao gồm DMSO, DMF, NMP, DMAc, 1,4-dioxane, o-xylene, p-xylene, m-xylene, AcOH, và thực hiện phân tích không có sự xuất hiện của dung môi Tất cả những điều kiện phân tích đều nhằm đảm bảo quá trình khảo sát các chất oxy hóa đạt hiệu quả cao nhất.

Khi xem xét hiệu suất phân ngẫu nhiên trong các dung môi, DMSO, DMF, NMP, DMAc và 1,4-dioxane chỉ đạt hiệu suất dưới 10% Trong khi đó, khi thực hiện phân ngẫu nhiên không sử dụng dung môi, hiệu suất tăng lên đáng kể, đạt khoảng 20% Các dung môi không phân cực như xylene lại cho hiệu suất cao hơn so với nhóm dung môi phân cực và phân ngẫu nhiên không dung môi, nhưng hiệu suất của xylene không thể đạt được mức tối ưu Phản ứng chuyển hóa liên kết C-H có thể xảy ra trong các loại dung môi phân cực và không phân cực, với các phân tử thích hợp kết hợp với palladium, nhưng aryl hóa N-arylpyrazole trong 1,4-dioxane lại không xảy ra Việc cacboxyl hóa trực tiếp bởi amide của liên kết C(sp2)-H sử dụng xúc tác Pd(OAc)2 cho hiệu quả tốt trong dung môi dioxane, trong khi các dung môi phân cực như NMP, DMF, DMAc và DMSO không cho kết quả khả quan Trong các dung môi được khảo sát, AcOH cho hiệu suất vượt trội với 68% so với các dung môi còn lại.

V y có th th y r ng acid acetic là dung môi thích h p cho quá trình aryl hóa

Bi uăđ 3.4 nhăh ng c aădungămôiăđ n ph n ng

4.1.5 nh h ng c a t l molăđ n ph n ng

Bi uăđ 4.5 nhăh ng c a t l molăđ n ph n ng

Bi uăđ 3.5 th hi năđ yăđ các t l molăđưăđ c kh o sát trong ph n ng, v i t l 1a:2a là 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, các thông s còn l iăđ u đ c thi t l p gi ngănh ăm c 4.1.1

Nhìn trên bi uăđ kh o sát có th th yăđ c vi c s d ng quá nhi u 1a không mang l i k t qu nh ămongămu n Hi u su t c a c a ph n ng ch 46% s n ph m 3aa

Khi tỉ lệ mol của 1a và 2a tương đương nhau, sự khác biệt so với việc sử dụng 1a gấp 3 lần 2a là không đáng kể Các kết quả trên biểu đồ cho thấy tỉ lệ mol của 1a là 1:3,68% so với 2a, cho thấy hiệu suất cao nhất với tỉ lệ mol là 1:3 Việc cắt ngắn tỉ lệ mol 1a và giữ cố định tỉ lệ mol của 2a trong các phân ngữ không mang lại lợi ích đáng kể.

K t lu n, t l molă1:3ăl ngăd ă2a lƠăđi u ki n phù h păđ th c hi n ph n ng này

3.1.6 nhăh ng c a kh iăl ng ch tăxúcătácăđ n hi u su t ph n ng

Bi uăđ 3.6 nhăh ng c a hàm l ng ch tăxúcătácăđ n hi u su t ph n ng

Hàm lượng của chất xúc tác trong phản ứng khử oxi hóa được xem xét một cách kỹ lưỡng, với chất xúc tác chính là Pd(OAc)2 Các thông số thiết lập cần được thực hiện theo mục 3.1.1 Chất xúc tác đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng đáng kể đến kết quả của phản ứng, do đó việc xem xét khối lượng chất xúc tác tham gia vào phản ứng là một điều vô cùng cần thiết.

Trong nghiên cứu, hiệu suất tác ngăt ngăl ng xúc tác Pd(OAc)2 được xác định ở mức 5 mol% cho quá trình aryl hóa liên kết C(sp2)-H, cho thấy đây là mức tối ưu Khi nồng độ xúc tác tăng lên 10 mol%, hiệu suất tác ngăt cũng gia tăng lên 5% Tuy nhiên, sự chênh lệch hiệu suất giữa các nồng độ không đáng kể Nghiên cứu của Daugulis và cộng sự cũng chỉ ra rằng nồng độ 5 mol% là phù hợp và hiệu quả trong ứng dụng thực tiễn Bài nghiên cứu này đã xác định nồng độ Pd(OAc)2 5 mol% là lựa chọn thích hợp, đồng thời xem xét các tác động đến kinh tế và môi trường.

H i uă su t hƠmăl ngăch tăxúcătác

3.1.7 nhăh ng c a kh iăl ng ch tăoxyăhóaăđ n hi u su t ph n ng

Bi uăđ 3.7 nhăh ng c a kh iăl ng ch tăoxyăhóaăđ n hi u su t c a ph n ng

Chất xúc tác AgOAc được sử dụng trong phản ứng chuyển hóa các liên kết C-H, giúp tăng hiệu suất của phản ứng Nghiên cứu của Daugulis cho thấy hiệu suất của phản ứng aryl hóa với AgOAc đạt từ 0.8 đến 1.2 Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, tác giả mong muốn đạt hiệu suất cao hơn, vì vậy đã thực hiện thí nghiệm với lượng AgOAc không có chất oxy hóa lên đến 3 equiv Kết quả cho thấy rằng khi sử dụng từ 0.5 đến 1.5 equiv AgOAc, hiệu suất của phản ứng tăng đáng kể, nhưng khi lượng AgOAc vượt quá 1.5 equiv, hiệu suất lại giảm Do đó, tác giả quyết định chọn 1.5 equiv AgOAc là thông số tối ưu cho các phản ứng tiếp theo.

3.1.8 nhăh ng c a th tíchădungămôiăđ n hi u su t ph n ng

Bi uăđ 3.8 nhăh ng c a th tichădungămôiăđ n hi u su t ph n ng

Thành tích của dung môi là yếu tố quan trọng cần xem xét trong quá trình phân tích, vì điều này ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất phân tích Các điều kiện khảo sát phân tích được thiết lập một cách hợp lý và chính xác.

Dựa vào biểu đồ 3.8, có thể thấy rằng hiệu suất của phản ứng cao nhất khi thể tích dung môi AcOH là 0.5 mL Các thể tích nhỏ hơn 0.5 mL không đạt hiệu suất cao, trong quá trình phản ứng thì lượng AgOAc khó hòa tan Khi tăng thể tích dung môi lên 1, 1.5, và 2 mL, sẽ gây nhanh chóng sự phá hủy liên kết C-H, dẫn đến hiệu suất thu được giảm Do đó, dung môi được lựa chọn là 0.5 mL.

3.1.9 nhăh ng c aămôiătr ng ph n ngăđ n ph n ng

Bi uăđ 3.9 nhăh ng c aămôiătr ng ph n ngăđ n ph n ng

D quá trình aryl hóa diễn ra hiệu quả trong môi trường khí bình thường, với hiệu suất đạt 68% Trong đó, hiệu suất thu được khi sử dụng khí argon và CO2 lần lượt là 35% và 30% Hiệu suất thấp nhất xảy ra khi phản ứng được thực hiện trong môi trường oxy, chỉ đạt 22% Do đó, việc lựa chọn môi trường khí thích hợp là rất quan trọng cho quá trình aryl hóa này.

3.1.10 Kh o sát th i gian th c hi n ph n ng

Bi uăđ 3.10 Kh o sát th i gian th c hi n ph n ng

Th i gian ph n ng là m t y u t r t quan tr ng, vì v t vi c kh o sát th i gian

Th iăgiană(gi ) ph n ngălƠăđi u c n thi t cho bài nghiên c u này Các thông s đ c thi t l p gi ng nh ăm c 3.1.1

D a vào bi uăđ 3.10 ph n ngăđ c kh o sát cácăđi m th i gian 8 gi , 12 gi ,

Thời gian phản ứng là yếu tố quyết định đến sự thành công của quá trình phản ứng hóa học Nếu thời gian phản ứng quá ngắn, hiệu suất thu được sẽ không cao, trong khi nếu quá dài, có thể dẫn đến sự phân hủy hoặc tạo ra các sản phẩm không mong muốn Nghiên cứu cho thấy thời gian tối ưu cho phản ứng aryl hóa là 48 giờ, khi đó hiệu suất đạt từ 94% đến 95% Sự chênh lệch hiệu suất giữa các khoảng thời gian phản ứng khác nhau cho thấy tầm quan trọng của việc lựa chọn thời gian phù hợp để tối ưu hóa kết quả.

GC s n ph m thì không còn s xu t hi n c a 1a

Mục tiêu chính của bài nghiên cứu này là khảo sát nhanh ngắn các nhóm thế đối với phản ứng, ngành ứng dụng của phản ứng theo hướng tổng hợp hữu cơ Một loạt các dẫn xuất của N-arylpyrazole đã được xem xét Các thí nghiệm được thực hiện, sử dụng dẫn xuất của 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (0.1 mmol), dẫn xuất iodobenzene (3 equiv), chất xúc tác Pd(OAc)2 (5 mol%), chất oxy hóa AgOAc (1.5 mol%) và dung môi acid acetic 0.5 mL phản ứng tại 140°C trong 48 giờ Sau phản ứng, hỗn hợp phản ứng được chiết bằng ethyl acetate và được tinh chế bằng sắc ký cột Kết quả được thể hiện trong bảng 3.1.

B ng 3.1 Ph m vi c ăch t c a ph n ng

23% i u ki n ph n ng: 1 (0.1 mmol), 2 (0.3 mmol), Pd(OAc)2 ( 5 mol %), AgOAc (1.5 equiv), CH3COOH (0.5 mL), 140 0 C, 48h

Nghiên cứu cho thấy rằng các aryl iodides có tác động đáng kể đến hiệu suất của phản ứng Trong các nghiên cứu của Daugulis và cộng sự, một số aryl iodides đã được thử nghiệm, phản ứng với nhiều nhóm chức khác nhau như ester, halogen và ketone Cụ thể, trong nghiên cứu của tác giả, phản ứng kết hợp giữa 1a phenylpyrazole và 2a iodobenzene tạo ra sản phẩm 3aa với hiệu suất đạt 82% Một kết hợp khác sử dụng aryl iodides dẫn đến phản ứng với 1a cho ra hiệu suất lên đến 85%.

Nhóm chức có chứa nitrogen trong hóa học tổng hợp đang nhận được nhiều sự quan tâm, đặc biệt là các nitroarenes, vì chúng được sử dụng làm chất trung gian trong nhiều phản ứng Nhóm NO2 đóng vai trò quan trọng trong chu trình xúc tác Pd(II)/Pd(IV) Việc sử dụng chất nền có chứa nhóm NO2 cũng đang được nghiên cứu sâu hơn Một báo cáo của Daugulis cho thấy khả năng chuyển hóa chọn lọc các liên kết C-H thông qua pyrazole và xúc tác palladium, mở ra hướng nghiên cứu mới cho các nitroarenes Trong các điều kiện thí nghiệm được kiểm soát, phản ứng giữa N-phenyl pyrazol và N-bromophenyl pyrazole với 1-iodo-3-nitrobenzene và 1-iodo-4-nitrobenzene đã tạo ra sản phẩm aryl hóa với hiệu suất cao.

34%, 60% và 54% là các tỷ lệ phản ứng cho thấy hiệu suất tổng thể của quá trình aryl hóa Trong các thí nghiệm, không quan sát thấy sự hình thành của aniline ban đầu trong 2 giờ Quá trình aryl hóa không xảy ra thông qua sự kích hoạt liên kết C(sp²-H) Điều này cho thấy rằng phản ứng chuyển hóa chủ yếu diễn ra qua liên kết C(sp²-I) khi có mặt của xúc tác palladium.

Trong báo cáo này, chúng tôi trình bày quá trình tổng hợp N-phenyl pyrazole từ 2,4-iodobenzonitrile và các điều kiện cần thiết để thực hiện phản ứng Kết quả của phản ứng cho thấy hiệu suất tổng hợp đạt được là cao.

nhăh ng c a kh iăl ng ch tăxúcătácăđ n hi u su t ph n ng

Bi uăđ 3.6 nhăh ng c a hàm l ng ch tăxúcătácăđ n hi u su t ph n ng

Hàm lượng của chất xúc tác trong phản ứng khử oxi hóa được xem xét một cách kỹ lưỡng, với chất xúc tác chính là Pd(OAc)2 Các thông số kỹ thuật cần thiết đã được thực hiện theo mục 3.1.1 Chất xúc tác đóng vai trò quan trọng, ảnh hưởng đáng kể đến kết quả của phản ứng, do đó việc xem xét khối lượng chất xúc tác tham gia vào phản ứng là điều vô cùng cần thiết.

Trong nghiên cứu này, sự ảnh hưởng của nồng độ xúc tác đến hiệu suất phản ứng được xem xét, với nồng độ từ 5 mol% đến 7.5 mol% cho thấy hiệu suất tăng lên đến 2% Khi nồng độ xúc tác vượt quá 10 mol%, hiệu suất đạt 5% Mặc dù có sự chênh lệch không đáng kể giữa các nồng độ, nghiên cứu của Daugulis và cộng sự đã chỉ ra rằng nồng độ 5 mol% của Pd(OAc)2 là phù hợp cho quá trình aryl hóa liên kết C(sp²)-H Do đó, trong nghiên cứu này, nồng độ Pd(OAc)2 được xác định là 5 mol%, nhằm tối ưu hóa hiệu suất và tính toán kinh tế cũng như tác động đến môi trường.

H i uă su t hƠmăl ngăch tăxúcătác

3.1.7 nhăh ng c a kh iăl ng ch tăoxyăhóaăđ n hi u su t ph n ng

Bi uăđ 3.7 nhăh ng c a kh iăl ng ch tăoxyăhóaăđ n hi u su t c a ph n ng

Chất xúc tác AgOAc được sử dụng trong phản ứng chuyển hóa liên kết C-H, giúp tăng hiệu suất của phản ứng Nghiên cứu của Daugulis và cộng sự cho thấy hiệu suất phản ứng aryl hóa với AgOAc đạt từ 0.8 đến 1.2 Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, tác giả mong muốn đạt hiệu suất cao hơn, vì vậy đã tiến hành khảo sát với lượng AgOAc không có chất oxy hóa đến 3 equiv Kết quả cho thấy rằng khi lượng chất oxy hóa tăng từ 0.5 đến 1.5 equiv, hiệu suất phản ứng tăng đáng kể Ngược lại, khi lượng chất oxy hóa vượt quá 1.5 equiv, hiệu suất phản ứng lại giảm Do đó, tác giả quyết định chọn 1.5 equiv AgOAc làm thông số tối ưu cho các phản ứng tiếp theo.

3.1.8 nhăh ng c a th tíchădungămôiăđ n hi u su t ph n ng

Thành tích của dung môi là yếu tố quan trọng cần xem xét trong quá trình phản ứng, vì điều này ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu suất phản ứng Các điều kiện khảo sát phản ứng được thiết lập rõ ràng.

Theo biểu đồ 3.8, hiệu suất của phản ứng cao nhất đạt được khi thể tích dung môi AcOH là 0.5 mL Các thể tích nhỏ hơn 0.5 mL cho thấy hiệu suất bị giảm, trong khi đó, khi thể tích dung môi tăng lên 1, 1.5, và 2 mL, tốc độ phản ứng gia tăng đáng kể do sự hình thành liên kết C-H trong quá trình phản ứng Do đó, dung môi tối ưu được xác định là 0.5 mL.

3.1.9 nhăh ng c aămôiătr ng ph n ngăđ n ph n ng

Dạ dày có khả năng phản ứng với oxy, CO2, argon và không khí, đạt hiệu suất lên đến 68% Hiệu suất của quá trình này trong môi trường argon và CO2 lần lượt là 35% và 30% Trong khi đó, hiệu suất thấp nhất xảy ra khi phản ứng được thực hiện trong môi trường oxy chỉ đạt 22% Do đó, môi trường không khí là lựa chọn tốt nhất cho quá trình aryl hóa này.

3.1.10 Kh o sát th i gian th c hi n ph n ng

Thời gian phản ứng ảnh hưởng lớn đến hiệu suất của quá trình aryl hóa Nếu thời gian ngắn, phản ứng có thể không xảy ra, trong khi thời gian quá dài có thể dẫn đến việc tiêu tốn nguyên liệu mà không đạt được kết quả mong muốn Nghiên cứu cho thấy thời gian 8 giờ, 12 giờ và 24 giờ không đạt hiệu suất tối ưu, nhưng khi kéo dài lên 36 giờ và 48 giờ, hiệu suất có thể đạt từ 94% đến 95% Tuy nhiên, sự chênh lệch hiệu suất giữa các khoảng thời gian cho thấy thời gian 48 giờ là tối ưu cho phản ứng aryl hóa này Kết quả nghiên cứu khẳng định rằng việc lựa chọn thời gian phản ứng là yếu tố quan trọng quyết định thành công của quá trình.

Mục tiêu chính của bài nghiên cứu này là khảo sát nhanh ngắn các nhóm thế điển hình và phản ứng, nhằm đánh giá khả năng của phản ứng theo hướng tổng hợp hữu ích Một loạt các dẫn xuất của N-arylpyrazole đã được xem xét Các thí nghiệm được thực hiện sử dụng dẫn xuất 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (0.1 mmol), dẫn xuất iodobenzene (3 equiv), chất xúc tác Pd(OAc)2 (5 mol%), chất oxy hóa AgOAc (1.5 mol%) và dung môi acid acetic 0.5 mL, phản ứng tại 140 độ C trong 48 giờ Sau phản ứng, hỗn hợp được xử lý bằng cách chiết bằng ethyl acetate và được tinh chế bằng sắc ký cột Kết quả được thể hiện trong bảng 3.1.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhóm aryl iodides có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất của phản ứng Daugulis và cộng sự đã thực hiện nhiều thí nghiệm với aryl iodides, cho thấy khả năng phản ứng với nhiều nhóm chức khác nhau như ester, halogen và ketone Trong nghiên cứu của tác giả, phản ứng kết hợp giữa phenylpyrazole và iodobenzene tạo ra sản phẩm với hiệu suất đạt 82% Một kết hợp khác sử dụng aryl iodides trong phản ứng với phenylpyrazole đã cho hiệu suất lên đến 85%.

Nhóm chức có chứa nitrogen trong hóa học tổng hợp đang thu hút ngày càng nhiều sự quan tâm, đặc biệt là các nitroarenes được sử dụng làm chất trung gian trong tổng hợp Nhóm NO2 đóng vai trò quan trọng trong chu trình xúc tác Pd(II)/Pd(IV) Việc sử dụng chất nền chứa nhóm NO2 vẫn còn hạn chế Một báo cáo của Daugulis và cộng sự đã chứng minh khả năng chuyển hóa chọn lọc các liên kết C-H, sử dụng pyrazole và xúc tác palladium, mở ra hướng nghiên cứu mới cho các nitroarenes Trong các điều kiện thí nghiệm được kiểm soát, phản ứng N-phenyl pyrazol và N-bromophenyl pyrazole với 1-iodo-3-nitrobenzene và 1-iodo-4-nitrobenzene đã tạo ra sản phẩm aryl hóa với hiệu suất cao.

Trong nghiên cứu, các tỷ lệ 34%, 60% và 54% được ghi nhận cho phản ứng aryl hóa, với sự hiện diện của bromide (độ ẩm là 2.96) Trong hợp chất phản ứng thô, không quan sát thấy sự hình thành của aniline trong khoảng thời gian 2 giờ Quá trình aryl hóa thông qua sự kích hoạt liên kết C(sp²-H) không xảy ra, điều này cho thấy rằng phản ứng chuyển hóa chủ yếu liên kết C(sp²-I) xảy ra khi có mặt của xúc tác palladium.

Trong bài viết này, chúng tôi trình bày kết quả của phản ứng giữa N-phenyl pyrazole và 2,4-iodobenzonitrile dưới các điều kiện đã được khảo sát Kết quả thu được cho thấy phản ứng diễn ra hiệu suất cao, mở ra triển vọng ứng dụng trong lĩnh vực hóa học hữu cơ.

Trong điều kiện thích hợp, 20% palladium có thể tạo ra amide từ aryl nitrile Tuy nhiên, sự hình thành amide phụ thuộc vào nồng độ palladium, vì nếu nồng độ quá cao, xúc tác Pd(II) sẽ không hoạt động do tạo ra sản phẩm không hòa tan Do đó, sản phẩm thu được có hiệu suất thấp.

Các hợp chất fluorine là thành phần quan trọng trong nhiều loại thuốc khác nhau, do đó việc nghiên cứu và thực hiện các hợp chất này rất cần thiết Các điều kiện phản ứng được khảo sát, trong đó phản ứng giữa 1a N-pheny pyrazole và 2g 3-(trifluoromethoxy) iodobenzene đã được thực hiện và đạt hiệu suất của phản ứng lên đến 40%.

Việc tổng hợp các phân tử tiềm năng thông qua aryl hóa các liên kết C(sp2)-H được thực hiện bằng cách sử dụng N-phenyl pyrazole và các nhóm monodentate Quá trình này diễn ra hiệu quả trên các halogen vòng, tuy nhiên, sự hiện diện của nhóm thế có thể ảnh hưởng đến năng suất tổng hợp Dưới điều kiện khắt khe, phản ứng giữa N-phenyl pyrazole và 2-iodothiophene đạt được năng suất 17% Việc sử dụng 3-iodo-N-tosyl không mang lại kết quả như mong đợi, trong khi nhóm chức carbazole cho năng suất phân lập thành công là 46% và 57% cho các sản phẩm 3ak và 3gk.

nhăh ng c a th tíchădungămôiăđ n hi u su t ph n ng

Thành tích của dung môi là yếu tố quan trọng cần xem xét trong quá trình phản ứng, vì điều này ảnh hưởng nhanh chóng đến hiệu suất phản ứng Các điều kiện khảo sát phản ứng cần được thiết lập rõ ràng.

Theo biểu đồ 3.8, hiệu suất của phản ứng cao nhất đạt được khi thể tích dung môi AcOH là 0.5 mL Các thể tích nhỏ hơn 0.5 mL không cho hiệu suất cao, trong khi thể tích lớn hơn 0.5 mL gây ra sự giảm hiệu suất do ảnh hưởng đến quá trình phản ứng, đặc biệt là khi lượng AgOAc khó hòa tan Khi thể tích dung môi tăng lên 1, 1.5, và 2 mL, sẽ xảy ra hiện tượng giảm tốc độ phản ứng và phá vỡ liên kết C-H, dẫn đến hiệu suất thu được không đạt yêu cầu Do đó, dung môi tối ưu cho phản ứng được xác định là 0.5 mL.

nhăh ng c aămôiătr ng ph n ngăđ n ph n ng

D aăvƠoămôiătr ng ph n ng kh o sát oxy, CO2, argon, và không khí, có th th y r ngăquáătrìnhăarylăhóaăđ c th c hi n t t v iămôiătr ngăkhôngăkhíăbìnhăth ng, hi u su tălênăđ n 68% Ch có 35% và 30% là hi u su tăthuăđ căt ngă ng khi th c hi n ph n ngătrongămôiătr ng khí argon và CO2 Hi u su t th p nh t khi ph n ng đ c th c hi nătrongămôiătr ng oxy ch v iă22%.ăDoăđó,ăh ph n ngăđ c l a ch n ph n ngătrongămôiătr ngăkhôngăkhíălƠămôiătr ng t t nh t cho quá trình aryl hóa này.

Kh o sát th i gian th c hi n ph n ng

Thời gian phản ứng là yếu tố quyết định đến sự hình thành sản phẩm và hiệu suất phản ứng Nếu thời gian phản ứng ngắn, sản phẩm có thể không đạt yêu cầu; trong khi nếu quá dài, có thể xảy ra hiện tượng phân hủy Nghiên cứu cho thấy thời gian 8 giờ, 12 giờ và 24 giờ đều cho hiệu suất thấp, nhưng khi tăng lên 48 giờ và 36 giờ, hiệu suất đạt tới 94% và 95% Tuy nhiên, do sự chênh lệch lớn về hiệu suất giữa các khoảng thời gian, thời gian 48 giờ được xác định là tối ưu cho phản ứng aryl hóa này Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu suất phản ứng cao nhất đạt được sau thời gian tối ưu.

Mục tiêu chính của bài nghiên cứu này là khảo sát nhanh ngắn các nhóm thế đối với phản ứng, ngành ứng dụng của phản ứng theo hướng tổng hợp dụng Một loạt các dẫn xuất của N-arylpyrazole đã được xem xét Các thí nghiệm được thực hiện, sử dụng dẫn xuất của 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (0.1 mmol), dẫn xuất iodobenzene (3 equiv), chất xúc tác Pd(OAc)2 (5 mol%), chất oxy hóa AgOAc (1.5 mol%) và dung môi acid acetic 0.5 mL, phản ứng tại 140°C trong 48 giờ Sau phản ứng, hỗn hợp phản ứng được tách bằng cách chiết bằng ethyl acetate và được tinh chế bằng sắc ký cột Kết quả được thể hiện trong bảng 3.1.

Nghiên cứu về các phản ứng của aryl iodides cho thấy nhóm này có ảnh hưởng đáng kể đến hiệu suất của phản ứng Các nghiên cứu của Daugulis và các cộng sự đã thử nghiệm nhiều aryl iodides với các nhóm chức khác nhau như ester, halogen và ketone Trong bài nghiên cứu, tác giả đã kết hợp 1a phenylpyrazole với 2a iodobenzene, đạt được hiệu suất lên tới 82% Một kết hợp khác sử dụng aryl iodides 2b phản ứng với 1a đã tạo ra hiệu suất lên đến 85%.

Nhóm chức chứa nitơ trong hóa học tổng hợp đang thu hút sự quan tâm lớn, đặc biệt là các nitroarenes được sử dụng làm chất trung gian trong nhiều phản ứng Nhóm NO2 đóng vai trò quan trọng trong chu trình xúc tác Pd(II)/Pd(IV) Việc sử dụng chất nền chứa nhóm NO2 là một lĩnh vực nghiên cứu đang được khai thác Báo cáo của Daugulis và cộng sự đã chứng minh khả năng chuyển hóa các liên kết C-H bằng pyrazole và xúc tác palladium, mở ra hướng đi mới cho nghiên cứu nitroarenes Dưới các điều kiện nhất định, phản ứng N-phenyl pyrazole và N-bromophenyl pyrazole với 1-iodo-3-nitrobenzene và 1-iodo-4-nitrobenzene đã tạo ra sản phẩm aryl hóa với hiệu suất cao.

Trong nghiên cứu, các tỷ lệ 34%, 60% và 54% cho thấy hiệu suất phản ứng đáng kể, do sự hiện diện của bromide với nồng độ 2.96 Trong hỗn hợp phản ứng thô, không quan sát thấy sự hình thành của aniline trong khoảng thời gian 2 giờ Quá trình aryl hóa thông qua sự kích hoạt liên kết C(sp²-H) không xảy ra, điều này cho thấy rằng phản ứng chuyển hóa chủ yếu liên kết C(sp²-I) xảy ra khi có mặt của xúc tác palladium.

Trong các báo cáo về quá trình tổng hợp của nhóm -CN trong phân ngữ, bài viết đề cập đến phản ứng giữa N-phenyl pyrazole và 2,4-iodobenzonitrile cùng với các điều kiện cần thiết được khảo sát Kết quả của phản ứng cho thấy hiệu suất tổng hợp đạt được.

20% là tỷ lệ tối ưu trong điều kiện thí nghiệm phân ngưng, trong đó aryl nitriles được chuyển hóa thành amide sau khi tạo ra sản phẩm với palladium Điều này dẫn đến sự hình thành một chất không hòa tan và làm cho xúc tác Pd (II) không hoạt động, do đó sản phẩm tạo ra có hiệu suất thấp.

Các hợp chất fluorine là thành phần quan trọng trong nhiều loại thuốc khác nhau, vì vậy việc nghiên cứu và thực hiện các hợp chất này là cần thiết Các điều kiện phản ứng được khảo sát, thực hiện phản ứng giữa N-pheny pyrazole và 2g 3-(trifluoromethoxy) iodobenzene đã được thực hiện và hiệu suất của phản ứng đạt 40%.

Việc tổng hợp các phân tử tiềm năng thông qua aryl hóa các liên kết C(sp2)-H đã được thực hiện bằng cách sử dụng các nhóm monodentate và chelating, với N-phenyl pyrazole là một ví dụ điển hình Quá trình này được tiến hành trên các halogen vòng, và sự tương tác của các nhóm chức có thể ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp Dưới điều kiện khắt khe, phân tử 1a N-phenyl pyrazole với 2i 2-iodothiphene cho hiệu suất phân lập đạt 17% Sử dụng 3-iodo-N-tosyl cũng không mang lại kết quả tốt hơn cho 1a, trong khi nhóm chức carbazole cho hiệu suất phân lập thành công đạt 3ak 46% và 3gk 57%.

Nhóm M t s có chứa pyrazole cho thấy khả năng hoạt động trong việc chuyển hóa các liên kết C-H Hiệu suất của phản ứng đạt 83% với nhóm chất chứa methyl 1b và 87% với nhóm chất chứa methoxy 1c Tuy nhiên, N-aryl pyrazole 1i, có nhóm methoxyl tại vị trí meta, lại cho hiệu suất thấp chỉ 23% 3hd khi chuyển hóa liên kết C-H tại vị trí ortho do bị cản trở.

Bên c nhă đóă m t s d n xu t N-aryl pyrazole có ch a nhóm tert-butyl, trifluoromethoxylăvƠăbomroăc ngăđ c th nghi m cho ra hi u su t trung bình 3ge, 3ed, 3fh

Dựa vào các nghiên cứu gần đây, các N-aryl pyrazole 1a có liên kết C-H tại vị trí ortho với palladium (II) acetate đã tạo thành hợp chất palladium agostic 4 Từ đó, xảy ra quá trình hoạt hóa liên kết C-H một cách chọn lọc để tạo ra phức cyclopalladium 5 Có thể dự đoán rằng quá trình chuyển đổi từ 4 đến 5 diễn ra thông qua một cơ chế kết hợp khử ion hóa kim loại (CMD) Tiếp theo, oxy hóa các dẫn xuất iodobenzene từ 2 đến 5 sẽ tạo thành phức palladium (IV) có hoạt tính cao Một palladium có hóa trị cao ảnh hưởng đến khả năng phân lập Muối bậc (I) đóng vai trò là halide, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình khử 6 và 7 Cuối cùng, diễn ra quá trình trao đổi giữa các nguyên liệu ban đầu, sau đó tạo ra sản phẩm mong muốn 3 và bắt đầu một chu trình xúc tác mới.

3.4 K t qu phân tích c u trúc s n ph m

3.4.1 K t qu phân tích c u trúc 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H pyrazole (3aa)

Hình 3.3 Ph 1 H c a 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

Hình 3.4 Ph 13 C c a 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

K t qu phân tích c u trúc s n ph m:

3.4.2 K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ab)

Hình 3.5 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.6 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

3.4.3 K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)- 1H-pyrazole (3ac)

Hình 3.7 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.8 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

3.4.4 K t qu phân tích c u trúc ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-carboxylate (3ad)

Hình 3.9 Ph 1 H c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- carboxylate

Hình 3.10 Ph 13 C c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- carboxylate

1H NMR (500 MHz, CDCl3) ă7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

3.4.5 K t qu phân tích c u trúc 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ae)

Hình 3.11 Ph 1 H c a 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- yl)ethan-1-one

Hình 3.12 Ph 13 C c a 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- yl)ethan-1-one

3.4.6 K t qu phân tích c u trúc 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-carboxamide (3af)

Hình 3.13 Ph 1 H c a 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- carboxamide

Hình 3.14 Ph 13 C c a 2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- carboxamide

3.4.7 K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’- biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ag)

Hình 3.15 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-

Hình 3.16 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(3’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.55 - 7.44 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (ddt, J = 12.4, 7.8, 1.3 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)

3.4.8 K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ah)

Hình 3.17 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.18 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.11 (dt, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 ậ 7.46 (m, 4H), 7.45 ậ 7.35 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)

3.4.9 K t qu phân tích c u trúc c a 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)- 1H-pyrazole (3ai)

Hình 3.19 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)-1H-pyrazole

Hình 3.20 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)-1H-pyrazol

Hz, 1H), 7.41 ậ 7.36 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 5.9 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)

3.4.10 K t qu phân tích c u trúc c a 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1- yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3ak)

Hình 3.21 Ph 1 H c a 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H- carbazole

Hình 3.22 Ph 13 C c a 3-(2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H- carbazole

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.00 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.67 ậ 7.63 (m, 1H), 7.62 ậ 7.57 (m, 2H), 7.57 ậ 7.53 (m, 2H), 7.53 ậ 7.49 (m, 2H), 7.45 (dddd, J = 8.0, 7.0, 4.2, 1.5 Hz, 2H), 7.43 ậ 7.34 (m, 2H), 7.31 ậ 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.70 (t, J = 0.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (d, J = 0.7 Hz 3H)

3.4.11 K t qu phân tích c u trúc c a 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ba)

Hình 3.23 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.24 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

1H NMR (500 MHz, CDCl3) ă7.33ă(d,ăJ = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)

3.4.12 K t qu phân tích c u trúc c a 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5- dimethyl-1H-pyrazole (3ca)

Hình 3.25 Ph 1 H c a 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

Hình 3.26 Ph 13 C c a 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

1H NMR (500 MHz, CDCl3) ă7.36ă(d,ăJ = 8.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.14

3.4.13 K t qu phân tích c u trúc c a 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)- 1H-pyrazole (3da)

Hình 3.27 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.28 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)-1H-pyrazole

1HăNMRă(500ăMHz,ăCDCl3)ă ă7.98ă(d,ăJ = 9.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)

3.4.14 K t qu phân tích c u trúc c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-(trifluoromethoxy)-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3ed)

Hình 3.29 Ph 1 H c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-

Hình 3.30 Ph 13 C c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5’-

3.4.15 K t qu phân tích c u trúc c a 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)- 3,5-dimethyl-1H-pyrazole (3fh)

Hình 3.31 Ph 1 H c a 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H- pyrazole

Hình 3.32 Ph 13 C c a 1-(5-bromo-3’-nitro-[1,1’-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H- pyrazole

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.14 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (t, J 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9

3.4.16 K t qu phân tích c u trúc c a 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge)

Hình 3.33 Ph 1 H c a 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-yl)ethan-1-one

Hình 3.34 Ph 13 C c a 1-(5’-(tert-butyl)-2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-yl)ethan-1-one

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.64 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H)

3.4.17 K t qu phân tích c u trúc c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk)

Hình 3.35 Ph 1 H c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9- phenyl-9H-carbazole

Hình 3.36 Ph 13 C c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-9- phenyl-9H-carbazole

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.02 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 5H), 7.49 ậ 7.33 (m, 5H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (dd, J

3.4.18 K t qu phân tích c u trúc c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’- methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-carboxylate (3hd)

Hình 3.37 Ph 1 H c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’- biphenyl]-4-carboxylate

Hình 4.38 Ph 13 C c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-4’-methoxy-[1,1’- biphenyl]-4-carboxylate

1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.36 (q,

Trong nghiên cứu và thực hiện luận văn, các phản ứng của các dẫn xuất N-aryl pyrazole đã được tiến hành để khảo sát quá trình aryl hóa C-H với iodobenzene Một số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H được khảo sát bao gồm nhiệt độ, chất xúc tác, chất oxy hóa, dung môi, thời gian, môi trường phản ứng, và tỉ lệ giữa các chất tham gia Qua các yếu tố khảo sát và chọn lọc thông qua kết quả thí nghiệm, quá trình ortho aryl hóa được thực hiện ở 140 độ C trong 2 ngày Chất oxy hóa AgOAc được sử dụng với tỉ lệ 1.5 equiv, trong khi Pd(OAc)2 được dùng với 5 mol% vai trò chất xúc tác, và dung môi là 0.5 mL AcOH Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột, và quá trình tinh chế sử dụng dung môi etyl acetat/hexan để xác định cấu trúc sản phẩm thông qua GC và GC-MS Kết quả phân tích cuối cùng của sản phẩm được thực hiện thông qua việc xem xét các phổ 1H-NMR và 13C-NMR, cho thấy các nhóm chức bao gồm ester, ketone, nitrogen và bromine có thể được thực hiện dưới các điều kiện phản ứng trên.

Luận án này tập trung vào việc phát triển các phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H tại vị trí ortho của nhóm pyrazole Phân ngữ được thực hiện với điều kiện nhẹ nhàng, không cần sử dụng các loại hóa chất phức tạp, dung môi, hoặc chất xúc tác tốn kém, nhằm ảnh hưởng tích cực đến kết quả cuối cùng.

Tác giả nghiên cứu các loại hóa chất chứa nhóm pyrazole, tập trung vào việc chuyển hóa liên kết C-H để tạo ra các sản phẩm có lợi cho đời sống Đồng thời, tác giả cũng đánh giá hiệu suất sản phẩm thông qua các phương pháp hiệu quả Quy mô nghiên cứu được thực hiện trong phòng thí nghiệm.

DANH M C CÁC CÔNG TRÌNH KHOA H C

1 T T Nguyen, L V Le, H H Pham, D H Nguyen, N T S Phan, H V Le, and

A N Q Phan, ắCobalt-catalyzed, directed arylation of CậH bonds in N-aryl pyrazoles.” RSC Advances, vol 11, no 16, pp 9349-9352, 2021, doi: 10.1039/d1ra00975c

[1] B T Nguyen, T T Dang, H Q Trieu, H Q Tran, T T Dang, and T P T Tran, T ng h p h u c ăvol.ă1.ăHƠăN i:ăNhƠăxu tăb năkhoaăh căvƠăk ăthu t,ă2012, pp 5

[2] N S T Phan and H V T Tran, Giáo trình hóa h u c ăvol.ă2.ăH ăChíăMinh: NhƠăxu tăb nă iăh căQu căgiaăTPăH ăChíăMinh,ă2019, pp 571-576

[3] H Nguyen, ắCácăph nă ngăC-Hăfunctionalization,”ăinăT ng h p h u c vol 2

K N Pham, Ed HƠăN i:ăNhƠăxu tăb năkhoaăh căvƠăk ăthu t,ă2016, pp 220-274

[4] T.ă W.ă Lyonsă andă M.ă S.ă Sanford,ă ắPalladium-Catalyzed Ligand-Directed C-H FunctionalizationăReactions.” Chemical Reviews, vol 110, no 2, pp 1147-1169,

[5] W.-H Rao and B.-F.ă Shi,ă ắRecentă advancesă ină copper-mediated chelation- assisted functionalization of unactivated C-Hă bonds.” Organic Chemistry Frontiers, vol 3, no 8, pp 1028-1047, 2016, doi: 10.1039/c6qo00156d

[6] A Lei, W Shi, C Liu, W Liu, H Zhang, and C He, Oxidative Cross-Coupling Reactions John Wiley & Sons, 2016

[7] M.ăZhang,ăY.ă Zhang,ă X.ăJie,ăH.ăZhao,ăG.ăLi,ăandăW.ăSu,ăắRecentă advancesăină directed C-H functionalizations using monodentate nitrogen-based directing groups.” Organic Chemistry Frontiers, vol 1, no 7, p 843, 2014, doi: 10.1039/c4qo00068d

[8] S.ă Murai,ă ắEfficientă catalytică additionă ofă aromatică carbon-hydrogen bonds to olefins.” Nature, vol 366, no 6455, pp 529-531, 1993, doi: 10.1038/366529a0

The article titled "Palladium-Catalyzed Arylation of Azole Compounds with Aryl Halides in the Presence of Alkali Metal Carbonates and the Use of Copper Iodide in the Reaction," authored by S Pivsa-Art, T Satoh, Y Kawamura, M Miura, and M Nomura, was published in the Bulletin of the Chemical Society of Japan, volume 71, issue 2, pages 467-473, in 1998 The study explores the effective use of palladium catalysts for arylation reactions involving azole compounds and aryl halides, highlighting the role of alkali metal carbonates and copper iodide in enhancing reaction efficiency For further details, refer to the DOI: 10.1246/bcsj.71.467.

[10] H.-Q.ă Doă andă O.ă Daugulis,ă ắCopper-Catalyzed Arylation of Heterocycle C-H Bonds.” Journal of the American Chemical Society, vol 129, no 41, pp 12404-

[11] J.ă Canivet,ă J.ă Yamaguchi,ă I.ă Ban,ă andă K.ă Itami,ă ắNickel-Catalyzed Biaryl CouplingăofăHeteroarenesăandăArylăHalides/Triflates.” Organic Letters, vol 11, no 8, pp 1733-1736, 2009, doi: 10.1021/ol9001587

ăC ăch ph n ng

Nghiên cứu cho thấy các N-aryl pyrazole 1a có khả năng tạo liên kết C-H tại vị trí ortho với palladium (II) acetate, hình thành hợp chất palladium agostic 4 Quá trình này dẫn đến việc hoạt hóa liên kết C-H một cách chọn lọc, tạo ra phức cyclopalladium 5 Sự chuyển đổi từ 4 đến 5 có thể được dự đoán thông qua cơ chế kết hợp khử ion hóa kim loại (CMD) Đồng thời, oxy hóa các dẫn xuất iodobenzene từ 2 đến 5 tạo thành phức palladium (IV) có hoạt tính cao Palladium có hóa trị cao này có thể bị phân hủy, trong khi muối b halide đóng vai trò như một chất xúc tác, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình Cuối cùng, quá trình trao đổi phức t và nguyên liệu ban đầu dẫn đến sản phẩm mong muốn 3 và khởi đầu một chu trình xúc tác mới.

K t qu phân tích c u trúc s n ph m

K t qu phân tích c u trúc 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-

Hình 3.3 Ph 1 H c a 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

Hình 3.4 Ph 13 C c a 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)- 1H-pyrazole (3ab)

Hình 3.5 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.6 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(4'-methyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)- 1H-pyrazole (3ac)

Hình 3.7 Ph 1 H c a 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

Hình 3.8 Ph 13 C c a 3,5-dimethyl-1-(4'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole

3.4.4 K t qu phân tích c u trúc ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-carboxylate (3ad)

Hình 3.9 Ph 1 H c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- carboxylate

Hình 3.10 Ph 13 C c a ethylă2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-yl)-[1,1’-biphenyl]-4- carboxylate

1H NMR (500 MHz, CDCl3) ă7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

3.4.5 K t qu phân tích c u trúc 1-(2’-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-[1,1’- biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ae)

Trong nghiên cứu và thực hiện phản ứng N-aryl pyrazole, quá trình aryl hóa C-H với iodobenzene đã được tiến hành Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng bao gồm nhiệt độ, chất xúc tác, chất oxy hóa, dung môi, thời gian, và tỉ lệ giữa các chất tham gia Kết quả thí nghiệm cho thấy quá trình ortho aryl hóa được thực hiện ở 140°C trong 2 ngày, với AgOAc là chất oxy hóa (1.5 equiv) và Pd(OAc)2 là chất xúc tác (5 mol%), sử dụng 0.5 mL AcOH làm dung môi Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột, và quá trình tinh chế sử dụng dung môi etyl acetate/hexan Phân tích cấu trúc sản phẩm được thực hiện qua GC và GC-MS, cùng với việc kiểm tra các phổ 1H-NMR và 13C-NMR Các nhóm chức trong sản phẩm bao gồm ester, ketone, nitrogen và bromine có thể được tổng hợp dưới các điều kiện phản ứng đã đề cập.

Luận án này tập trung vào việc phát triển các phương pháp chuyển hóa chất lỏng liên kết C-H tại vị trí ortho của nhóm pyrazole Phân ngắn được thực hiện với điều kiện nhẹ nhàng, không cần sử dụng các loại hóa chất phức tạp, dung môi, chất xúc tác tốn kém, ảnh hưởng ít sau phân ngắn cho kết quả tốt.

Tác giả nghiên cứu việc mở rộng các loại hóa chất có chứa nhóm pyrazole, nhằm chuyển hóa liên kết C-H để tạo ra các sản phẩm có lợi cho đời sống Đồng thời, tác giả nhấn mạnh việc nghiên cứu các phương pháp hiệu quả trong việc đánh giá ảnh hưởng của các nhóm thế lên hiệu suất sản phẩm Quy mô nghiên cứu được thực hiện trong phòng thí nghiệm.

The article titled "Palladium-Catalyzed Arylation of Azole Compounds with Aryl Halides in the Presence of Alkali Metal Carbonates and the Use of Copper Iodide in the Reaction," published in the Bulletin of the Chemical Society of Japan, explores the effective arylation of azole compounds using palladium as a catalyst The research highlights the role of alkali metal carbonates and copper iodide in enhancing the reaction efficiency This study provides valuable insights into the synthesis of arylated azole derivatives, contributing to advancements in organic chemistry.

In their study, Yamamoto et al (2011) explore the nickel-catalyzed C-H arylation of azoles using haloarenes, detailing the scope and mechanisms involved The research highlights the applicability of this method in synthesizing bioactive molecules, showcasing its significance in organic chemistry The findings are published in Chemistry-A European Journal, providing valuable insights for future applications in drug development and molecular synthesis.

[13] Y.ăWeiăandăW.ăSu,ăắPd(OAc)2-Catalyzed Oxidative C-H/C-H Cross-Coupling of Electron-Deficientă Polyfluoroarenesă withă Simpleă Arenes.” Journal of the American Chemical Society, vol 132, no 46, pp 16377-16379, 2010, doi: 10.1021/ja109383e

[14] W.ă Xie,ă J.ă Heo,ă D.ă Kim,ă andă S.ă Chang,ă ắCopper-Catalyzed Direct C-H

Alkylation of Polyfluoroarenes by Using Hydrocarbons as an Alkylating Source.” Journal of the American Chemical Society, vol 142, no 16, pp 7487-

[15] X Chen, X.-S Hao, C E Goodhue, and J.-Q.ă Yu,ă ắCu(II)-Catalyzed Functionalizations of Aryl C-Hă Bondsă Usingă O2ă asă ană Oxidant.” ChemInform, vol 37, no 39, 2006, doi: 10.1002/chin.200639082

The article titled "Divergent C-H Functionalizations Directed by Sulfonamide Pharmacophores: Late-Stage Diversification as a Tool for Drug Discovery," published in the Journal of the American Chemical Society, explores innovative methods for drug development The authors, H.-X Dai et al., discuss the significance of sulfonamide pharmacophores in enabling late-stage diversification of compounds, which can enhance the drug discovery process Their findings, presented in volume 133, issue 18, pages 7222-7228, highlight the potential of these functionalizations to improve therapeutic efficacy For further details, refer to the DOI: 10.1021/ja201708f.

In their 2014 study published in *Catalysis Science & Technology*, Phan et al explored the use of metal-organic frameworks (MOFs) in catalysis, specifically focusing on the direct activation of C-H bonds in benzoxazole They demonstrated the effectiveness of the heterogeneous catalyst Ni2(BDC)2(DABCO) in facilitating reactions with aryl boronic acids This research highlights the potential applications of MOFs in enhancing catalytic processes, offering insights into their role in organic synthesis.

[18] N.ă T.ă Tran,ă Q.ă H.ă Tran,ă andă T.ă Truong,ă ắRemovableă bidentateă directingă groupă assisted-recyclable metalậorganic frameworks-catalyzed direct oxidative amination of Sp 2 C-Hăbonds.” Journal of Catalysis, vol 320, pp 9-15, 2014, doi: 10.1016/j.jcat.2014.09.015

[19] M.ă Simonetti,ă D.ă M.ă Cannas,ă andă I.ă Larrosa,ă ắBiarylă Synthesisă viaă C-H Bond Activation.” Advances in Organometallic Chemistry, vol 67, pp 299-399, 2017, doi: 10.1016/bs.adomc.2017.03.002

[20] O.ă Daugulisă andă V.ă G.ă Zaitsev,ă ắAnilideă ortho-Arylation by Using C-H Activationă Methodology.” ChemInform, vol 36, no 43, 2005, doi: 10.1002/chin.200543102

[21] V.ăG.ăZaitsev,ăD.ăShabashov,ăandăO.ăDaugulis,ăắHighlyăRegioselectiveăArylationă of sp3 C-HăBondsăCatalyzedăbyăPalladiumăAcetate.” ChemInform, vol 37, no 6,

[22] G.ă P.ă McGlackenă andă L.ă M.ă Bateman,ă ắRecentă advancesă ină aryl-aryl bond formationăbyădirectăarylation.” Chemical Society Reviews, vol 38, no 8, p 2447,

[23] F.ă Ullmannă andă J.ă Bielecki,ă ắUeberă Synthesenă ină deră Biphenylreihe.” Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, vol 34, no 2, pp 2174-2185, 1901, doi: 10.1002/cber.190103402141

[24] H.-M.ă Guo,ă ắPd(II)-Catalyzed Ortho Arylation of 6-Arylpurines with Aryl Iodides via Purine-Directed C-H Activation: A New Strategy for Modification of 6-ArylpurineăDerivatives.” Organic Letters, vol 13, no 8, pp 2008-2011, 2011, doi: 10.1021/ol200405w

[25] D Alberico, M E Scott, and M Lautens,ă ắArylẮAryl Bond Formation by Transition-Metal-CatalyzedăDirectăArylation.” ChemInform, vol 38, no 22, pp 174-238, 2007, doi: 10.1002/chin.200722238

[26] S.-J Lou, Y.-J Mao, D.-Q Xu, J.-Q He, Q Chen, and Z.-Y.ă Xu,ă ắFastă andă Selective Dehydrogenative C-H/C-HăArylationăUsingăMechanochemistry.” ACS Catalysis, vol 6, no 6, pp 3890-3894, 2016, doi: 10.1021/acscatal.6b00861

[27] G.-W Wang, T.-T Yuan, and D.-D.ă Li,ă ắOne-Pot Formation of C-C and C-N Bonds through Palladium-Catalyzed Dual C-H Activation: Synthesis of Phenanthridinones.” Angewandte Chemie, vol 123, no 6, pp 1416-1419, 2011, doi: 10.1002/ange.201005874

The study by Ding et al (2012) explores the Pd(II)-catalyzed ortho arylation of 2-arylbenzothiazoles using aryl iodides, focusing on benzothiazole-directed C–H activation Published in the Journal of Organometallic Chemistry, this research provides significant insights into the mechanisms of arylation reactions, contributing to advancements in organic synthesis The findings, documented in volume 711, pages 62-67, highlight the effectiveness of this catalytic approach in facilitating complex molecular transformations For further details, the article can be accessed via DOI: 10.1016/j.jorganchem.2012.03.030.

[29] Y Deng, Y.-W Chin, H Chai, W J Keller, and A D Kinghorn, ắAnthraquinones with Quinone Reductase-Inducing Activity and Benzophenones from Morinda citrifolia (Noni)ăRoots.” Journal of Natural Products, vol 70, no

[30] D Krishnaiah, A Bono, R Sarbatly, R Nithyanandam, and S Anisuzzaman, ắOptimisationăofăsprayădryingăoperatingăconditionsăofăMorindaăcitrifoliaăL.ăfruită extractăusingăresponseăsurfaceămethodology.” Journal of King Saud University - Engineering Sciences, vol 27, no 1, pp 26-36, 2015, doi: 10.1016/j.jksues.2012.10.004

This section explores innovative Friedel-Crafts-type methods for synthesizing aryl ketones, focusing on reactions that involve C-H activation of arenes, which are approached as syntheses from arylmetals.

[32] Z.ă Huang,ă H.ă N.ă Lim,ă F.ă Mo,ă M.ă C.ă Young,ă andă G.ă Dong,ă ắTransitionă metal- catalyzed ketone-directed or mediated CậHăfunctionalization.” Chemical Society Reviews, vol 44, no 21, pp 7764-7786, 2015, doi: 10.1039/c5cs00272a

[33] J.-H Chu, S.-T Chen, M.-F Chiang, and M.-J.ă Wu,ă ắPalladium-Catalyzed Direct Ortho Aroylation of 2-Phenoxypyridines with Aldehydes and Catalytic Mechanism Investigation.” Organometallics, vol 34, no 5, pp 953-966, 2015, doi: 10.1021/om501330h

[34] A.ă Banerjee,ă S.ă K.ă Santra,ă S.ă Guin,ă S.ă K.ă Rout,ă andă B.ă K.ă Patel,ă ắPalladium- Catalyzedortho-Aroylation of 2-Arylbenzothiazoles and 2-Arylbenzoxazoles with Aldehydes.” European Journal of Organic Chemistry, vol 2013, no 7, pp 1367-1376, 2013, doi: 10.1002/ejoc.201201503

[35] Q.ă Zhang,ă F.ă Yang,ă andă Y.ă Wu,ă ắPalladium-catalyzed ortho-acylation of 2- arylbenzoxazoles and 2-arylbenzothiazoles using arylmethyl alcohols as the acyl source.” Tetrahedron, vol 69, no 24, pp 4908-4914, 2013, doi: 10.1016/j.tet.2013.04.052

[36] Q.ă Ding,ă ắPalladium-catalyzed direct ortho-acylation through an oxidative coupling of 2-arylbenzothiazolesăwithăbenzylicăalcohols.” Tetrahedron, vol 69, no 41, pp 8661-8667, 2013, doi: 10.1016/j.tet.2013.08.005

[37] A.ă Banerjee,ă A.ă Bera,ă S.ă K.ă Santra,ă S.ă Guin,ă andă B.ă K.ă Patel,ă ắPalladium- catalysed regioselective aroylation and acetoxylation of 3,5-diarylisoxazole via ortho C-H functionalisations.” RSC Advances, vol 4, no 17, pp 8558-8566,

[38] Y Zheng, W.-B Song, S.-W Zhang, and L.-J.ă Xuan,ă ắPalladium-catalyzed oxidative ortho-acylation of 2-arylbenzoxazoles and 2-arylbenzothiazoles with toluene derivatives.” Tetrahedron, vol 71, no 10, pp 1574-1580, 2015, doi: 10.1016/j.tet.2015.01.025

[39] J.ăBariwalăandăE.ăVanăderăEycken,ăắC-N bond forming cross-coupling reactions: anăoverview.” Chemical Society Reviews, vol 42, no 24, pp 9283-9303, 2013, doi: 10.1039/c3cs60228a

[40] A R Katritzky, C A Ramsden, J A Joule, and V V Zhdankin, Handbook of Heterocyclic Chemistry Elsevier, 2010

The study by Liang et al explores the aerobic oxidation of palladium(II) to palladium(IV) using active radical reactants This process facilitates the direct C–H nitration and acylation of arenes through an oxygenation reaction with molecular oxygen, highlighting a novel approach in catalysis The findings contribute to advancements in organic synthesis and catalysis, offering potential applications in various chemical transformations.

[42] G G Pawar, A Brahmanandan, and M Kapur,ă ắPalladium(II)-Catalyzed,

Heteroatom-Directed, Regioselective C-H Nitration of Anilines Using PyrimidineăasăaăRemovableăDirectingăGroup.” Organic Letters, vol 18, no 3, pp 448-451, 2016, doi: 10.1021/acs.orglett.5b03493

[43] A R Dick, K L Hull,ăandăM.ăS.ăSanford,ăắAăHighlyăSelectiveăCatalyticăMethodă for the Oxidative Functionalization of C-Hă Bonds.” Journal of the American Chemical Society, vol 126, no 8, pp 2300-2301, 2004, doi: 10.1021/ja031543m

[44] K Inamoto, Y Arai, K Hiroya, and T.ă Doi,ă ắPalladium-catalysed direct synthesisăofăbenzo[b]thiophenesăfromăthioenols.” Chemical Communications, no

[45] K.ă Inamoto,ă C.ă Hasegawa,ă K.ă Hiroya,ă andă T.ă Doi,ă ắPalladium-Catalyzed Synthesis of 2-Substituted Benzothiazoles via a C-H

Functionalization/Intramolecular C-SăBondăFormationăProcess.” Organic Letters, vol 10, no 22, pp 5147-5150, 2008, doi: 10.1021/ol802033p

[46] X.ă Zhao,ă E.ă Dimitrijević,ă andă V.ă M.ă Dong,ă ắPalladium-Catalyzed C-H Bond Functionalizationă withă Arylsulfonylă Chlorides.” Journal of the American Chemical Society, vol 131, no 10, pp 3466-3467, 2009, doi: 10.1021/ja900200g

[47] K.ăL.ăHull,ăW.ăQ.ăAnani,ăandăM.ăS.ăSanford,ăắPalladium-Catalyzed Fluorination of Carbon-HydrogenăBonds.” ChemInform, vol 37, no 41, pp 7134-7135, 2006, doi: 10.1002/chin.200641134

In their 2014 study published in the Journal of the American Chemical Society, Milner et al investigated the regioisomer formation in the palladium-catalyzed fluorination of aryl triflates through deuterium labeling Their findings, detailed in volume 136, issue 44, pages 15757-15766, provide valuable insights into the mechanisms of this chemical process, enhancing the understanding of regioselectivity in fluorination reactions The research can be accessed via DOI: 10.1021/ja509144r.

[49] Q.ă Ding,ă C.ă Ye,ă S.ă Pu,ă andă B.ă Cao,ă ắPd(PPh3)4-catalyzed direct ortho- fluorination of 2-arylbenzothiazoles with an electrophilic fluoride N- fluorobenzenesulfonimideă (NFSI).” Tetrahedron, vol 70, no 2, pp 409-416,

[50] W.ă C.ă P.ă Tsang,ă N.ă Zheng,ă andă S.ă L.ă Buchwald,ă ắCombinedă C-H Functionalization/C-Nă Bondă Formationă Routeă toă Carbazoles.” Journal of the American Chemical Society, vol 127, no 42, pp 14560-14561, 2005, doi: 10.1021/ja055353i

[51] W C P Tsang, R H Munday, G Brasche, N Zheng, and S L Buchwald, ắPalladium-Catalyzed Method for the Synthesis of Carbazoles via Tandem C-H Functionalization and C-NăBondăFormation.” The Journal of Organic Chemistry, vol 73, no 19, pp 7603-7610, 2008, doi: 10.1021/jo801273q

[52] J A Jordan-Hore, C C C Johansson, M Gulias, E M Beck, and M J Gaunt, ắOxidativeă Pd(II)-Catalyzed C-H Bond Amination to Carbazole at Ambient Temperature.” Journal of the American Chemical Society, vol 130, no 48, pp 16184-16186, 2008, doi: 10.1021/ja806543s

[53] H.-Y Thu, W.-Y Yu, and C.-M.ăChe,ăắIntermolecularăAmidationăofăUnactivatedă sp2 and sp3 C-H Bonds via Palladium-Catalyzed Cascade C-H

Activation/NitreneăInsertion.” ChemInform, vol 37, no 47, pp 9048-9049, 2006, doi: 10.1002/chin.200647049

[54] B Xiao, T.-J Gong, J Xu, Z.-J.ă Liu,ă andă L.ă Liu,ă ắPalladium-Catalyzed Intermolecular Directed C-H Amidationă ofă Aromatică Ketones.” Journal of the American Chemical Society, vol 133, no 5, pp 1466-1474, 2011, doi: 10.1021/ja108450m

[55] S.ăH.ăKim,ăS.ăLee,ăJ.ăYu,ăandăJ.ăN.ăKim,ăắPalladium-catalyzed chelation-assisted ortho-tetra-acetoxylation of 1,3-diarylpyrazoles and 1,3- diarylindazoles.” Tetrahedron Letters, vol 55, no 34, pp 4790-4794, 2014, doi: 10.1016/j.tetlet.2014.07.018

[56] S.ă D.ă Roughleyă andă A.ă M.ă Jordan,ă ắTheă Medicinală Chemist’să Toolbox:ă Ană Analysis of Reactionsă Usedă ină theă Pursuită ofă Drugă Candidates.” Journal of Medicinal Chemistry, vol 54, no 10, pp 3451-3479, 2011, doi: 10.1021/jm200187y

[57] Y.ă Rao,ă ắPd-Catalyzed sp2 CậH Hydroxylation with TFA/TFAA via Weak Coordinations.” Synlett, vol 24, no 19, pp 2472-2476, 2013, doi: 10.1055/s- 0033-1339871

[58] A.ă Banerjee,ă A.ă Bera,ă S.ă Guin,ă S.ă K.ă Rout,ă andă B.ă K.ă Patel,ă ắRegioselectiveă ortho-hydroxylation of 2-arylbenzothiazole via substrate directed C-H activation.” Tetrahedron, vol 69, no 9, pp 2175-2183, 2013, doi: 10.1016/j.tet.2012.12.067

In the study by K Seth et al., published in Chemical Communications, the authors explore the innovative use of palladium-catalyzed Csp2-H activation for direct aryl hydroxylation Notably, they highlight the unique role of 1,4-dioxane as a source of hydroxyl radicals in this reaction, paving the way for new methodologies in organic synthesis.

[60] Y Guo, K.-K Yu, L.-H Xing, H.-W Liu, W Wang, and Y.-F.ăJi,ăắPalladium- Catalyzed Divergent Regioselective Homocoupling and Hydroxylation of 3- Arylbenzo[d]isoxazoles.” Advanced Synthesis & Catalysis, vol 359, no 3, pp 410-418, 2017, doi: 10.1002/adsc.201600853

[61] B.ă Large,ă F.ă Bourdreux,ă A.ă Damond,ă A.ă Gaucher,ă andă D.ă Prim,ă ắPalladium-Catalyzed Regioselective Alkoxylation via C-H Bond Activation in the

Dihydrobenzo[c]acridineă Series.” Catalysts, vol 8, no 4, p 139, 2018, doi: 10.3390/catal8040139

[62] O.ă Alam,ă M.ă Naim,ă F.ă Nawaz,ă M.ă Alam,ă andă P.ă Alam,ă ắCurrentă statusă ofă pyrazoleă andă itsă biologicală activities.” Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences, vol 8, no 1, p 2, 2016, doi: 10.4103/0975-7406.171694

[63] J.ăBurschka,ăF.ăKessler,ăM.ăK.ăNazeeruddin,ăandăM.ăGrƯtzel,ăắCo(III)ăComplexesă as p-Dopants in Solid-State Dye-SensitizedăSolarăCells.” Chemistry of Materials, vol 25, no 15, pp 2986-2990, 2013, doi: 10.1021/cm400796u

[64] U.ă M.ă Kauhankaă andă M.ă M.ă Kauhanka,ă ắSynthesisă ofă newă liquidă crystallineă isoxazole ,ăpyrazole ăandă2 isoxazoline containingăcompounds.” Liquid Crystals, vol 33, no 1, pp 121-127, 2006, doi: 10.1080/02678290500429976

[65] P.-T.ă Chouă andă Y.ă Chi,ă ắPhosphorescentă Dyesă foră Organică Light-Emitting Diodes.” ChemInform, vol 13, no 2, pp 380-395, 2007, doi: 10.1002/chin.200715227

[66] X.-J.ă Tu,ă ắFour-Component Bicyclization Approaches to Skeletally Diverse Pyrazolo[3,4-b]pyridineă Derivatives.” The Journal of Organic Chemistry, vol

[67] D M Casper, J R Burgeson, J M Esken, G M Ferrence, and S R Hitchcock, ắTowardătheăDevelopmentăofăaăStructurallyăNovelăClassăofăChiralăAuxiliaries: ă Diastereoselective Aldol Reactions of a (1R,2S)-Ephedrine-Based 3,4,5,6- Tetrahydro-2H-1,3,4-oxadiazin-2-one.” Organic Letters, pp 3739-3742, 2002

[68] D Castagnolo, S Schenone, and M Botta, ắGuanylatedă Diamines,ă Triamines,ă andăPolyamines:ăChemistryăandăBiologicală Properties.” Chemical Reviews, vol

[69] P.ă Singh,ă K.ă Paul,ă andă W.ă Holzer,ă ắSynthesisă ofă pyrazole-based hybrid molecules: Searchă foră potentă multidrugă resistanceă modulators.” Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 14, no 14, pp 5061-5071, 2006, doi: 10.1016/j.bmc.2006.02.046

[70] J J Li and G W Gribble, Palladium in Heterocyclic Chemistry Gulf Professional Publishing, 2006

[71] H.ă Doucet,ă M.ă Santelli,ă andă Y.ă Fall,ă ắPalladium-Catalyzed Direct Arylation of Pyrazole Derivatives: A Green Access to 4-Arylpyrazoles.” Synthesis, vol 2010, no 1, pp 127-135, 2009, doi: 10.1055/s-0029-1217075

[72] A.ăOhta,ăắPalladium-catalyze Arylation of Furan, Thiophene, Benzo[b]furan and Benzo[b]thiophene.” Heterocycles, vol 31, no 11, pp 1951-1958, 1990, doi: 10.3987/com-90-5467

[73] L.ăAckermann,ăA.ăAlthammer,ăandăR.ăBorn,ăắCatalyticăArylationăReactionsăbyă C-H Bond Activation with Arylă Tosylates.” ChemInform, vol 45, no 16, pp 2619-2622, 2006, doi: 10.1002/chin.200633110

[74] S.ăOi,ăH.ăSasamoto,ăR.ăFunayama,ăandăY.ăInoue,ăắOrtho-selective Arylation of ArylazolesăwithăArylăBromidesăCatalyzedăbyăRutheniumăComplexes.” Chemistry Letters, vol 37, no 9, pp 994-995, 2008, doi: 10.1246/cl.2008.994.

[75] P.ă Arockiam,ă C.ă Fischmeister,ă C.ă Bruneau,ă andă P.ă Dixneuf,ă ắC-H Bond

Functionalization in Water Catalyzed by Carboxylato Ruthenium(II) Systems.” Angewandte Chemie, vol 49, no 37, pp 6629-6632, 2010, doi: 10.1002/ange.201002870

[76] L.ăAckermann,ăJ.ăPospech,ăandăH.ăK.ăPotukuchi,ăắWell-Defined Ruthenium(II) Carboxylate as Catalyst for Direct C-H/C-O Bond Arylations with Phenols in Water.” Organic Letters, vol 14, no 8, pp 2146-2149, 2012, doi: 10.1021/ol300671y

The research article by G M Reddy et al explores the use of PhI(OCOCF3)2 as a mediator in ruthenium-catalyzed direct ortho-C-H monoarylation This method demonstrates high site-selectivity for 2-phenylpyridine and 1-phenyl-1H-pyrazole, along with their derivatives, utilizing arylboronic acids Published in RSC Advances, the study highlights significant advancements in the field of organic synthesis, offering a valuable approach for the selective functionalization of aromatic compounds.

[78] N.ă Guliaă andă O.ă Daugulis,ă ắPalladium Catalyzedă Pyrazole Directedă sp 3 C-H Bond Arylation for the Synthesis of Phenethylamines.” Angewandte Chemie, vol 56, no 13, pp 3630-3634, 2017, doi: 10.1002/ange.201611407

[79] C J Teskey, S M A Sohel, D L Bunting, S G Modha, and M F Greaney, ắDomino N-/C-Arylation via In Situ Generation of a Directing Group: Atom- Efficientă Arylationă Usingă Diaryliodoniumă Salts.” Angewandte Chemie, vol 56, no 19, pp 5263-5266, 2017, doi: 10.1002/ange.201701523

[80] S.ă H.ă Kwak,ă N.ă Gulia,ă andă O.ă Daugulis,ă ắSynthesisă ofă Unsymmetricală 2,6-

Diarylanilines by Palladium-Catalyzed C-H Bond Functionalization Methodology.” The Journal of Organic Chemistry, vol 83, no 10, pp 5844-

[81] H.ă Wang,ă G.ă Tang,ă andă X.ă Li,ă ắRhodium(III)-Catalyzed Amidation of Unactivated C(sp 3 )-HăBonds.” Angewandte Chemie, vol 127, no 44, pp 13241-

[82] O Baudoin, "Ring construction by palladium (0)-catalyzed C (sp 3 )-H activation." Accounts of Chemical Research, vol 50, no 4, pp 1114-1123, 2017, doi: 10.1021/acs.accounts.7b00099

[83] J He, Q Shao, Q Wu, and J.-Q.ăYu,ăắPd(II)-Catalyzed Enantioselective C(sp 3 )-

Hă Borylation.” Journal of the American Chemical Society, vol 139, no 9, pp 3344-3347, 2017, doi: 10.1021/jacs.6b13389

In the study by Wang et al (2014), published in Organic Letters, the authors present a novel palladium-catalyzed method for the stereoretentive olefination of unactivated C(sp3)-H bonds using vinyl iodides at room temperature This innovative approach enables the efficient synthesis of β-vinyl-amino acids, showcasing significant advancements in organic synthesis techniques The findings highlight the potential of this method for developing complex molecules with valuable applications in medicinal chemistry.

[85] B Liu, H.-Z Jiang, and B.-F.ă Shi,ă ắPd(II)-catalyzed oxidative alkoxycarbonylation of 2-phenoxypyridine derivatives with CO and alcohols.” Organic & Biomolecular Chemistry, vol 12, no 16, pp 2538-2542,

[86] D.ăShabashovăandăO.ăDaugulis,ăắCatalyticăCouplingăofăC-H and C-I Bonds Using Pyridineă asă aă Directingă Group.” ChemInform, vol 7, no 17, pp 3657-3659,

[87] Y.ăK.ăAu,ăY.ăQuan,ăandăZ.ăXie,ăắPalladium CatalyzedăCarbonylativeăAnnulationă ofă 1 Hydroxy o Carboraneă andă Internală Alkynesă viaă Regioselectiveă B Hă Activation.” Chemistry – An Asian Journal, vol 15, no 14, pp 2170-2173, 2020, doi: 10.1002/asia.202000642

[88] R Giri, J K Lam, and J.-Q.ăYu,ăắSyntheticăApplicationsăofăPd(II)-Catalyzed C-

H Carboxylation and Mechanistic Insights: Expedient Routes to Anthranilic Acids, Oxazolinones,ă andă Quinazolinones.” Journal of the American Chemical Society, vol 132, no 2, pp 686-693, 2009, doi: 10.1021/ja9077705

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (1a)

Hình A.1 1 H NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (1a)

Hình A.2 13 C NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-phenyl-1H-pyrazole (1a)

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole (1b)

Hình A.3 1 H NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole (1b)

Hình A.4 13 C NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-(p-tolyl)-1H-pyrazole (1b)

K t qu phân tích c u trúc 1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1c)

Hình A.5 1 H NMR spectrum of 1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1c)

1HăNMRă(500ăMHz,ăCDCl3)ă ă7.31ă(d,ăJă=ă4.5ăHz,ă2H),ă6.94ă(d,ăJă=ă4.5ăHz,ă2H), 5.95 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)

Hình A.6 13 C NMR spectrum of 1-(4-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1c)

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazole(1d)

Hình A.7 1 H NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazole (1d)

Hình A.8 13 C NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazole (1d)

1HăNMRă(500ăMHz,ăCDCl3)ă ă7.89ă(d,ăJ = 8.7 Hz, 1H), 7.85 7.83 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.54 ậ 7.45 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H- pyrazole (1e)

Hình A.9 1 H NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H- pyrazole (1e)

Hình A.10 13 C NMR spectrum of 3,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H- pyrazole (1e)

1HăNMRă(600ăMHz,ăCDCl3)ă ă7.46ă(d,ăJ = 9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.00 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)

K t qu phân tích c u trúc 1-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1f)

Hình A.11 1 H NMR spectrum of 1-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1f)

Hình A.12 13 C NMR spectrum of 1-(4-bromophenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1f)

K t qu phân tích c u trúc 1-(4-(tert-butyl)phenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1g)

Hình A.13 1 H NMR spectrum of 1-(4-(tert-butyl)phenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

Hình A.14 13 C NMR spectrum of 1-(4-(tert-butyl)phenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

K t qu phân tích c u trúc 1-(3-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1h)

Hình A.15 1 H NMR spectrum of 1-(3-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (1h)

Hình A.16 13 C NMR spectrum of 1-(3-methoxyphenyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

PH L CăB:ă NG CHU N ng chu năđ c xây d ng d a trên 5 m u có ch a 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)- 3,5-dimethyl-1H pyrazole (3aa) và ch t n i chu n là dibenzyl ether K t qu phân tích đ c trình bày b ng B1

B ng B1 K t qu phân tích GC

D a trên k t qu GC b ng B1,ăđ ng chu năđ c xây d ngănh ăBi uăđ B1

Bi uăđ B1 ng chu n c a ph n ng

T ăl ădi nătíchăpeak ngăchu năc aăph nă ng y = 1.1445x + 0.019

K t qu phân tích c u trúc 1- (2’ -(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)- [1,1’ - biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ae)

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tiến hành thí nghiệm phản ứng aryl hóa C-H với các dẫn xuất iodobenzene Nhiệt độ, chất xúc tác, chất oxy hóa, dung môi, thời gian và tỉ lệ giữa các chất tham gia đã được khảo sát để tối ưu hóa quá trình Cụ thể, phản ứng ortho aryl hóa được thực hiện ở 140 độ C trong 2 ngày, sử dụng AgOAc (1.5 equiv) làm chất oxy hóa và Pd(OAc)2 (5 mol%) làm chất xúc tác, cùng với 0.5 mL dung môi AcOH Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột, và quá trình tinh chế sử dụng dung môi etyl acetate/hexan Cấu trúc của sản phẩm được xác định qua GC, GC-MS và phân tích NMR ^1H và ^13C Các nhóm chức như ester, ketone, nitrogen và bromine có thể được hình thành dưới các điều kiện phản ứng đã nghiên cứu.

Luận án này tập trung vào việc phát triển hợp chất chuyển hóa chất lỏng kết hợp C-H tại vị trí ortho của nhóm pyrazole Phân ngữ được thực hiện với điều kiện nhẹ nhàng, không cần sử dụng các loại hóa chất phức tạp, dung môi, hay chất xúc tác tốn kém, ảnh hưởng ít đến sự xuất sau phân ngữ để đạt được kết quả tốt.

Tác giả đã tiến hành nghiên cứu nhằm mở rộng các loại hóa chất chứa nhóm pyrazole, tập trung vào việc chuyển hóa liên kết C-H để tạo ra các sản phẩm có lợi cho đời sống Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng đánh giá hiệu suất sản phẩm thông qua các phương pháp hiệu quả, từ đó cung cấp cái nhìn sâu sắc về khả năng của các nhóm chức trong việc cải thiện hiệu suất Quy mô nghiên cứu được thực hiện trong phòng thí nghiệm.

In the study published in the Bulletin of the Chemical Society of Japan, Pivsa-Art et al (1998) explore the palladium-catalyzed arylation of azole compounds using aryl halides, highlighting the role of alkali metal carbonates and the incorporation of copper iodide in the reaction process The findings, documented in volume 71, issue 2, pages 467-473, provide valuable insights into the efficiency of this catalytic method, contributing to advancements in organic synthesis.

The article by Yamamoto et al discusses the nickel-catalyzed C-H arylation of azoles using haloarenes, highlighting the method's scope, underlying mechanism, and its applications in synthesizing bioactive molecules Published in Chemistry - A European Journal, this research presents significant advancements in the field of organic chemistry, particularly in developing efficient synthetic routes for complex bioactive compounds.

The study by Dai et al (2011) explores the innovative use of sulfonamide pharmacophores to direct divergent C-H functionalizations, highlighting its potential for late-stage diversification in drug discovery Published in the Journal of the American Chemical Society, this research emphasizes the significance of these methodologies in enhancing the development of pharmaceutical compounds, providing valuable insights for future advancements in medicinal chemistry.

In their 2014 study published in Catalysis Science & Technology, Phan et al explore the application of metal-organic frameworks (MOFs) in catalysis, specifically focusing on the direct activation of C-H bonds in benzoxazole using aryl boronic acids The research highlights the effectiveness of Ni2(BDC)2(DABCO) as a heterogeneous catalyst, demonstrating its potential in enhancing catalytic processes This work contributes valuable insights into the role of MOFs in advancing catalytic reactions, paving the way for future developments in the field.

In the study published in the Journal of Organometallic Chemistry, Q Ding et al (2012) explore the Pd(II)-catalyzed ortho arylation of 2-arylbenzothiazoles using aryl iodides, highlighting the effectiveness of benzothiazole as a directing group for C–H activation The findings, detailed in volume 711, pages 62-67, provide significant insights into the mechanisms of arylation reactions, which are crucial for developing new synthetic methodologies in organic chemistry For further details, refer to the DOI: 10.1016/j.jorganchem.2012.03.030.

This section explores innovative Friedel-Crafts-type methods for synthesizing aryl ketones, focusing on reactions that involve C-H activation of arenes, which are presented as syntheses derived from arylmetals.

The study by Liang et al explores the aerobic oxidation of palladium (Pd II) to palladium (Pd IV) using active radical reactants It focuses on the direct C-H nitration and acylation of arenes through an oxygenation process facilitated by molecular oxygen The findings, published in ACS Catalysis, highlight innovative methods for functionalizing aromatic compounds, contributing valuable insights to the field of catalysis.

In their 2014 study published in the Journal of the American Chemical Society, Milner et al investigated the regioisomer formation in the palladium-catalyzed fluorination of aryl triflates using deuterium labeling The research, documented in volume 136, issue 44, pages 15757-15766, provides valuable insights into the mechanisms of regioselectivity in this chemical process, contributing to the understanding of aryl fluorination reactions For further details, refer to the article via DOI: 10.1021/ja509144r.

A recent study by K Seth et al highlights the innovative use of palladium-catalyzed Csp2-H activation for direct aryl hydroxylation This research uncovers the unique role of 1,4-dioxane as a source of hydroxyl radicals, providing significant insights into the reaction mechanism The findings, published in Chemical Communications, demonstrate the potential for advancing organic synthesis techniques.

The study by G M Reddy et al explores the use of PhI(OCOCF3)2 as a mediator in a ruthenium-catalyzed process for the highly site-selective direct ortho-C-H monoarylation of 2-phenylpyridine and 1-phenyl-1H-pyrazole, along with their derivatives, utilizing arylboronic acids This research, published in RSC Advances, highlights advancements in selective arylation techniques, contributing to the field of organic synthesis.

In the study published in Organic Letters, Wang et al (2014) present a novel palladium-catalyzed method for the stereoretentive olefination of unactivated C(sp3)-H bonds using vinyl iodides at room temperature This innovative approach enables the efficient synthesis of -vinyl-amino acids, highlighting its significance in organic synthesis and potential applications in pharmaceuticals The findings contribute to the advancement of synthetic methodologies in the field of organic chemistry.

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1- (3’ -(trifluoromethoxy)- [1,1’ - biphenyl]-2-yl)-1H-pyrazole (3ag)

K t qu phân tích c u trúc 3,5-dimethyl-1- (3’ -nitro- [1,1’ -biphenyl]-2-yl)- 1H-pyrazole (3ah)

K t qu phân tích c u trúc c a 3,5-dimethyl-1-(2-(thiophen-2-yl)phenyl)- 1H-pyrazole (3ai)

K t qu phân tích c u trúc c a 3,5-dimethyl-1-(5-methyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-1H-pyrazole (3ba)

K t qu phân tích c u trúc c a 1-(5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3,5- dimethyl-1H-pyrazole (3ca)

K t qu phân tích c u trúc c a 3,5-dimethyl-1-(1-phenylnaphthalen-2-yl)- 1H-pyrazole (3da)

Trong nghiên cứu về phản ứng N-arylpyrazole, quá trình aryl hóa C-H với iodobenzene đã được thực hiện Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng bao gồm nhiệt độ, chất xúc tác, chất oxy hóa, dung môi, thời gian, và tỷ lệ giữa các chất tham gia Kết quả thí nghiệm cho thấy quá trình ortho aryl hóa được thực hiện ở 140 độ C trong 2 ngày, với AgOAc là chất oxy hóa (1.5 equiv) và Pd(OAc)2 (5 mol%) làm chất xúc tác, sử dụng 0.5 mL AcOH làm dung môi Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột, và quá trình tinh chế sử dụng dung môi etyl acetate/hexan Phân tích cấu trúc sản phẩm được thực hiện qua GC, GC-MS, 1H-NMR và 13C-NMR, cho thấy sự hiện diện của các nhóm chức ester, ketone, nitrogen và bromine.

Luận án này tập trung vào việc phát triển hợp chất chuyển hóa chất lỏng liên kết C-H tại vị trí ortho của nhóm pyrazole Phân ngữ được thực hiện với điều kiện nhẹ nhàng, không cần sử dụng các loại hóa chất phức tạp, dung môi, chất xúc tác tốn kém, ảnh hưởng ít sau phân ngữ cho kết quả tốt.

Tác giả nghiên cứu thêm các loại hóa chất chứa nhóm pyrazole, nhằm chuyển hóa liên kết C-H để tạo ra sản phẩm có lợi cho đời sống Bên cạnh đó, tác giả cũng nhấn mạnh việc nghiên cứu các phương pháp hiệu quả để đánh giá ảnh hưởng của các nhóm chức đến hiệu suất sản phẩm Quy mô nghiên cứu được thực hiện trong phòng thí nghiệm.

The article by Pivsa-Art et al (1998) discusses the palladium-catalyzed arylation of azole compounds using aryl halides, highlighting the role of alkali metal carbonates and copper iodide in the reaction process Published in the Bulletin of the Chemical Society of Japan, this study provides insights into the effective synthesis methods for azole derivatives, emphasizing the significance of catalyst selection and reaction conditions The findings contribute to the broader understanding of organic synthesis and the application of palladium catalysts in chemical reactions.

The article by Yamamoto et al discusses the nickel-catalyzed C-H arylation of azoles with haloarenes, highlighting its scope, mechanism, and applications in synthesizing bioactive molecules Published in Chemistry-A European Journal, this study provides valuable insights into the effectiveness of nickel catalysts in organic synthesis, offering a significant advancement in the field of medicinal chemistry.

In their 2011 study published in the Journal of the American Chemical Society, Dai et al explore the innovative application of sulfonamide pharmacophores in divergent C-H functionalizations This research highlights late-stage diversification as a significant strategy for enhancing drug discovery, offering valuable insights into the development of new therapeutic agents The findings, documented in volume 133, issue 18, pages 7222-7228, underscore the potential of these methodologies in pharmaceutical chemistry For further details, refer to the article using the DOI: 10.1021/ja201708f.

In their 2014 study published in Catalysis Science & Technology, Phan et al explore the applications of metal-organic frameworks (MOFs) in catalysis, specifically focusing on the C-H direct activation of benzoxazole using aryl boronic acids The research highlights the effectiveness of Ni2(BDC)2(DABCO) as a heterogeneous catalyst, demonstrating its potential in facilitating this chemical transformation The findings contribute valuable insights into the role of MOFs in enhancing catalytic processes.

In the study published in the Journal of Organometallic Chemistry, Q Ding et al (2012) explored the Pd(II)-catalyzed ortho arylation of 2-arylbenzothiazoles using aryl iodides This innovative approach utilizes benzothiazole-directed C-H activation, demonstrating significant advancements in organic synthesis The findings, detailed in volume 711, pages 62-67, highlight the effectiveness of this method in facilitating complex arylation reactions For further reference, the article can be accessed via DOI: 10.1016/j.jorganchem.2012.03.030.

This section explores innovative Friedel-Crafts-type methods for synthesizing aryl ketones, focusing on reactions that utilize C-H activation of arenes as a means to derive arylmetals.

The study by Liang et al explores the aerobic oxidation of palladium (Pd II) to palladium (Pd IV) using active radical reactants This research highlights the direct nitration and acylation of arenes through an oxygenation process facilitated by molecular oxygen The findings are published in ACS Catalysis, contributing valuable insights into catalytic processes.

In their 2014 study published in the Journal of the American Chemical Society, Milner et al investigated the regioisomer formation during the palladium-catalyzed fluorination of aryl triflates using deuterium labeling The research, detailed in volume 136, issue 44, pages 15757-15766, provides valuable insights into the mechanisms of regioselectivity in chemical reactions, contributing to the understanding of fluorination processes The findings can be accessed through the DOI: 10.1021/ja509144r.

A recent study by Seth et al highlights the innovative use of palladium-catalyzed Csp2-H activation for direct aryl hydroxylation This research uncovers the unique role of 1,4-dioxane as a source of hydroxyl radicals, providing significant insights into the mechanisms of aryl hydroxylation The findings, published in Chemical Communications, contribute to the understanding of Csp2-H activation processes in organic chemistry.

The study by G M Reddy et al explores the use of ắPhI(OCOCF3)2 as a mediator in ruthenium-catalyzed direct ortho-C-H monoarylation This method demonstrates high site-selectivity for the arylation of 2-phenylpyridine and 1-phenyl-1H-pyrazole, along with their derivatives, utilizing arylboronic acids The findings, published in RSC Advances, highlight significant advancements in selective arylation techniques in organic synthesis.

In the study by Wang et al (2014), published in Organic Letters, the authors present a novel method for the palladium-catalyzed stereoretentive olefination of unactivated C(sp3)-H bonds using vinyl iodides at room temperature This innovative approach facilitates the efficient synthesis of β-vinyl-amino acids, highlighting its significance in organic synthesis and potential applications in pharmaceutical development The findings contribute to the advancement of stereoselective methodologies in organic chemistry, offering a valuable tool for researchers in the field.

K t qu phân tích c u trúc c a 1-(5-bromo- 3’ -nitro- [1,1’ -biphenyl]-2-yl)- 3,5-dimethyl-1H-pyrazole (3fh)

K t qu phân tích c u trúc c a 1- (5’ -(tert-butyl)- 2’ -(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)- [1,1’ -biphenyl]-4-yl)ethan-1-one (3ge)

K t qu phân tích c u trúc c a 3-(5-(tert-butyl)-2-(3,5-dimethyl-1H- pyrazol-1-yl)phenyl)-9-phenyl-9H-carbazole (3gk)

Trong nghiên cứu về phản ứng aryl hóa C-H với các dẫn xuất iodobenzene, các yếu tố như nhiệt độ, chất xúc tác, chất oxy hóa, dung môi, thời gian và tỷ lệ các chất tham gia đã được tối ưu hóa Phản ứng ortho aryl hóa được thực hiện ở 140°C trong 2 ngày, sử dụng AgOAc (1.5 equiv) và Pd(OAc)2 (5 mol%) làm chất xúc tác, cùng với 0.5 mL AcOH làm dung môi Sản phẩm sau phản ứng được tinh chế bằng sắc ký cột, và quá trình tinh chế sử dụng dung môi etyl acetat/hexan Các sản phẩm được xác định cấu trúc thông qua GC, GC-MS, và phân tích NMR 1H và 13C Các nhóm chức như ester, ketone, nitrogen và bromine có thể được tạo ra trong các điều kiện phản ứng này.

Luận án này tập trung vào việc phát triển phương pháp chuyển hóa chọn lọc liên kết C-H tại vị trí ortho của nhóm pyrazole Phương pháp được thực hiện với điều kiện nhẹ nhàng, không cần sử dụng các loại hóa chất phức tạp, dung môi, chất xúc tác tốn kém, ảnh hưởng ít đến sức khỏe sau phân ngữ cho kết quả tốt.

Tác giả nghiên cứu về các loại hóa chất chứa nhóm pyrazole, tập trung vào việc chuyển hóa liên kết C-H để tạo ra các sản phẩm có lợi cho đời sống Đồng thời, tác giả cũng đánh giá hiệu suất sản phẩm và hiệu quả của các nhóm chức trong quá trình nghiên cứu Quy mô nghiên cứu được thực hiện trong phòng thí nghiệm.

The study by Pivsa-Art et al (1998) investigates the palladium-catalyzed arylation of azole compounds using aryl halides, highlighting the role of alkali metal carbonates and copper iodide in the reaction process Published in the Bulletin of the Chemical Society of Japan, this research provides valuable insights into the synthesis of complex organic molecules, showcasing the effectiveness of palladium catalysts in facilitating these chemical transformations.

In their study published in Chemistry-A European Journal, Yamamoto et al explore the nickel-catalyzed C-H arylation of azoles with haloarenes, detailing the scope, mechanism, and potential applications in synthesizing bioactive molecules The research highlights the effectiveness of nickel as a catalyst in facilitating this reaction, providing insights into the underlying mechanisms and expanding the possibilities for creating complex organic compounds in medicinal chemistry.

The study by Dai et al (2011) explores the innovative use of sulfonamide pharmacophores to direct divergent C-H functionalizations, highlighting its potential for late-stage diversification in drug discovery Published in the Journal of the American Chemical Society, this research emphasizes the significance of these methodologies in enhancing the development of new pharmaceutical compounds The findings, documented in volume 133, issue 18, pages 7222-7228, underscore the role of C-H activation strategies in advancing medicinal chemistry.

In their 2014 study published in Catalysis Science & Technology, Phan et al explored the potential applications of metal-organic frameworks (MOFs) in catalysis, specifically focusing on the C-H direct activation of benzoxazole using aryl boronic acids They identified Ni2(BDC)2(DABCO) as an effective heterogeneous catalyst, demonstrating its efficiency in facilitating this reaction The findings contribute to the growing body of research on MOFs and their utility in various catalytic processes.

In the study published in the Journal of Organometallic Chemistry, Q Ding et al (2012) explored the Pd(II)-catalyzed ortho arylation of 2-arylbenzothiazoles using aryl iodides The research focused on the effectiveness of benzothiazole-directed C-H activation, demonstrating a novel approach to synthesize complex arylated compounds The findings, detailed in volume 711, pages 62-67, contribute valuable insights into the field of organometallic chemistry and provide a basis for further advancements in arylation techniques For more information, refer to the DOI: 10.1016/j.jorganchem.2012.03.030.

This section explores innovative Friedel-Crafts-type methods for synthesizing aryl ketones, focusing on reactions that involve C-H activation of an arene, which are considered as syntheses from arylmetals.

The study by Liang et al explores the aerobic oxidation of palladium (Pd) from its +2 to +4 oxidation state using active radical reactants The research highlights a novel method for the direct C-H nitration and acylation of arenes through an oxygenation process that utilizes molecular oxygen This advancement in catalysis could have significant implications for organic synthesis and the development of new chemical reactions.

In their 2014 study published in the Journal of the American Chemical Society, Milner et al investigated regioisomer formation during the Pd-catalyzed fluorination of aryl triflates using deuterium labeling The research, documented in volume 136, issue 44, pages 15757-15766, provides valuable insights into the mechanisms underlying this chemical process, contributing to a better understanding of regioselectivity in fluorination reactions The findings can be accessed via DOI: 10.1021/ja509144r.

In a groundbreaking study published in Chemical Communications, researchers K Seth, M Nautiyal, P Purohit, N Parikh, and A K Chakraborti explored palladium-catalyzed Csp2-H activation for direct aryl hydroxylation The study highlights the novel role of 1,4-dioxane as a source of hydroxyl radicals, presenting significant implications for organic synthesis and catalysis.

The study by G M Reddy et al explores the use of ắPhI(OCOCF3)2 as a mediator in ruthenium-catalyzed direct ortho-C-H monoarylation This method demonstrates high site-selectivity for 2-phenylpyridine and 1-phenyl-1H-pyrazole derivatives when reacted with arylboronic acids The findings, published in RSC Advances, highlight significant advancements in selective arylation techniques, contributing to the field of organic synthesis.

In the study by Wang et al (2014), published in Organic Letters, the authors present a novel palladium-catalyzed method for the stereoretentive olefination of unactivated C(sp³)-H bonds using vinyl iodides at room temperature This innovative approach enables the efficient synthesis of β-vinyl-amino acids, highlighting its potential for applications in organic synthesis The research findings are documented in volume 16, issue 23, pages 6260-6263, and can be accessed via DOI: 10.1021/ol503248f.

Tiêu đề	Nghiên Cứu Thực Hiện Các Phản Ứng Chuyển Hóa Liên Kết C-H
Tác giả	Lê Văn Lễm
Người hướng dẫn	TS. Nguyễn Thanh Tùng, GS. TS. Phan Thanh Sơn
Trường học	Trường Đại Học Bách Khoa
Chuyên ngành	Khoa Học Hóa Học
Thể loại	luận văn
Năm xuất bản	2022
Thành phố	Thành Phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	147
Dung lượng	4,75 MB