Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc các hợp chất chuyển hóa từ axit 2 metoxi 4 (3 metylfuroxan 4 yl) phenoxiaxetic

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn khơng trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Ngƣời cam đoan Trần Thị Hƣơng Lan i LỜI CẢM ƠN Luận văn hồn thành Phịng thí nghiệm nghiên cứu dành cho sau đại học Bộ mơn Hóa học – Khoa Khoa học Tự Nhiên – Trường ĐH Hồng Đức Với lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Trịnh Thị Huấnđã tận tâm, nhiệt tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành đề tài Tơi xin chân thành cảm ơn NCS Lê Thị Hoa,NCS Nguyễn Thị Ngọc Mai thầy giáo mơn Hố học động viên, giúp đỡ có ý kiến đóng góp quý báu tạo điều kiện sở vật chất thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Tôi vô biết ơn động viên, giúp đỡ gia đình, đồng nghiệp, bạn bè suốt q trình học tập hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn! Thanh Hóa,ngày tháng năm 2020 Học viên Trần Thị Hƣơng Lan ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN i LỜI CẢM ƠN ii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC BẢNG BIỂU viii DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ ix MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tinh dầu hương nhu 1.1.1 nguồn nguyên liệu, thành phần hóa học ứng dụng 1.1.2 Các dẫn xuất eugenol 1.2 Dị vòng furoxan 1.2.1.Tổng hợp chuyển hóa dị vịng furoxan 1.2.2 Tổng hợp chuyển hóa dị vịng furoxan việt nam 1.2.3 Ứng dụng hợp chất chứa dị vòng furoxan 10 1.3 Dị vòng quinoline 11 1.3.1 Phương pháp tổng hợp chuyển hóa dị vịng quinoline 11 1.3.2 Ứng dụng hợp chất chứa dị vòng quinoline 22 1.4 Tình hình tổng hợp ester 26 1.4.1 Phương pháp tổng hợp ester 26 1.4.2 Ứng dụng ester 28 Chƣơng THỰC NGHIỆM 30 2.1 Sơ đồ tổng hợp 30 2.2 Dụng cụ, hóa chất 30 2.2.1 Dụng cụ 30 2.2.2 Hóa chất 31 2.3 Tổng hợp chất đầu 31 2.3.1 Tổng hợp eugenoxyacetic acid (A1) 31 iii 2.3.2 Tổng hợp isoeugenoxyaceticacid(A2) 32 2.3.3 Tổng hợp 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetic acid(A3) 32 2.3.4 Tổng hợp 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxyacetic acid (A4): 33 2.3.5 Tổng hợp5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetic acid (A5):……… 33 2.4 Tổng hợp chất chứa dị vòng furoxan 34 2.4.1 Tổng hợp ester 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4- yl)phenoxyacetic (L1, L2, L3) 34 2.4.2 Tổng hợp ester 5-nitro-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl) phenoxiacetic (L4, L5) 34 2.4.2 Tổng hợp hợp chất hidrazit chứa vòng furoxan [5-amino-2-metoxi-4-(3metylfuroxan-4-yl)phenoxiaxetohidrazit] 35 2.4.3 Tổng hợp8-(4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6-methoxiquinoline-2acetic acid (QE) 35 2.4.3 Tổng hợp ester hợp chất 8-(4-methylfuroxan-N-oxide-3-yl)-2-methyl-6metoxiquinoline-2-acetic acid 35 2.5 Nghiên cứu cấu trúc tính chất 36 2.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 36 2.5.2 Phổ hồng ngoại 36 2.5.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 36 2.5.4 Phổ khối lượng 36 2.6 Hoạt tính kháng vi sinh vật 37 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 Các phản ứng tổng hợp 38 3.1.1 Tổng hợp chất đầu nitro, amin chứa vòng furoxan 38 3.1.2 Tổng hợp ester 5-amino-2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4- yl)phenoxiacetic acid (L1, L2, L3) 2-methoxi-5-nitro-4-(3-methylfuroxan-4yl)phenoxiacetic acid (L4, L5) 39 iv 3.2 Phân tích phổ chất 43 3.2.1 Phân tích cấu trúc ester hợp chất 5-amino-2-methoxi-4-(3- methylfuroxan-4-yl)phenoxiaceticacid (L1, L2, L3) 43 3.2.2 Phân tích cấu trúc esterhợp chất 2-methoxi—5-nitro-4-(3methylfuroxan-4-yl)phenoxiacetic acid (L4, L5) 48 3.3 Hoạt tính sinh học chất 51 KẾT LUẬN 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 PHỤ LỤC…………………………………………………………………… P1 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DMF: Đimetylfomamit Dm: dung môi DMSO: Đimetylsunfoxit IR: Phổ hồng ngoại MW: microwave MS: Phổ khối (ESI MS: Electro spay Ionization) NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hưởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tình Giá trị CS (Cell survival): khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tình theo % so với chất đối chứng 10 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa 11.Phe: C6H5 12 Met: CH3 13 Et: C2H5 14.QE: acid 8-(4-methylfuroxan-N-oxit-3-yl)-2-methyl-6-methoxiquinolin-2-acetic 15.A1: eugenoxyacetic acid 16.A2: isoeugenoxyacetic acid 17.A3: 2-methoxi-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxiacetic acid 18.A4: 2-methoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxiacetic acid 19.A5: 5-amino-2-methoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxiacetic acid 20.ESIMS: Electron Ionization Mass Spectroscopy 21.KHKT: Khoa học kỹ thuật 22.KH: Khoa học vi 23.CN: Công nghệ 24.tr: trang 25.ĐHSP: Đại học sư phạm 26 ĐHSP HN: Đại học sư phạm Hà Nội 27.NXB: Nhà xuất vii DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Kết tổng hợp ester sau………………………………….40 Bảng 3.2 Một số vân phổ hồng ngoại este L1-L3 (cm-1)………… 44 Bảng 3.3 Tín hiệu 1H NMR hợp chấtL1 – L3 ; δ ,ppm ; J, Hz… 45 Bảng 3.4 Tín hiệu 13C NMR hợp chất L1 – L2 ; δ,ppm…………… 46 Bảng 3.5 Tín hiệu phổ ESI-MS L1-L2…………………………… … 47 Bảng 3.6 Một số vân phổ hồng ngoại este L4-L5 (cm-1)…………… 48 Bảng 3.7 Tín hiệu 1H NMR hợp chất L4 – L5 ; δ ,ppm ; J, Hz… 50 Bảng 3.8 Tín hiệu 13C NMR hợp chất L4 – L5; δ,ppm………… .51 Bảng 3.9 Kết thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định L1, L2………….51 viii DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ Sơ đồ 1.1 ……………………………………… ………………………… …8 Sơ đồ 1.2 ……………………………………… ……………… Sơ đồ 1.3 ……………………………………… ……………… Sơ đồ 1.4 ……………………………………… ……………… 10 Sơ đồ 1.5 ……………………………………… ……………… 13 Sơ đồ 1.6 ……………………………………… ……………… 14 Sơ đồ 1.7 ……………………………………… ……………… 14 Sơ đồ 1.8 ……………………………………… ……………… 15 Sơ đồ 1.9 ……………………………………… ……………… 15 Sơ đồ 1.10 ……………………………………… ……………… 16 Sơ đồ 1.11 ……………………………………… ……………… 16 Sơ đồ 1.12 ……………………………………… ……………… 17 Sơ đồ 1.13 ……………………………………… ……………… 18 Sơ đồ 1.14 ……………………………………… ……………… 18 Sơ đồ 1.15 ……………………………………… ……………… 19 Sơ đồ 1.16 ……………………………………… ……………… 19 Sơ đồ 1.17 ……………………………………… ……………… 20 Sơ đồ 1.18 ……………………………………… ……………… 20 Sơ đồ 1.19 ……………………………………… ……………… 21 Sơ đồ 1.20 ……………………………………… ……………… 21 Sơ đồ 1.21 ……………………………………… ……………… 22 Sơ đồ 3.1 ……………………………………… ……………… 38 Sơ đồ 3.2 ……………………………………… ……………… 38 Sơ đồ 3.3 ……………………………………… ……………… 42 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp chất 30 Hình 2.2 Sơ đồ tổng hợp hợp chất dãy L6 35 Hình 3.1 Phổ IR hợp chất L2 43 ix Hình 3.2 Phổ 1HNMR hợp chất L2 44 Hình 3.3 Phổ giãn 1HNMR hợp chất L2 45 Hình 3.4 Phổ giãn 13CNMR hợp chất L2 46 Hình 3.5 Phổ ESI-MS hợp chấtL1 47 Hình 3.6 Phổ IR hợp chất L4 48 Hình 3.7 Phổ 1HNMR hợp chất L4 49 Hình 3.8 Phổ 13CNMR hợp chất L4 50 x 45 Kazuhiko Ishihara, S Nakagawa, A Sakakura, J Am Chem Soc, 2005, 127, 4168-4169 46 Kazuhiko Ishihara, M Nakayama, S Ohara, H Yamamoto, Tetrahedron, 2002, 58, 8179-8188 47 Kenneth, L Stuart (1975), ―Furazans‘, Heterocycles, Vol (8), pp 651690 48 Khong S., Kwon O ‖One-pot phosphine-catalyzed syntheses of quinolines‖ J Org Chem 2012;77:8257–8267 49 Kulikov A S, Ovchinnikov I V, Molotov S I, Makhova N N (2003), "Synthesis of furoxan derivatives based on 4-aminofuroxan-3-carboxylic acid azide", Russian Chemical Bulletin, International Edition, Vol 52 (8), pp 1822-1828 50 Lai YS, Shen LH, Zhang ZZ, et al Bioorg Med Chem Lett 2010;20:6416 51 Lilienkampf A, Mao J, Wan B, Wang Y, Franzblau SG, Kozikowski AP ―Structure activity relationships for a series of quinoline-based compounds active against replicating and nonreplicating mycobacterium tuberculosis”, Journal of Medicinal Chemistry 2009;52:2109-2118 52 Li X., Mao Z., Wang Y., Chen W., Lin X ―Molecular iodine-catalyzed and air-mediated tandem synthesis of quinolines via three-component reaction of amines, aldehydes, and alkynes‖, Tetrahedron 2011;67:3858–3862 53 Liu F., Yu L., Lv S., Yao J., Liu J., Jia X ―An unexpected construction of 2-arylquinolines from N-cinnamylanilines through sp3 C−H oxidation induced by a catalytic radical cation salt‘, aerobic Adv Synth Catal 2016;358:459–465 54 Lunniss CJ, Cooper AWJ, Eldred CD, Kranz M, Lindvall M, Lucas FS, et al Quinolines as a novel structural class of potent and selective PDE4 inhibitors: Optimisation for oral administration Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2009;19:1380-1385 58 55 Makhova N N, Epishina M A, Ovchinnikov I V, Pivina T S, "New macrocyclic systems containing difurazanyl and furazanofuroxanyl units", International Annual Conference of ICT, (2003), 34th, 80/ 1-80/6 56 Meldola R ―Coal and What We Get from It: A Romance of Applied Science‖ Society for Promoting Christian Knowledge; London, UK: 1913 57 Melnyk P, Leroux V, Sergheraert C, Grellier P (2006), ―Design, synthesis and in vitro antimalarial activity of an acylhydrazone library‖, Bioorg.Med Chem Lett 16, pp 31-35 58 Modapa S, Tusi Z, Sridhar D, Kumar A, Siddiqi MI, Srivastava K, et al ―Search for new pharmacophores for antimalarial activity Part I: Synthesis and antimalarial activity of new 2-methyl-6-ureido-4-quinolinamides‖ Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009;17:203-221 59 Mohamed.J Ahsan , M.Y Ansari , S Yasmin , S.S Jadav , P Kumar , S.K Garg , A Aseri , H Khalilullah , ―Tuberculosis: current treatment, diagnostics, and newer antitubercular agents in clinical trials‖, Infect Disord Drug Targets 15 (2015) 32–41 60 Nikola Minovski , M Vracko , T Solmajer , ―Quantitative structure– activity relationship study of antitubercular fluoroquinolones‖, Mol Divers 15 (2011) 417–426 61 Paul Hernandez, R Rojas, R.H Gilman, M Sauvain, L.M Lima, E.J Barreiro, et al,‖Hybrid furoxanyl N-acylhydrazone derivatives as hits for the development ofneglected diseases drug candidates‖, Eur J Med Chem 59 (2013) 64—74 62 Peng C., Wang Y., Liu L., Wang H., Zhao J., Zhu Q ―p-Toluenesulfonic acid promoted annulation of 2-alkynylanilines with activated ketones: Efficient synthesis of 4-alkyl-2,3-disubstituted quinolines‖ Eur J Org Chem 2010;5:818–822 63 Ramann G.A., Cowen B.J ―Quinoline synthesis by improved Skraup– 59 Doebner–Von Miller reactions utilizing acrolein diethyl acetal‖ Tetrahedon Lett 2015;56:6436–6439 64 Ricardo.A Massarico Serafim, J.E Gonẹalves, F.P de Souza, A.P de Melo Loureiro,S Storpirtis, R Krogh, et al, ―Design, synthesis and biological evaluation ofhybrid bioisoster derivatives of N-acylhydrazone and furoxan groups withpotential and selective anti-Trypanosoma cruzi activity‖, Eur J Med Chem 82(2014) 418—425 65 Saggadi H., Luart D., Thiebault N., Polaert I., Estel L., Len C ―Quinoline and phenanthroline preparation starting from glycerol via improved microwave-assisted modified Skraup reaction‖ RSC Adv 2014;4:21456– 21464 66 Shampa Khasnobis , V.E Escuyer , D Chatterjee ,‖ Emerging therapeutic targets in tuberculosis: post-genomic era‘, Expert Opin Ther Targets (2002) 21–40 67 Shvekhgeimer M ―The Pfitzinger reaction‖ (review) Chem Heterocycl Compd 2004;40:257–294 68 de Souza MVN, Pais KC, Kaiser CR, Peralta MA, Ferreira MDL, Lourenco MCS « Synthesis and in vitro antitubercular activity of a series of quinoline derivatives‖ Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009;17:14741480 69 Yu Z.-H., Zheng H.-F., Yuan W., Tang Z.-L., Zhang A.-D., Shi D.-Q ―An unexpected one-pot synthesis of multi-substituted quinolines via a cascade reaction of Michael/Staudinger/aza-Wittig/aromatization of ortho-azidobeta-styrenes with various carbonyl compounds‖ Tetrahedron 2013;69:8137–8141 70 Zhang X., Yao T., Campo M.A., Larock R.C ― Synthesis of substituted quinolines by the electrophilic cyclization of n-(2alkynyl)anilines‖ Tetrahedron 2010;66:1177–1187 60 71 Zhihong Chen, Y Wen, Y Fu, H Chen, M Ye, G Luo, Synlett, 2017, 28, 981-985 72 Zhu H., Yang R.F., Yun L.H., Li J.‖Facile and efficient synthesis of quinoline-4-carboxylic acids under microwave irradiation‖,Chin Chem Lett 2010;21:35–38 73 Zhu Y, Cai C ―An N-heterocyclic carbene-catalyzed approach to the indirect Friedlander quinoline synthesis‘ RSC Adv 2014;4:52911–52914 61 PHỤ LỤC Hợp chất A5 100 98 532.77 3023.65 96 651.22 2942.16 631.24 94 728.10cm-1 2978.64cm-1 877.87 1497.01cm-1 92 595.85cm-1 816.81cm-1 %T 1375.09cm-1 90 1018.05cm-1 1523.74cm -1 1071.23cm-1 88 86 855.68cm-1 1269.62cm-1 1751.74cm-1 1564.23cm-1 84 1188.76cm-1 1430.53cm-1 3356.61cm-1 1221.75cm-1 1616.89cm-1 82 1152.68cm-1 3459.24cm-1 80 79 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 750 500 450 cm-1 HìnhPL.1 Phổ IR hợp chất H5 Hợp chất L1 714.76cm-1 950.88cm-1 100 910.05cm-1 1080.60cm-1 95 490.92cm-1 1270.27cm-1 90 1400.16cm-1 3101.18cm-1 85 582.42cm-1 3012.35cm-1 2877.73cm-1 1427.91cm-1 612.84cm-1 %T 80 1379.95cm-1 2982.48cm-1 852.68cm-1 2935.51cm-1 75 1465.05cm-1 1582.41cm-1 70 732.18cm-1 1494.10cm-1 640.27cm-1 647.10cm-1 1018.45cm-1 65 756.48cm-1 1103.43cm-1 874.28cm-1 60 1306.90cm-1 1537.59cm-1 1182.76cm-1 825.99cm-1 792.90cm-1 1619.12cm-1 55 1209.61cm-1 1751.60cm-1 50 48 4000 3500 3000 2500 2000 405.04cm-1 450.04cm-1 1339.95cm-1 1750 1500 1287.16cm-1 1201.20cm-1 1250 cm-1 Hình PL.2 Phổ IR hợp chất L1 P1 1000 750 500 400 H2N 10 H3C N O O N 7a 11 12 13 14 OCH2COOCH2CH2CH3 OCH 7b Hình PL.3 Phổ 1HNMR hợp chất L1 10 H2N H 3C N O O 7a 11 12 13 14 OCH2COOCH2CH2CH3 N OCH3 7b Hình PL.4 Phổ giãn1HNMR hợp chất L1 P2 H2N 10 H 3C N O O N 7a 11 12 13 14 OCH2COOCH2CH2CH3 OCH 7b Hình PL.5 Phổ 13CNMR hợp chất L1 10 H2N H 3C N O O 7a 11 12 13 14 OCH2COOCH2CH2CH3 N OCH3 7b Hình PL.6 Phổ giãn13CNMR hợp chất L1 P3 Hình PL.7 Phổ ESI-MS hợp chất L2 Hợp chất L2 10 H2N H3 C N O O 7a 11 12 13 OCH2COOCHCH3 N OCH3 CH3 7b Hình PL.8 Phổ 1HNMR hợp chất L2 P4 10 H2N H3 C N O O 7a 11 12 13 OCH2COOCHCH3 N OCH3 CH3 7b Hình PL.9 Phổ 13CNMR hợp chất L2 Hợp chất L3 99 708.01cm-1 3684.13cm-1 437.06cm-1 738.48cm-1 95 983.76cm-1 3086.45cm-1 90 423.16cm-1 966.82cm-1 466.35cm-1 1329.69cm-1 853854.75cm-1 80 1291.33cm-1 1215.94cm-1 729.09cm-1 2834.23cm-1 869.44cm-1 3363.62cm-1 70 611.20cm-1 2872.15cm-1 1496.82cm-1 1006.13cm-1 65 2937.33cm-1 3467.18cm-1 60 2964.68cm-1 c m -1 1238.94cm-1 1262.38cm-1 1599.78cm-1 50 c m -1 3500 3000 2500 2000 1437.01cm-1 1500 1198.11cm-1 1156.22cm-1 1571.03cm -1 1750 1250 cm-1 Hình PL.10 Phổ IR hợp chất L3 P5 825.76cm-1 1024.27cm-1 5 c m -1 55 855.09cm -1 1631.29cm-1 1068.21cm-1 47 4000 623.93cm-1 1406.94cm-1 75 %T 666.47cm-1 507.38cm-1 1377.41cm-1 3742.90cm-1 1000 750 500 400 H2 N 10 H3C N O O N 7a 11 12 13 14 15 16 OCH2COOCH2CH2CH2CH2CH3 OCH 7b Hình PL.11 Phổ 1HNMR hợp chất L3 Hình PL.12 Phổ giãn1HNMR hợp chất L3 P6 10 H2N H3C N O O 7a 11 12 13 14 15 16 OCH2COOCH2CH2CH2CH2CH3 N OCH3 7b Hình PL.13 Phổ 13CNMR hợp chất L3 10 H2N H3C N O O 7a 11 12 13 14 15 16 OCH2COOCH2CH2CH2CH2CH3 N OCH3 7b Hình PL.14 Phổ giãn 13CNMR hợp chất L3 P7 Hợp chất L4 O2N 10 H3C N O O N 7a 11 13 14 12 15 OCH2COOCH2CH2CH-CH3 CH3 OCH 7b Hình PL.15 Phổ 1HNMR hợp chất L4 O2N 10 H3 C N O O N 7a 11 12 13 14 15 OCH2COOCH2CH2CH-CH3 CH3 OCH 7b Hình PL.16 Phổ 13CNMR hợp chất L4 P8 Hợp chất L5 99 95 3670.60cm-1 457.38cm-1 849.64cm-1 90 489.46cm-1 582.46cm-1 85 505.70cm-1 3100.71cm-1 1306.85 716.14cm-1 2875.23cm-1 1439.83cm-1 75 %T 611.21cm-1 1398.59cm-1 80 70 731.18cm-1 928.81cm-1 825.78cm-1 65 791.68cm-1 1581.96cm-1 1080.27cm-1 1536.91cm-1 60 872.12cm-1 1015.02cm-1 1618.90cm-1 1379.21cm-1 1181.96cm-1 55 1103.08cm-1 1752.10cm-1 1493.71cm-1 50 1339.36cm-1 1200.30cm-1 1285.89 47 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 cm-1 Hình PL.17 Phổ IR hợp chất L5 10 O2N H3C N O 646.83cm-1 757.14cm-1 1464.32cm-1 2963.48cm-1 O 7a 11 12 13 14 15 16 OCH2COOCH2CH2CH2-CH2-CH3 N OCH 7b Hình PL.18 Phổ 1HNMR hợp chất L5 P9 750 500 400 10 O2N H 3C N O O N 7a 11 12 13 14 15 OCH 7b Hình PL.19 Phổ giãn 1HNMR hợp chất L5 10 O2N H3C N O O N 7a 11 12 13 14 15 16 OCH2COOCH2CH2CH2-CH2-CH3 OCH 7b Hình PL.20 Phổ 13CNMR hợp chất L5 P10 16 OCH2COOCH2CH2CH2-CH2-CH3 O 2N 10 H3 C N O O N 7a 11 12 13 14 15 16 OCH2COOCH2CH2CH2-CH2-CH3 OCH 7b Hình PL.21 Phổ giãn 13CNMR hợp chất L5 P11