Tổng hợp và chuyển hóa 5,6 dimetoxy 8 (furoxan 4 yl) 2 metylquinolin tổng hợp từ metyl eugenol

i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn khơng trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Thanh Hóa, ngày 08 tháng 08 năm 2019 Học viên Lê Thị Hoài Thu ii LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, trước tác giả xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành kính trọng sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh Trường Đại học sư phạm Hà Nội; TS.Trịnh Thị Huấn,Th.s Lê Thị Hoa - giảng viên trường Đại học Hồng Đức, thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tác giả suốt q trình hồn thành luận văn Tác giả xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, khoa KHTN-Trưòng đại học Hồng Đức tạo điều kiện thuận lợi cho tác giả suốt trình học tập trường Qua tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành thầy giáo mơn hóa học - Khoa KHTN- Trưòng đại học Hồng Đức đọc, đánh giá cho ý kiến quý báu để luận văn phong phú hoàn thiện Tác giả xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn đồng nghiệp, Ban giám hiệu trưòng THPT Lê Hoàn, người động viên tạo điều kiện tốt để tác giả hồn thành khóa học Tuy có nhiều cố gắng thời gian khả nghiên cứu hạn chế nên luận văn cịn thiếu sót khó tránh khỏi Tác giả mong nhận đóng góp ý kiến thầy bạn đồng nghiệp để luận văn hoàn thiện Luận văn thực hoàn thành trường đại học Hồng Đức, tỉnh Thanh Hoá hướng dẫn GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh Thanh Hóa, ngày 08 tháng 08 năm 2019 Học viên Lê Thị Hoài Thu iii MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1.Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Dự kiến kết đạt CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét tinh dầu hương nhu eugenol 1.1.1 Tinh dầu hương nhu 1.1.2 Eugenol 1.2 Vài nét dị vòng furoxan 1.2.1 Furoxan 1.2.1.1 Cấu trúc 1.2.1.2.Tính chất 1.2.1.3 Tình hình tổng hợp chuyển hóa hợp chất chứa dị vòng furoxan từ eugenol tinh dầu hương nhu năm gần 1.2.1.4 Các phương pháp tổng hợp vòng furoxan 1.2.1.5 Một số ứng dụng hợp chất chứa dị vòng furoxan 11 1.3 Sơ lược hợp chất có chứa dị vịng quinolin 14 1.3.1 Quinolin 14 1.3.1.1 Cấu trúc[3], [6],[7] 15 1.3.1.2 Tính chất 15 1.3.1.3 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin 18 1.3.1.4 Một số ứng dụng hợp chất chứa dị vòng quinolin 21 Chƣơng II: THỰC NGHIỆM 25 2.1 Sơ đồ tổng hợp chung 25 2.2 Hóa chất dụng cụ 25 2.2.1 Hóa chất 25 2.2.2 Dụng cụ 25 iv 2.3 Chuyển hóa eugenol thành số dẫn chất có khả tạo dị vịng 26 2.3.1 Điều chế metyleugenol 26 2.3.2 Điều chế isometyleugenol (Isomeug) 26 2.4 Tổng hợp số hợp chất chứa vòng furoxan từ isometyleugenol 27 2.4.1 Tổng hợp 3-metyl-4-(3,4-đimetoxyphenyl)furoxan (A1) 27 2.4.2 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-nitro-4,5-đimetoxyphenyl)furoxan (A2) 27 2.4.3 Tổng hợp 3-metyl-4-(2-amino-4,5-đimetoxiphenyl)furoxan (A3) 28 2.5 Tổng hợp số hợp chất chứa vòng quinolin từ 3-metyl-4-(2-amino4,5-dimetoxiphenyl)furoxan 28 2.5.1 Phản ứng tạo vòng Quinolin (A4) từ 3-metyl-4-(2-amino-4,5đimetoxiphenyl)furoxan 28 2.5.2 Phản ứng oxi hóa 5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin(A5) 29 2.6 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CỦA A5 VỚI MỘT SỐ HỢP CHẤT 29 2.6.1 Phản ứng ngưng tụ A5 với xeton thơm 29 Chƣơng III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổng hợp tính chất chất đầu chứa dị vịng furoxan 31 3.2 Tổng hợp tính chất chất đầu chứa đồng thời dị vòng furoxan dị vòng quinolin 32 3.3 Tổng hợp tính chất xeton α,β- khơng no từ a5 34 3.3.1 5,6-Dimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-phenylprop-1- enyl)quinolin (T1) 35 3.3.2.5,6-Đimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-(4metoxyphenyl)prop-1-enyl)quinolin (T2) 40 3.3.3.5,6-Đimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-(4-clophenyl)prop-1enyl)quinolin (T3) 45 3.4.Thăm dị hoạt tính sinh học 48 KẾT LUẬN 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 v DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Dữ liệu tổng hợp chất đầu từ eugenol 32 Bảng 3.2.Tín hiệu 1H NMR A3 32 Bảng 3.3 Dữ liệu tổng hợp chất xeton α,β-không no 35 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ IR, NMR, HMBC T1 39 Bảng 3.6 Dữ liệu từ phổ IR (cm-1) T2 40 Bảng 3.7 Tín hiệu cộng hưởng 13C-NMR hợp chất T2, (ppm) 44 Bảng 3.8 Tín hiệu cộng hưởng 13C-NMR hợp chất T3, (ppm) 47 vi DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ Hình 3.1 Phổ 1H NMR hợp chất A4 33 Hình 3.2 Phổ 1H NMR hợp chấtA5 34 Hình 3.3 Phổ IR hợp chất T1 35 Hình 3.4 Một phần phổ giãn 1H NMR hợp chất T1 36 Hình 3.5 Phổ 13C NMR hợp chất T1 37 Hình 3.6 Một phần phổ HMBC hợp chất T1 38 Hình 3.7 Phổ IR hợp chất T2 40 Hình 3.8 Phổ 1H NMR hợp chất T2 41 Hình 3.9 Một phần phổ giãn 1H NMR hợp chất T2 42 Hình 3.10 Phổ 13C-NMR hợp chất T2 43 Hình 3.11.Phổ IR T3 45 Hình 3.12 Một phần phổ giãn 1H NMR hợp chất T3 46 Hình 3.13.Phổ 13C NMR T3 47 MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Cùng với phát triển hóa học hữu nói chung, từ lâu hóa học hợp chất dị vòng nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, đời sống Nhưng khoảng vài chục năm trở lại phát triển cách mạnh mẽ nghiên cứu cách hệ thống, đầy đủ chi tiết sở tri thức khoa học đại Ngày nay, số hợp chất dị vòng tổng hợp nghiên cứu vượt q xa số hợp chất khơng vịng vòng cacbon Vào ngày 7-9-2009 theo ghi nhận Chemical Abstracts Service hợp chất hữu thứ 50 triệu hợp chất dị vòng (tên (Z)-5-(5-floro-2-hydroxybenzyliden)-2-(4- metylpiperazin-1-yl)thiazol-4(5H)-on) khoảng 55% số lượng cơng bố hóa hữu thuộc lĩnh vực hợp chất dị vòng, đồng thời số lượng hợp chất dị vòng tổng hợp tăng nhanh so với hợp chất đồng vòng Chính mà Hóa học hợp chất dị vịng trở thành mơn học quan trọng, khơng thể thiếu nhà hóa học hữu cơ, đặc biệt người làm việc lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, hóa dược, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật, hóa sinh nghiên cứu hợp chất có hoạt tính sinh học Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxit) thể hoạt tính sinh học phong phú anti-microbial and anti-parasitic properties, mutagenic, immunosuppressive and anticancer effects, anti-aggregating and vasorelaxant [6] Một số chất có tác dụng hệ thống thần kinh điều khiển co dãn mạch máu có triển vọng điều trị bệnh tim mạch [7],[ 8] Hiện nay, số hợp chất gồm hợp phần đồng vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan giai đoạn thử nghiệm lâm sàng NO-imidazole,NObenzimidazole, NO-aspirin [9], NO-steroids [10] NO-ursodeoxycholic acid [11] Quinolin hợp chất hữu thơm dị vịng với cơng thức hóa học C9H7N Nó chất lỏng hút ẩm khơng màu có mùi đặc trưng Để lâu, đặc biệt tiếp xúc với ánh sáng, trở thành màu vàng sau màu nâu Quinoline hịa tan chút nước lạnh hòa tan dễ dàng nước nóng hầu hết dung mơi hữu Quinolin tự có ứng dụng, nhiều dẫn xuất hữu ích ứng dụng đa dạng Một ví dụ bật quinine, alkaloid tìm thấy thực vật, 4Hydroxy-2-alkylquinolines (HAQs) có liên quan đến kháng kháng sinh Trong thời gian gần đây, nhóm tổng hợp hữu thuộc Bộ mơn Hóa hữu – khoa Hóa học – trường ĐHSP Hà Nội tiến hành tổng hợp nghiên cứu tính chất hàng loạt dẫn chất từ eugenol Số lượng chủng loại hợp chất tổng hợp phong phú: este, amit, hiđrazit, nhiều dãy dị vòng oxadiazole, triazole, furoxan, Tuy nhiên việc tổng hợp hợp chất chứa đồng thời dị vòng furoxan dị vòng quinolin chưa nghiên cứu nhiều Vì tổng hợp hợp chất dị vòng từ eugenol theo hướng phát triển bền vững nhân loại “sử dụng nguồn tài nguyên tái tạo”, tận dụng nguồn nguyên liệu sẵn có Việt Nam theo hướng phát triển bền vững nhân loại.Kết mở hướng tổng hợp dẫn xuất quinolin có hoạt tính sinh học cao Chính chúng tơi chọn đề tài: “Tổng hợp chuyển hóa 5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin tổng hợp từ metyleugenol ” Mục đích nghiên cứu - Xuất phát từ eugenol có tinh dầu hương nhu tổng hợp 5,6dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2-metylquinolin(A5) - Từ A5 tổng hợp số hợp chất chứa dị vịng furoxan quinolin có tiềm cho hoạt tính sinh học cao 3 Phƣơng pháp nghiên cứu - Các chất tổng hợp theo phương pháp truyền thống có cải tiến cho phù hợp với loại chất cụ thể nhằm nâng cao hiệu suất phản ứng Đối với giai đoạn gắn kết vòng quinolin vòng furoxan tiến hành thay đổi tác nhân điều kiện nhiệt độ, nồng độ, xúc tác để tìm phương pháp thuận lợi hiệu - Xác định cấu trúc chất tổng hợp phương pháp phổ IR, UV, MS, 1DNMR 2DNMR Dự kiến kết đạt đƣợc + Nâng cao hiệu suất tổng hợp 5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2metylquinolin (A5) + Thực phản ứng ngưng tụ 5,6-dimetoxy-8-(furoxan-4-yl)-2metylquinolin (A5) với xeton thơm + Xác định cấu trúc hợp chất thu Dự kiến tổng hợp chất CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét tinh dầu hƣơng nhu eugenol 1.1.1 Tinh dầu hương nhu Hương nhu biết đến loại thảo dược thiên nhiên từ thời xa xưa Tinh dầu hương nhu chiết xuất từ loài mang công dụng tuyệt vời người Tinh dầu hương nhu cịn có tên tiếng anh Holy basil essential oil Trong thành phần tinh dầu hương nhu bao gồm: ogennola chiếm 45% - 70%, , limonen, camphen, P.xymen, O.xymen, cacvacrola, alpha beta pinea Các thành phần có tính sát khuẩn cao, giúp giảm đau cầm máu hiệu Tinh dầu hương nhu có tác dụng chống lại dấu hiệu lão hóa có chất chống oxi hóa chống lại gốc tự không gây tổn hại cho tế bào da mà cịn cơng tế bào não, gan tim Một nghiên cứu năm 2008 Ấn Độ cho thấy hợp chất tinh dầu hương nhu chống lão hóa Một hợp chất tìm thấy tinh dầu hương nhu có lợi cho dược phẩm, beta – caryophinllene giúp chống lại vi khuẩn viêm, đặc biệt viêm gây đau khớp thấp khớp tương tác với hệ thống canabinoid Hệ thống canabinoid não đóng vai trị kiểm sốt đau cách ức chế viêm 1.1.2 Eugenol OMe OH C10H12O2, M : 164.2 g mol−1 D (25 °C) : 1.06 g/cm3 4-Allyl-1-hiđroxy-2-metoxybenzen, Tnc : - 7,5 °C 4-allyl-2-metoxyphenol, axit eugenic Ts : 254 °C, 1230C (12-13 mmHg) pKa (25 °C) : 10,19 Eugenol thành phần tinh dầu đinh hương tinh dầu hương nhu Hương nhu gồm nhiều loại khác Ở nước ta có hương nhu 40 3.3.2.5,6-Đimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-(4metoxyphenyl)prop-1-enyl)quinolin (T2) Hình 3.7 Phổ IR hợp chất T2 Trên phổ hồng ngoại hợp chất T2 cũngcho thấy nhóm C=O cacbonyl có xuất vân hấp thụ mạnh 1666-1667 cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O liên hợp với nhóm C=C etylenic Bảng 3.6 Dữ liệu từ phổ IR (cm-1) T2 R(Chất) νCH (Thơm, - ν C=O νCH (No) C=C-) T2 3050 C=N, C=C, (CH=CHCO ONO Ar 2945, 2845 1667 1601, 1592 1342, 1283 41 Hình 3.8 Phổ 1H NMR hợp chất T2 Hình phổ 1H NMR hợp chất T2 cho thấy không cịn tín hiệu proton nhóm –CHO (10ppm), đồng thời có tín hiệu proton thơm với số proton thơm cơng thức dự đốn Hình 3.8 thể phần phổ giãn 1H NMR hợp chất T2 tín hiệu 8,22ppm (d); J=16 7,690ppm (d); J=15,5 qui kết cho H2b H2a Điều cho thấy ngưng tụ A5 CH3OPh-COCH3 xảy tạo sản phẩm T2 dạng trans 42 Hình 3.9 Một phần phổ giãn 1H NMR hợp chất T2 Cụ thể, tín hiệu 2,083ppm quy kết cho proton nhóm CH3 đính với vịng furoxan, cịn tín hiệu 4,050ppm quy kết cho H5a H6a, tín hiệu 3,89ppm quy kết cho H16a Tín hiệu 8,052ppm (s) quy kết cho H7 Các tín hiệu 8,605ppm (d) J=9,0 8,299ppm (d) J=8,5 quy kết cho H4 H3 Tín hiệu 8,140ppm (d) J=9,0 quy kết cho proton thơm vịng benzen H14, H18 cịn tín hiệu 7,120 ppm (d)J=8,5 quy kết cho H15 H17 43 Hình 3.10 Phổ 13C-NMR hợp chất T2 Trên hình phổ 13C NMR hợp chất T2 cho thấy có 21 tín hiệu ứng với 23 C, có 17 tín hiệu có độ chuyển dịch δ > 100 ppm Bốn tín hiệu vị trí C có độ chuyển dịch δ < 100 ppm bao gồm C5a, C6a C12a C16a Hai nguyên tử C14 C18 tương đương nên có độ chuyển dịch hóa học nhau, tương tự C15 C17 hai nguyên tử cacbon tương đương nên có độ chuyển dịch hóa học cho tín hiệu trùng 44 Bảng 3.7 Tín hiệu cộng hƣởng 13C-NMR hợp chất T2, (ppm) 13 H NMR C NMR H3 8,30 d;J=8,5 C2 152,2 H4 8,61 d;J=9,0 C3 121,3 H7 8,05 s C4 130,9 H2a 7,69 d;J=15,5 C5 144,1 H2b 8,22 d; J=16 C6 148,0 H16a 3,89 s C7 121,0 H16b - C8 120,7 H5a 4,06 s C9 123,0 H6a 4,05 s C10 140,5 H12a 2,08 s C11 156,8 H14/H18 8,14 d;J=9,0 C12 114,1 H15/H17 7,12 d; J=8,5 C5a 60,9 C6a 57,0 C12a 8,8 C2a 141,2 C2b 127,4 C2c 187,3 C13 129,9 C14/C18 130,4 C15/C17 113,9 C16 163,2 C16a 55,3 CTPT: C24H22O6N3 M = 448 45 3.3.3.5,6-Đimetoxy-8-(3-metylfuroxan-4-yl)-2-(3-oxo-3-(4clophenyl)prop-1-enyl)quinolin (T3) Phổ hồng ngoại Hình 3.11.Phổ IR T3 Trên phổ hồng ngoại hợp chất T3 cũngcho thấy nhóm C=O cacbonyl có xuất vân hấp thụ mạnh 1666-1667 cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O liên hợp với nhóm C=C etylenic 46 Hình 3.12 Một phần phổ giãn 1H NMR hợp chất T3 Hình 3.12 thể phổ 1H NMR hợp chất T3Tín hiệu 8,1 ppm (d); J=15 7,72ppm (d); J=15 qui kết cho H2b H2a Điều cho thấy ngưng tụ A5 CH3OPh-COCl xảy tạo sản phẩm T3 dạng trans Tín hiệu 4,075ppm quy kết cho H5a H6a Tín hiệu 8,04ppm (s) quy kết cho H7 Các tín hiệu 8,61ppm (d) J=9,0 8,299ppm (d) J=8,5 quy kết cho H4 H3 Tín hiệu 8,110ppm (d) J=9 quy kết cho proton thơm vịng benzen H14, H18 cịn tín hiệu 7,65 ppm J=8 quy kết cho H15 H17 47 Hình 3.13.Phổ 13C NMR T3 Trên hình phổ 13C NMR hợp chất T3 cho thấy có 21 tín hiệu ứng với 23 C, có 18 tín hiệu có độ chuyển dịch δ > 100 ppm Ba tín hiệu vị trí C có độ chuyển dịch δ < 100 ppm bao gồm C5a, C6a C12a Hai nguyên tử C15 C17 tương đương nên có độ chuyển dịch hóa học nhau, tương tự C14 C18 hai nguyên tử cacbon tương đương nên có độ chuyển dịch hóa học cho tín hiệu trùng Bảng 3.8 Tín hiệu cộng hƣởng 13C-NMR hợp chất T3, (ppm) 13 H NMR C NMR H3 8,22 d;J=8,5 C2 152,3 H4 8,61 d;J=9,0 C3 121,3 H7 8,04 s C4 131,2 48 H2a 7,72 d; J=15 C5 144,0 H2b 8,1 d; J=15 C6 148,6 H14/H18 8,11 d; J=9,0 C7 121,1 H15/H17 7,65 d; J=8,0 C8 121,0 H5a 4,08 s C9 123,3 H6a 4,07 s C10 140,5 C11 157,3 C12 114,8 C5a 61,2 C6a 57,0 C12a 9,2 C2a 143,0 C2b 127,2 C2c 188,4 C13 138,4 C14/C18 130,5 C15/C17 129,0 C16 135,8 H12a 2,09 s CTPT: C23H19O5N3Cl M = 452,5 3.4.Thăm dị hoạt tính sinh học Trong hợp chất tổng hợp được, lựa chọn mẫu T3 để thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm: Nhóm Gram (+) ( Staphylococcusaureus; Lactobacillusfermentum; Bacillussubtilis); Nhóm Gram (-) (Pseudomonas aeruginosa; Samonellaenterica; Escherichia coli) Nấm Candiadalbican Kết quả: Mẫu T3 khơng có hoạt tính với chủng vi khuẩn nấm nghiên cứu 49 KẾT LUẬN Trong đề tài này, đạt số kết sau: Đã tổng hợp chất đầu có chứa vịng furoxan quinolin Đã oxi hóa thành cơng 2-Metylquinolin thành quinolin-2-cacbandehit, ngưng tụ thành công với xeton thơm thu chất T1, T2, T3 Đã đo phân tích phổ IR chất, phổ 1H NMR chất, phổ 13 C NMR chất Bằng liệu từ phổ xác định cấu trúc chất chưa thấy mô tả tài liệu tra cứu Đã thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật mẫu T3 khơng thể hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt [1] Lê Huy Bắc, Đỗ Xuân Cổn cộng (1981), “Tổng hợp thuốc diệt ruồi vàng hại cam o-metyleugenol từ tinh dầu hương nhu metylbromua”, Tóm t t báo cáo khoa h c, ội nghị óa h c tồn quốc, Hà Nội, tr 32 [2] Hà Thị Điệp, Đào Duy Tiên, Trần Thị Nhiễu, Nguyễn Đình Triệu (1999), “ Tổng hợp axit eugenoxiaxetic, isoeugenoxiaxetic bước đầu thăm dò hoạt tính kích thích sinh trưởng chúng”, Tuyển tập cơng trình nghị C ội óa hữu cơ, ội nghị t an quốc lần thứ nhất, Qui Nhơn, 09- 11/9/1999, tr.152-156 [3] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, Nhà xuất Giáo dục, Hà Nội [4] Đỗ Tất Lợi – “Những thuốc vị thuốc Việt Nam” – NXB KHKT, Hà Nội,1970 [5].Nguyễn Trung Thắng, Liliana Natova (2000), “Tổng hợp nghiên cứu dược tính dẫn xuất đi(2-cloroetyl)amino eugenol” Tuyển tập báo cáo cơng trình khoa h c cơng nghệ Viện hố h c công nghiệp, Hà Nội, tr.79-84 [6] Trần Quốc Sơn (2011), Cơ sở oá h c dị v ng, NXB Đại học Sư phạm Hà Nội [7] Nguyễn Minh Thảo (2004), oá h c hợp chất dị v ng, NXB Giáo dục, Hà Nội [8] Nguyễn Văn Tòng, Nguyễn Như Khanh, Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Hữu Đĩnh (1995), “Tác dụng điều hòa sinh trưởng thực vật axit eugenoxiaxetic”, Thông báo hoa h c, Trường ĐHSP Hà Nội, (2), Tr 22-26 [9].Phạm Trương Thị Thọ (1994), Luận án tiến sỹ hóa h c, Trường đại học Dược Hà Nội, tr 78 [10] Phạm Thị Minh Thuỷ, Phạm Thục Anh, Nguyễn Văn Luận (1993), “Tổng hợp dẫn chất vanilin thử tác dụng sinh học”, Tạp chí Dược h c, T 5, tr.11-13 51 Tài liệu tiếng Anh [11] Aleksei B.Sheremmetev and Nina N Makhova, Willy Friedrichsen (2001), “Monocyclic Furazans and Furoxans”, Adv Heter Chem, vol 78, pp 66-163 [12].Alexander Blinnikov and Nina N Makhova (1999), “Novel synthesis of 3-monosubstituted furoxan”, Mendeleev Commun, (1), pp 13-14 [13].Blanca Vázqueza, Sanjukta Debb, Julio San Romána (2009), “Eugenol derivatives immobilized in auto-polymerizing formulations as an approach to avoid inhibition interferences and improve biofunctionality in dental and orthopedic cements” Acta Biomaterialia, Vol (5), pp 1616-1625 [14] European Journal of Medicinal Chemistry (2018), “Synthesis and mechanistic studies of quinolin-chlorobenzothioate derivatives with proteasome inhibitory activity in pancreatic cancer cell lines”, Shuai Hu, Yi Jin, Yanghan Liu, Mats Ljungman, Nouri Neamati pp 884 – 895 [15] European Journal of Medicinal Chemistry, “Synthesis and biological evaluation of 3-aryl-quinolin derivatives as anti-breast cancer agents targeting ERa and VEGFR-2”, Xinyu Li, Chengzhe Wu, Xin Lin, Xuerong Cai, Linyi Liu, Guoshun Luo, Qidong You, Hua Xiang pp 445 – 455 [16] Federica Buonsanti M., Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Clara Cena, Roberta Futtero and Alberto Gasco (2007), “Nitric oxide donor β2Agonists: Furoxan derivitives containing th fenoterol moiety and related furazan”, J Med Chem, 50, pp 5003-5011 [17] Franck E Dayan, Charles L Cantrell, Stephen O Duke (2009), “Natural products in crop protection” Bioorg Med Chem, 17 (12), pp 4022–4034 [18] Fei Chen, Zhilong Shi, K.G Neoh, E.T Kang (2009), Biotechnology and Bioengineering, pp 651-656 [19] Makhova N N., Epishina M A., Ovchinnikov I V., Pivina T S (2003), "New macrocyclic systems containing difurazanyl and furazanofuroxanyl units", Int Annual Conference of ICT, 34th, 80/ 1-80/6 52 [20] Makhova N N., Godovikova T L (1997), "Amino and nitrofuroxans: synthesis and reactivity", Ross Khim Zh, Vol 41 (2), pp 54-72 [21].Makhova N N., Godovokova T L., Blinnikov A N., Kulikov A S., Pivina T S., Vitalii V I (1997), "Synthesis, physical-chemical and detonstion characteristics of nitrofuroxans as promising building blocks for energetic materials design", Int Annu Conf ICT, 28th, pp 691-692 [22].Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Paolo Tosco, Giovanni Sorba, Enzo Poli, Cristina Pozzoli, Gabriella Coruzzi, Roberta Fruttero and Alberto Gasco (2003), "[3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]guanidines containing furoxan moieties: a new class of H3-antagonists endowed with NO-donor properties", Bioorg Med Chem., Vol 11 (7), pp 1197-1205 [23].Massimo Bertinaria, Claudio Medana, Clara Cena, Alberto Gasco (2000), "Synthesis and pharmacological charaterization of New H3antagonists containing NO- donor moieties", Helvetica Chimica Acta, Vol 83 (1), pp 287-299 [24] Massimo Bertinaria, Ubaldina Galli, Giovanni Sorba, Roberta Fruttero, Alberto Gasco (2003), "Synthesis and anti-Helicobacter pylori properties of NO-donor / metronidazole hybrids and related compounds", Drug Development Research, Vol 60 (3), pp 225-239 [25] Mohamed Ashraf Ali and Mohammad Shaharyar (2007), “Discovery of novel phenoxyacetic acid derivatives as antimycobacterial agents”, Bioorg Med Chem., 15 (5), pp 1896-1902 [26].Shahar Yar M., Afroz Bakht M., Siddiqui A.A., Abdullah M M., Erik De Clercq (2009), “Synthesis and evaluation of in vitro antiviral activity of novel phenoxy acetic acid derivatives.”, J Enz Inhib Med Chem, 24(3), pp 876-882 [27].Paolo Tosco, Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Elisabetta Marini, Barbara Rolando, Giovanni Sorba, Roberta Fruttero and Alberto Gasco 53 (2004), "A new class of NO-donor H3-antagonists", II Famaco, Vol 59 (5), pp 359-371 [28] Peter Ghosh, Bela Ternai and Michael Whitehouse (1981), “Benzofurazans and benzofuroxans: Biochemical and pharmacological properties”, Med Research Reviews, pp 159–187 [29].Guilherme Felipe dos Santos Fernandes, Paula Carolina de Souza, Leonardo Biancolino Marino, Konstantin Chegaev, Stefano Guglielmo , Loretta Lazzarato, Roberta Fruttero, Man Chin Chung, Fernando Rogerio Pavan, Jean Leandro dos (2016), “Synthesis and biological activity of furoxan derivatives gainst Mycobacterium tuberculosis” , SantosEuropean Journal of Medicinal Chemistry, pp 523 – 531 [30] R Musiol, T Magdziarz, et al (2011), “Quinoline scaffold as a privileged substructure in antimicrobial drugs”, Science against microbial pathogens: communicating current research and technological advances A Méndez-Vilas (Ed.) p.72-83 [31] S.Clavier, Øystein Rist, S Hansen, et al (2003), “Preparation and evaluation of sulfur-containing metal chelators”, Org Biomolecular Chem 1, 4248–4253 [32] Science Direct (2018), “Regioselective synthesis, tructuraliversification and cytotoxic activity of (thiazol-4-yl)furoxans”, Alexander S Kulikov, Margarita A Epishina, Artem I Churakov,Lada V Anikina, Leonid L Fershtata and Nina N Makhova pp 623–625 [33] S E Denmark, Srikanth Venkatraman (2006), “On the mechanism of the Skraup-Döebner-Von Miller quinoline synthesis”, J Org Chem., 71, 1668-1676 [34] S Fujisawa, Y Kashiwagi, et al (1999), “Application of bis-eugenol to a zinc oxide eugenol cement”, J Dent., 27, 291–295 [35] Shivarudrappa H Pattanashetty, K.M Hosamani, Delicia A Barretto (2019), “Microwave assisted synthesis, computational study and 54 biological evaluation of novel quinolin-2(1H)-one based pyrazoline hybrids”, 5(3), 184-190 [36] S P Arya, S C Bhatia, Anvita Bansal (1993), “Extractivespectrophotometric determination of tin as Sn(II)-ferron complex”,Fresenius J Analytical Chem., 345 (11), 679-682 [37] S.P Mukherji (1987), “Ocimum - a cheap source of Eugenol”, Science Reporter, p 599-630 [38] S S Kim, O-Jin Oh, et al (2003), “Eugenol suppresses cyclooxygenase-2 expression in lipopolysaccharide-stimulated mouse macrophage RAW264.7 cells”, Life Sciences, 73, 337–348 [39] Tetrahedron Letters( 2019), “Recent advances in the synthesis and functionalization of 1,2,5-oxadiazole 2-oxides”, Nina N Makhova, Leonid L Fershtat pp 81 – 95 [40] V L A Roy, C M Che (2011), “Bis(5,7-dimethyl-8- hydroxyquinolinato) platinum(II) complex for efficient organic heterojunction solar cells”,Chemistry – An Asian Journal, (12); 3223-3232 [41] X F Lin, S L Cui, and Y G Wang (2006), “Molecular iodinecatalyzed one-pot synthesis of substituted quinolines from imines and aldehydes”, Tetrahedron Letters, 47, 3127–3130 [42] Xinyu Li, Chengzhe Wu, Xin Lin, Xuerong Cai, Linyi Liu, Guoshun Luo, Qidong You, Hua Xiang (2019), “Synthesis and biological evaluation of 3-aryl-quinolin derivativesas anti-breast cancer agents targeting ERa and VEGFR-2”, 5(1), 445-450 [43] X.Y Zhang, X.S Fan, et al (2004), “A novel green synthesis of quinolines through acid-catalyzed Friedländer reaction in ionic liquids”, Chinese Chemical Letters, 15 (10), 1170-1172