Tổng hợp và chuyển hóa 7 (cacboxymetoxy) 6 hydroxy 3 sunfoquinolin tổng hợp từ eugenol

i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn khơng trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Người cam đoan Khương Thị Vân ii LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, trước tác giả xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành kính trọng sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh Trường Đại học sư phạm Hà Nội; TS Trịnh Thị Huấn, Th.s Lê Thị Hoa giảng viên trường Đại học Hồng Đức, thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tác giả suốt q trình hồn thành luận văn Tác giả xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, khoa KHTN-Trưòng đại học Hồng Đức tạo điều kiện thuận lợi cho tác giả suốt trình học tập trường Qua tác giả xin gửi lời cảm ơn chân thành thầy cô giáo mơn hóa học - Khoa KHTN- Trường Đại học Hồng Đức đọc, đánh giá cho ý kiến quý báu để luận văn phong phú hoàn thiện Tác giả xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn đồng nghiệp, Ban giám hiệu trường THPT Triệu Sơn 4, người động viên tạo điều kiện tốt để tác giả hồn thành khóa học Tuy có nhiều cố gắng thời gian khả nghiên cứu cịn hạn chế nên luận văn cịn thiếu sót khó tránh khỏi Tác giả mong nhận đóng góp ý kiến thầy cô bạn đồng nghiệp để luận văn hoàn thiện Luận văn thực hoàn thành trường đại học Hồng Đức, tỉnh Thanh Hoá hướng dẫn GS.TS Nguyễn Hữu Đĩnh Thanh Hóa, tháng năm 2019 Học viên Khương Thị Vân iii MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Dự kiến kết đạt Chương TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét tinh dầu hương nhu eugenol 1.1.1 Tinh dầu hương nhu 1.1.2 Eugenol 1.2 Sơ lược hợp chất có chứa dị vịng quinolin 1.2.1 Quinolin[5],[10] 1.2.2 Một số phản ứng vòng quinolin 1.2.2.1 Phản ứng electrophin vào vòng quinolin 1.2.2.2 Phản ứng nucleophin vòng quinolin 1.2.3 Tình hình tổng hợp chuyển hóa hợp chất chứa dị vịng quinolin từ eugenol tinh dầu hương nhu năm gần 10 1.2.3.1 Tình hình tổng hợp chuyển hóa hợp chất chứa dị vịng quinolin giới 10 1.2.3.2 Tình hình tổng hợp chuyển hóa hợp chất chứa dị vịng quinolin nước 10 1.2.4 Các phương pháp tổng hợp vòng quinolin 12 1.2.4.1 Tổng hợp vòng quinolin từ arylamin dẫn xuất N–thế chúng 12 1.2.4.2 Tổng hợp vòng quinolin từ o-axylanilin dẫn xuất 15 1.2.5.Một số ứng dụng hợp chất chứa dị vòng quinolin 17 1.2.5.1 Ứng dụng y dược 17 1.2.5.2 Ứng dụng hóa phân tích 19 1.2.5.3 Một số hướng ứng dụng khác 20 1.2.6 Sơ lược hợp chất Cacbandehit 20 iv 1.2.7 Phản ứng ngưng tụ Claisen-Shmidt (từ dẫn xuất metyl xeton anđehit) 21 Chương 2: THỰC NGHIỆM 24 2.1 Sơ đồ tổng hợp chung 24 2.2 Tổng hợp QCHO từ eugenol tinh dầu hương nhu [1],[3] 25 2.2.1 Tổng hợp axit eugenoxyaxetic 25 2.2.2 Tổng hợp 2-(cacboxymetoxy)-5-(2-nitro-3-nitropropyl)-4-(N- oxithydroxyimino)xyclohexa-2,5-dien-1-on(A0) 25 2.2.3 Tổng hợp 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxy-3-sunfoquinolin (Q) 26 2.2.4 Tổng hợp axit 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxi-3-sunfoquinolin-5- cacbandehit (QCHO) 27 2.3 Phản ứng este hóa Q với ancol n-butylic 27 2.4 Phản ứng ngưng tụ QCHO với p-etoxi Axetophenon 28 2.5 Phản ứng ngưng tụ QCHO với p-clo Axetophenon 28 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 29 3.1 Tổng hợp chất đầu 29 3.1.1 Từ eugenol đến 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) 29 3.1.2 Tổng hợp cấu trúc QCHO 30 3.2 Tổng hợp cấu trúc chất 31 3.2.1 Phản ứng Q với butan-1-ol 31 3.2.2 Phản ứng QCHO metylphenyl xeton 35 3.2.2.1.Tìm điều kiện ngưng tụ QCHO metylphenyl xeton 35 3.2.2.2 Phản ứng ngưng tụ QCHO với p-etoxi Axetophenon 37 3.2.2.3 Phản ứng ngưng tụ QCHO với p-clo Axetophenon 37 3.3 Thăm dị hoạt tính sinh học 47 KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO 49 PHỤ LỤC P1 v DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Được hiểu Kí hiệu, chữ viết tắt IR Phổ hồng ngoại UV Phổ tử ngoại MS (ESI MS) Phổ khối (Electro spay Ionization) NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Phổ cộng hưởng từ proton H NMR 13 C NMR Phổ cộng hưởng từ cacbon 13 2D NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence MIC (Minimun Inhibitory Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tính concentration) Giá trị CS (Cell survival) khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tính theo % so với chất đối chứng IC50 (half maximal Nửa nồng độ ức chế tối đa inhibitory concentration) VSVKĐ Vi sinh vật kiểm định vi DANH MỤC BẢNG Bảng Nội dung Bảng 3.1 Phổ NMR Q Bảng 3.2 Phổ NMR QCHO Bảng 3.3 Dữ liệu phổ IR, NMR E1 Bảng 3.4 Tính chất vật lí sản phẩm E2 Bảng 3.5 Dữ liệu phổ IR E2 Bảng 3.6 Tín hiệu 1H NMR E2, δ(ppm), J (Hz) Bảng 3.7 Bảng tínhiệu 13CNMRcủa E2, δ(ppm) Bảng 3.8 Tính chất vật lí sản phẩm E3 vii DANH MỤC HÌNH Hình Nội dung Hình 3.1 Phổ IR QCHO Hình 3.2 Phổ IR E1 Hình 3.3 Phổ 1H-NMR E1 DMSO Hình 3.4 Dẫn phổ 13C NMR E1 Hình 3.5 Phổ IR E2 Hình 3.6 Một phần phổ giãn1H NMR E2 Hình 3.7 Phổ 13CNMR chất E2 Hình 3.8 Phổ HMBC chất E2 Hình 3.9 Một phần phổ HMBC chất E2 Hình 3.10 Phổ 1H NMR giãn E3 Hình 3.11 Phổ HSQC E3 Hình 3.12 Phổ 13C NMR E3 MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Hố học hợp chất dị vịng ngành khoa học phát triển mạnh hoá học hữu Hợp chất dị vịng khơng phong phú số lượng, đa dạng chủng loại mà ngày có nhiều hợp chất ứng dụng vào sống Một đối tượng quan tâm nghiên cứu sớm loại dị vịng chứa nitơ, chúng có nhiều hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cao ứng dụng y học từ đầu kỷ trước Các hợp chất có chứa vịng quinolin tìm thấy tự nhiên, đặc biệt alkaloid, hầu hết có hoạt tính sinh học mạnh nhiều chất số sử dụng rộng rãi làm thuốc chữa bệnh 4aminoquinolin sử dụng làm thuốc trị bệnh sốt rét; 2-ankylquinolin, furoquinolin quinolon chất có khả kháng khuẩn, nấm; hay số dẫn xuất quinon quinolin, thường gọi quinolon, lại sử dụng làm thuốc kháng sinh Điển lavendamycin, yaequinolone, megistoquinone, streptonigrin, … [9],[40] Không vậy, hợp chất loại quinolin cịn có nhiều ứng dụng hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất thị số kim loại phương pháp trắc quang [10],[27],[44] Nhiều phức chất với phối tử hợp chất quinolin nhiều nhóm có tính chất quang điện đáng quan tâm chế tạo pin mặt trời [25],[47] Việc tổng hợp hợp chất dị vòng từ hợp phần tinh dầu thực vật hướng nghiên cứu lí thú vừa có ý nghĩa lý thuyết vừa có ý nghĩa thực tiễn.Bởi vìnhiều dược phẩm, nơng dược sử dụng rộng rãi y học nông nghiệp có nhờ chuyển hóa hợp chất thiên nhiên tách từ thực vật Cho đến thường sử dụng trực tiếp xuất tinh dầu thơ, mà tách biệt chuyển hố hợp phần chúng thành hợp chất có giá trị cao Ở nước ta nghiên cứu thuộc lĩnh vực hóa hữu thường tập trung vào việc xác định thành phần hóa học lập số hợp phần có thực vật mà ý đến việc chuyển hóa chúng thành hợp chất có giá trị cao Chính vậy, tơi chọn đề tài “Tổng hợp chuyển hóa 7(cacboxymetoxy)- 6-hydroxy-3-sunfoquinolin tổng hợp từ eugenol” Mục đích nghiên cứu - Xuất phát từ eugenol có tinh dầu hương nhu tổng hợp 7(cacboxymetoxy)-6-hidroxi-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit (kí hiệu QCHO) - Từ Q, QCHO tổng hợp số hợp chất chứa vịng quinolinvà có tiềm cho hoạt tính sinh học caohoặc khả tạo phức chất với kim loại Phương pháp nghiên cứu + Tổng hợp chất: Vận dụng phương pháp tổng hợp hữu truyền thống có lựa chọn cải tiến cho thích hợp với đối tượng + Nghiên cứu cấu trúc: Dùng phương pháp phổ IR, NMR, HMBC, HSQC kết hợp với phương pháp hóa học + Phân tích phổ, hệ thống hóa liệu rút nhận xét Dự kiến kết đạt + Thực phản ứng ngưng tụ 7-(cacboxymetoxy)-6-hidroxi-3sunfoquinolin-5-cacbandehit với xeton thơm + Thực phản ứng este hóa Q với ancol no, đơn chức mạch hở + Xác định cấu trúc hợp chất thu Dự kiến tổng hợp chất mới, số lượng đủ để viết báo nước + Tìm chất có hoạt tính sinh học cao Chương TỔNG QUAN 1.1 Một vài nét tinh dầu hương nhu eugenol 1.1.1 Tinh dầu hương nhu Nguyên liệu mà sử dụng làm sở để tạo vòng quinolin tổng hợp chất eugenol, thành phần tinh dầu hương nhu Cây hương nhu biết đến loại thuốc quý, sử dụng thuốc dân gian thuốc trị bệnh cảm cúm, sốt, nhức đầu, hôi miệng, đau bụng, miệng nôn, …[4] Chưng cất lôi nước thân, hoa hương nhu (phần mặt đất) người ta thu tinh dầu hương nhu, loại tinh dầu quan trọng ngành công nghiệp hương liệu, mỹ phẩm dược phẩm Ở Việt Nam, hương nhu mọc hoang trồng khắp nước đặc biệt nơi có độ ẩm cao Do vậy, nguồn tinh dầu ln sẵn có đảm bảo ổn định Từ tinh dầu hương nhu, người ta tách eugenol (chiếm khoảng 40-70% khối lượng tinh dầu [4]) để sử dụng công nghệ hương liệu dược liệu 1.1.2 Eugenol Eugenol gọi nhiều tên khác nhau: 4-allyl-2-metoxyphenol 2-metoxy-4-(2-propenyl)phenol 1-allyl-4-hydroxy-3-metoxybenzen 2-metoxy-4-allylphenol 2-metoxy-4-(2-propen-1-yl)phenol CTPT: C10H12O2 M = 164 g/mol d = 1.06 g/cm3 t0nc = -7.50C t0sôi = 2540C pKa = 10.19 Eugenol sử dụng để sản xuất O-metyleugenol, isoeugenol, vanilin, nhiều ứng dụng y học eugenol có nguồn gốc thực vật, có hoạt tính sinh học cao lại không độc với thể [4],[21],[29],[46] Ngay từ năm 1890, hỗn hợp eugenol + ZnO nghiên cứu sử dụng nha khoa loại “xi măng” dùng để trám [24],[42] P2 Phổ 13C NMR E1 P3 100 98 736.68cm-1 96 588.31cm-1 94 2057.91 510.69cm-1 92 1102.05cm-1 %T 653.41cm-1 3589.27 90 2552.95cm-1 1488.48cm-1 847.12cm-1 1377.57cm-1 680.45cm-1 827.33cm-1 3510.95cm-1 6 c m -1 86 759.60cm-1 1304.90cm-1 84 902.75cm-1 1010.17cm-1 1651.70cm -1 1332.83cm-1 82 1602.28cm-1 80 79 4000 618.16cm-1 c m -1 88 1051.29cm-1 968.11cm-1 1258.40cm-1 1228.11cm-1 3500 3000 2500 2000 1750 1500 cm-1 Phổ IR E2 1250 1171.63cm-1 1000 750 500 450 P4 P5 Phổ 1H NMR E2 P6 P7 Phổ 13C NMR E2 P8 P9 P10 Phổ HMBC E2 P11 P12 Phổ 1H NMR E3 P13 P14 Phổ 13C NMR E3 P15 P16 Phổ HSQC E3