Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc các hợp chất chuyển hóa từ 5,6 dimethoxi 8 (furoxan 4 yl) 2 methylquinoline trên cơ sở eugenol trong tinh dầu hương nhu

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận văn trung thực khơng trùng lặp với cơng trình nghiên cứu công bố Ngƣời cam đoan Nguyễn Thị Huyền Trang i LỜI CẢM ƠN Lời xin bày tỏ kính trọng lịng biết ơn sâu sắc tới TS Trịnh Thị Huấn TS Lê Thị Hoa – ngƣời thầy dành nhiều tâm huyết, tận tình hƣớng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thiện luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Phịng sau đại học, thầy giáo Khoa Hóa học, mơn Hóa hữu cơ, trƣờng Đại học Hồng Đức tạo điều kiện, giúp đỡ em thực luận văn Sau cùng, tơi xin tỏ lịng biết ơn đến ngƣời thân gia đình, đồng nghiệp bạn bè ln ủng hộ, động viên, khích lệ tơi thời gian hoàn thành luận văn thạc sĩ Xin chân thành cảm ơn! Thanh Hóa, 15 tháng năm 2021 Học viên Nguyễn Thị Huyền Trang ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lý chọn đề tài Mục đích, nhiệm vụ luận văn: Phƣơng pháp nghiên cứu Dự kiến kết đạt đƣợc Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 MỘT VÀI NÉT VỀ TINH DẦU HƢƠNG NHU VÀ EUGENOL 1.1.1 Tinh dầu hƣơng nhu 1.1.2 Eugenol 1.2 HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG FUROXAN 1.2.1 Furoxan 1.2.2 Các phƣơng pháp tổng hợp vòng furoxan 1.2.3 Ứng dụng hợp chất chứa dị vòng furoxan 1.3 HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLIN 12 1.3.1.QUINOLIN 12 1.3.2 Các phƣơng pháp tổng hợp vòng quinoline 15 1.3.3 Một số ứng dụng hợp chất chứa dị vòng quinoline 21 CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 24 2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 24 2.2 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT 25 2.2.1 Dụng cụ 25 2.2.2 Hóa chất: 25 2.3 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU VÀ CÁC CHẤT CHÌA KHĨA CHỨA DỊ VỊNG FUROXAN VÀ QUINOLINE 25 2.3.1.Tổng hợp metyleugenol 25 2.3.2 Tổng hợp isometyleugenol: 25 2.3.3 Tổng hợp 3-methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)furoxan (3) 26 2.3.4 Tổng hợp 3-methyl-4-(2-nitro-4,5-dimethoxyphenyl)furoxan (4) 26 iii 2.3.5 Tổng hợp 3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxiphenyl)furoxan (5) 27 2.3.6 Tổng hợp 8-(4-methylfuroxan-N-oxit-3-yl)-2-methyl-5,6 dimethoxiquinoline (6) 27 2.3.7 Tổng hợp 8-(4-methylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-dimethoxiquinoline-2carbaldehyle (7) 28 2.3.8 Tổng hợp 8-(4-methylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-dimethoxiquinoline-2carboxylic acid (8) 28 2.4 TỔNG HỢP CÁC CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG FUROXAN VÀ QUINOLINE TỪ CÁC CHẤT CHÌA KHĨA 29 2.4.1 Ngƣng tụ (7) với p – toluidine 29 2.4.2 Tổng hợp este 29 2.4.3 Tổng hợp hydrazide 30 2.5 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT 30 2.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 30 2.5.2 Phổ hồng ngoại 30 2.5.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 30 2.5.4 Phổ khối lƣợng 31 Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 32 3.1 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU 32 3.2 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT MỚI TỔNG HỢP ĐƢỢC TỪ 7,8 38 3.2.1.5,6-Dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-((4-methylphenyl) imido)methidenquinoline (T1) 38 3.2.2 Isopropyl 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)quinoline-2- carboxylate (T2) 46 KẾT LUẬN 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53 iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DMF: Đimetylfomamit Dm: dung môi DMSO: Đimetylsunfoxit IR: Phổ hồng ngoại UV: Phổ tử ngoại MS: Phổ khối (ESI MS: Electro spay Ionization) NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13 1D NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân chiều 2D NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation Correlation HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence NOESY: Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy Y MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tính Giá trị CS (Cell survival): khả sống sót tế bào nồng độ chất thử tính theo % so với chất đối chứng 10 IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa 11 SC (Scavenging capacity, %): Khả bẫy gốc tự v DANH MỤC BẢNG BIỂU Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp chất đầu chứa dị vòng furoxan 32 Bảng 3.1 Dữ liệu tổng hợp chất đầu từ eugenol 32 Sơ đồ 3.2 Giải thích q trình đóng vịng quinoline 34 Bảng 3.2 Dữ liệu tổng hợp chất đầu chứa hai dị vòng 35 Bảng 3.3 Tín hiệu 1H NMR hợp chất 6-8 ; δ ,ppm ; J, Hz 37 Bảng 3.4 Các vân hấp thụ phổ IR T1, cm-1 39 Bảng 3.5 Tín hiệu cộng hƣởng từ hạt nhân hợp chất T1, (ppm) 46 Bảng 3.6 Tín hiệu cộng hƣởng từ hạt nhân hợp chất T2,  (ppm) 50 vi DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 3.1 Phổ 1H NMR hợp chất 36 Hình 3.2 Phổ 1H NMR hợp chất 37 Hình 3.3 Phổ hồng ngoại T1 39 Hình 3.4 Phổ 1HNMR hợp chất T1 40 Hình 3.5 Phổ giãn 1HNMR hợp chất T1 41 Hình 3.6 Phổ giãn 13C NMR T1 42 Hình 3.7 Một phần phổ HSQC hợp chất T1 43 Hình 3.8 Một phần phổ HMBC hợp chất T1 44 Hình 3.9 Phổ +MS hợp chất T1 45 Hình 3.10 Phổ hồng ngoại T2 47 Hình 3.11 Phổ 1HNMR hợp chất T2 48 Hình 3.12 Phổ 13C NMR T2 49 Hình 3.13 Phổ hồng ngoại T4 51 vii MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Ngày nay, Hóa học dị vịng lĩnh vực quan trọng khơng thể thiếu Hóa học hữu Các hợp chất dị vịng khơng gia tăng nhanh chóng mặt số lƣợng mà nghiên cứu, ứng dụng nhiều lĩnh vực hợp chất dị vòng ngày đƣợc trọng Hợp chất dị vòng chiếm ƣu trình nghiên cứu ngƣời làm việc lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, hóa dƣợc, hóa thực vật, hóa sinh nghiên cứu hợp chất có hoạt tính sinh học Sở dĩ hợp chất dị vịng có vị trí đặc biệt nhƣ cấu trúc riêng biệt mang lại, vừa mang hợp phần hợp chất thiên nhiên vừa có phần cấu trúc Đây sở hóa học để nghiên cứu, tổng hợp hợp chất có ứng dụng cao nhiều lĩnh vực, đặc biệt y dƣợc nơng nghiệp Với đặc tính giải phóng NO vào thể, hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5 – oxadiazole – oxide) chất nhiều tiềm có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, giãn mạch, chống oxi hóa, chống HIV, chống sốt rét … Để tăng khả mở rộng phổ sinh học hợp chất dị vòng furoxan, nhiều nhà khoa học nghiên cứu, tổng hợp, phát triển cách gắn kết vòng furoxan với hợp chất thiên nhiên dị vòng khác Một số nghiên cứu gần cho thấy hợp chất dị vịng furoxan có tác dụng điều trị triệu chứng coronavirus – 19 gây (COVID - 19) Hƣớng nghiên cứu đƣợc xúc tiến trình tìm kiếm đầu mối thuốc cho COVID – 19, đại dịch mang tính tồn cầu Hợp chất chứa dị vịng quinoline có phổ hoạt tính sinh học rộng, hầu hết có hoạt tính sinh học mạnh Vì chúng đƣợc ứng dụng rộng rãi y học: kháng khuẩn, kháng nấm, giảm đau, chống co giật, trị sốt rét … Ngồi hợp chất dị vịng quinoline cịn có nhiều ứng dụng hóa phân tích, phân tích kim loại phƣơng pháp trắc quang, phƣơng pháp huỳnh quang Tổng hợp hợp chất sở hợp chất thiên nhiên tạo đƣợc nhiều dƣợc phẩm, nông dƣợc đƣợc sử dụng rộng rãi y học nơng nghiệp Do đó, chọn đề tài: “Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc hợp chất chuyển hóa từ 5,6-dimethoxi-8-(furoxan-4-yl)-2methylquinoline sở eugenol tinh dầu hương nhu” Mục đích, nhiệm vụ luận văn: - Từ eugenol tinh dầu hƣơng nhu, chuyển hóa chất chìa khóa 5,6-dimetoxi-8-(furoxan-4-yl)-2-methylquinoline (6) - Từ (6) tổng hợp số hợp chất chứa dị vòng furoxan quinoline - Nghiên cứu cấu trúc tính chất hợp chất tổng hợp đƣợc, đặc biệt tính chất phổ (IR, NMR, MS) Qua cung cấp liệu phổ hợp chất tổng hợp đƣợc nhƣ mối liên hệ cấu trúc tính chất phổ Phƣơng pháp nghiên cứu - Tổng hợp tài liệu dị vòng furoxan quinoline - Tổng hợp chất: Vận dụng phƣơng pháp tổng hợp hữu truyền thống có lựa chọn cải tiến cho thích hợp với đối tƣợng mới, đồng thời trọng nâng cao hiệu suất, tinh chế cẩn thận đến nhiệt độ nóng chảy ổn định - Nghiên cứu cấu trúc: Các chất tổng hợp đƣợc đo phổ IR, 1H NMR 13C NMR đo phổ MS Phân tích phổ, hệ thống hóa liệu rút nhận xét Dự kiến kết đạt đƣợc - Tổng quan số vấn đề tinh dầu hƣơng nhu, eugenol Tình hình nghiên cứu gần eugenol dẫn xuất Các hợp chất dị vòng furoxan dị vòng quinoline - Tổng hợp đƣợc 11 chất Trong có hợp chất - Phân tích xác định cấu trúc hợp chất Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 MỘT VÀI NÉT VỀ TINH DẦU HƢƠNG NHU VÀ EUGENOL 1.1.1 Tinh dầu hương nhu Cây hƣơng nhu có tên khoa học Ocimum sanctum L oil Thành phần tinh dầu hƣơng nhu bao gồm: Eugenol (70%), methyleugenol (12%), caryophylen số thành phần hóa học khác Tinh dầu hƣơng nhu đƣợc chiết xuất từ hƣơng nhu thuộc họ hoa môi Tinh dầu hƣơng nhu có mùi thơm đặc trƣng, ngửi vào có cảm giác nồng, ấm có chút tê tê Từ xa xƣa, hƣơng nhu tinh dầu hƣơng nhu đƣợc sử dụng loại thảo dƣợc thiên nhiên có nhiều lợi ích sức khỏe ngƣời Theo nghiên cứu, thành phần tinh dầu hƣơng nhu có tính sát khuẩn cao, giúp giảm đau, cầm máu hiệu quả, … Đặc biệt chất tinh dầu hƣơng nhu có tác dụng chống lão hóa chúng có khả chống lại gốc tự gây tổn hại cho da nhƣ công tế bào não, gan tim Một hợp chất đƣợc tìm thấy tinh dầu hƣơng nhu,  – caryophynllene giúp chống lại vi khuẩn nhƣ viêm, đặc biệt viêm gây đau khớp thấp khớp tƣơng tác với hệ thống cannabinoid Hệ thống cannabinoid não đóng vai trị kiểm sốt đau cách ức chế viêm [7] 1.1.2 Eugenol Eugenol thành phần tinh dầu hƣơng nhu, chiếm khoảng 45 – 70% Ngoài eugenol cịn có số lồi nhƣ quế, đinh hƣơng, nhục đậu khấu, nguyệt quế … Eugenol có CTPT C10H12O2 CTCT là: OMe OH Khối lƣợng mol phân tử M = 164,2 g/mol Khối lƣợng riêng (ở 25oC) D = 1,06 g/cm3 Nhiệt độ nóng chảy = - 7,5oC Nhiệt độ sơi = 254oC pKa (25oC) = 10,19 PL3 Một phần phổ giãn 1HNMR hợp chất T1 PL4 Một phần phổ giãn 1HNMR hợp chất T1 P2 PL5 Phổ 13C NMR hợp chất T1 P3 PL6 Một phần phổ giãn 13C NMR T1 PL7 Một phần phổ giãn 13C NMR T1 P4 PL8 Phổ HSQC hợp chất T1 P5 PL9 Một phần phổ giãn HSQC hợp chất T1 P6 PL10 Một phần phổ giãn HSQC hợp chất T1 P7 PL11 Phổ HMBC hợp chất T1 P8 PL12 Một phần phổ giãn HMBC hợp chất T1 P9 PL13 Một phần phổ giãn HMBC hợp chất T1 P10 PL14 Một phần phổ giãn HMBC hợp chất T1 P11 PL15 Phổ MS hợp chất T1 P12 101 100 95 3410.69cm-1 3097.25 517.80cm-1 789.19 676.35 2846.27cm-1 90 915.85 2948.26cm-1 973.43 85 2986.41cm-1 1380.72cm-1 881.31 1450.27cm-1 80 842.16 945.79 1021.79 1196.81 %T 603.21cm-1 648.72 1300.44 1056.33 1279.72 768.98cm-1 1162.27 75 1597.55cm-1 70 1339.53cm-1 1616.41cm-1 1137.46cm-1 65 1475.28cm-1 1254.88cm-1 1108.41cm-1 1713.26cm-1 60 58 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 cm-1 PL16 Phổ hồng ngoại T2 PL17 Phổ 1HNMR hợp chất T2 P13 750 500 400 PL17 Một phần phổ giãn 1HNMR hợp chất T2 PL17 Một phần phổ giãn 1HNMR hợp chất T2 P14 PL18 Phổ 13C NMR T2 PL19 Một phần phổ giãn 13C NMR T2 P15 PL20 Một phần phổ giãn 13C NMR T2 101 100 95 416.72cm-1 1382.91cm-1 90 469.57cm-1 559.72cm-1 527.16cm-1 1347.51cm-1 85 2587.71 969.16cm -1 818.73cm-1 80 923.30cm-1 1466.40cm-1 %T 856.39cm-1 75 696.67cm-1 669.11cm-1 1430.08cm-1 890.30cm-1 753.51cm-1 1154.76 70 617.29cm-1 65 3467.50 1106.05cm-1 3406.86cm-1 1510.39cm-1 60 1050.56cm-1 3046.53cm-1 3320.50cm-1 1271.15cm-1 3143.37 55 1638.30cm-1 3241.13cm-1 1229.22cm-1 1197.45cm-1 50 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 cm-1 PL21 Phổ hồng ngoại T4 P16 1000 750 500 400