N mă2013,ăDingăvƠăđ ng nghi păđưăphátătri n m tăph ngăphápăvùngăch n l c
s d ng xúc tác palladium đ flourine hóa v trí ortho c a 2-arylbenzo[d]thiazoles s
d ngă NFSIă nh ăm t ngu n F+, s d ng L-prolineă nh ă m t ch t xúc ti n quá trình.
Ph n ng có th s d ng m t lo t các ch t n n khác nhau v i nhi u nhóm có ch c
S ăđ 1.30. Flour hóa v trí ortho c a 2-arylbenzo[d]thiazoles s d ng xúc tác
palladium [49]
Ngoài các liên k t C-S, C-F, C-Oăđ c nh c bên trên thì liên k t C-Năc ngălƠăliênă
k t r t quan tr ng trong quá trình t ng h p h uăc ,ănó r t nhi u h p ch t h uăc ăcóă
ho t tính sinh h c ch a nitrogen trong phân t ,ăđ c bi t là các alkaloid. Doăđó,ăcácă
ph ngăphápăch n l c liên k t C(sp2)-Hăđ t o liên k t C-Năđ c nghiên c u khá k ,
các ph n ng C(sp2)-H n i phân t và liên phân t đ t o liên k t C-Năđ uăđưăđ c công b [43].
N mă2005 vƠă2008,ăTsangăvƠăđ ng nghi p công b q trình t ng h p carbazole
thơng qua ph n ng amine hóa n i phân t c a 2-phenylacetanilide s d ng xúc tác palladium v i Cu(OAc)2/O2 đóngăvai trị là ch t oxy hóa [50] [51].
S ăđ 1.31. Ph n ng t o liên k t C-N n i phân t [50] [51]
Ph n ng t o liên k t C-N liên phân t c ngăđ c th c hi n trên xúc tác Pd trên các ch t n n có ch a nhóm ch tă đ nhă h ng. Các amide b c nh tă nh ă carbamate,ă
acetamide và sulfonamide có th th c hi n ph n ng v i liên k t C-H khi có m t c a ch t xúc tác palladium v i ch t oxy hóa là K2S2O8 [3] [52] [53].
S ăđ 1.32. Ph n ng t o liên k t C-N liên phân t [52] [53]
N mă2011,ăLiuăvƠăc ng s đưăcôngăb m t ng d ng thú v trong vi c t o liên k t
C-N, s d ngă ketoneă lƠmă nhómă đ nhă h ng ph n ng vào v trí ortho c a vịng benzene khi có m t c a xúc tác palladium [54].
S ăđ 1.33. Ph n ng s d ngăketoneălƠmănhómăđ nhăh ng v trí ortho s d ng xúc tác palladium [54]
Do có nhi u ho t tính sinh h c c a các h p ch tăth măhydroxylă(phenol),ănênă
chúngălƠăđ iăt ngăđ c nghiên c uăđ c nghiên c u, tìm ki m r ng rãi cho các m c
tiêu t ng h p [56]. S ho t hóa liên k t C-H ti p theo là q trình hydroxyl hóa các liên k t C-H c aăareneăđưăxu t hi nănh ăm tăconăđ ng t ng h p m iă[57].ăN mă2013,ă
Banerjee và c ng s đưăphátătri n m tăph ngăphápăhydroxylăhóaăcácăbenzothiazolă
thơng qua chuy n hóa C-H dùng xúc tác palladium s d ng k t h p DIB/AcOH trong
mơiătr ngăkhơngăkhí.ăPh ng pháp này s d ngăđ c các nhóm th khác nhau và cho
ra hi u su t t t c a các s n ph m ortho-hydroxylăhóaăt ngă ng [58].
S ăđ 1.34. Hydroxyl hóa liên k t C-H v trí ortho s d ng xúc tác palladium c a 2-
N mă2014,ăKimăvƠăc ng s đưăs d ng xúc tác palladiumăđ h tr cho quá trình t o ph c tetra-acetoxylation c a 1,3-diarylpyrazole và 1,3-diarylindazolesăđ t o ra s n ph m ortho-tetra-acetoxylation. Các h p ch t ortho-tetra-acetoxylationăđ c t o ra v i hi u su t t t [55].
S ăđ 1.35. Ph n ng t o ra h p ch t ortho-tetra-acetoxylation s d ng xúc tác
palladium [55]
N mă2016,ăSethăvƠăđ ng nghi păđ xu t m t quy trình chuy năhóaăt ngăt , s
d ng xúc tác palladiumăđ ho t hóa liên k t C(sp2)-H cho q trình hydroxyl hóa aryl, s d ng 1,4-dioxaneănh ălƠăm t ngu n hydroxyl [59].
S ăđ 1.36. Hydroxyl hóa thơng qua ho t hóa liên k t C-H v i dioxan [59]
Cùngă n mă 2016,ă Jiă vƠă c ng s c aă mìnhă đưă báoă cáoă m tă ph ngă phápă hóaă
hóa/hydroxyl hóa liên k t C-H các d n xu t c a 3-arylbenzo[d]isoxazole,ătrongăđóăg c
benzoisoxazoleălƠănhómăđ nhăh ng. Nghiên c uănƠyăđưăcungăc p m tăph ngăphápă
th c t đ s n xu t và t ng h p thu c có giá tr hóaă d c3-arylbenzo[d]isoxazoles. [60].
S ăđ 1.37. Hydroxyl hóa tr c ti p benzoisoxazole [60]
N mă 2018,ă Primă vƠă đ ng nghi p đưă nghi pă đưă côngă b q trình alkoxyl hóa
ch t dihydrobenzo[c]acridine.ă Trongă đi u ki n t iă u,ă cácădihydrobenzo[c]acridine mang các nhóm th c haiăvịngăđưăđ c chuy n hóa thành cơng. Cho phép ti p c n vào các h p ch tăacridineăđaănhómă[61].
S ăđ 1.38. Q trình alkoxyl hóa s d ng xúc tác palladium c a 5,6-
dihydrobenzo[c]acridine [61]
Tóm l i, trong h u h tăcácăph ngăphápăt ng h p hi năđ i, chuy n hóa ch n l c liên k t C-Hă thôngă th ngă đ c tr giúp b ngă cácă nhómă đ nhă h ng. H u h t các
nhómă nƠyă cóă đ că đi m là bao g m m t d nguyên t nh ă nitrogen, sulfur, ho c
phosphorus có tác d ng ph i trí v i kim lo i và m t d nguyên t khác có mang liên k t d ngun t hydrogen cóătínhăacid.ăTrongăcácănhómăđ nh h ng thìănhómăđnh
h ng d ngun t nitrogen là m t d vịngăđaăd ngăvƠăđưăcóănh ngăđóngăgópăl n trong vi c phát tri năcácăph ngăphápăchuy n hóa ch n l c liên k t C-H. Trên các ví
d đ căđ c p trên, h u h t các ví d , bài nghiên c uăđ u s d ng các nguyên t có
s n c a các phân t đ đ nhăh ng s ho t hóa liên k t C-H. Vi c s d ng các nhóm
đ nhăh ng trong các ph n ng t ng h p h uăc ăđ chuy n hóa sang m t phân t khác
h uăíchăh n, ti t ki m th i gian, gi măchiăphíăvƠăđ năgi n quá trình, m c khác vi c
chuy n hóa ch n l c liên k t C-H này th c hi năđ c nh ng ph n ng mà quá trình t ng h p c đi n không th th c hi năđ c.
1.4. Nhómăđ nhăh ng Pyrazoles
Pyrazole là m t c u trúc vòngăn măc nh bao g m ba nguyên t carbon và hai nguyên t nit ă các v trí li n k đ c bi u th b ng công th c phân t C3H4N2. Thu t
ng pyrazoleă đưă đ că đ aă raă choă lo i h p ch t này c a nhà hóa h că ng iă c
LudwigăKnorrăvƠoăn mă1833.ăTrongăm tăph ngăpháp c đi năđ c phát tri n b i nhà
hóa h că ng iă c Hans Vonă Pechmannă n mă 1898,ă pyrazoleă đ c t ng h p t acetylene và diazomethane. Nó là m tă baz ă y u pKb 11.5, kh iă l ng phân t là
68.079 g.mol-1 nhi tăđ nóng ch y và nhi tăđ sôi l năl t là 66oC - 70oC và 186oC - 188oC.
Pyrazole là khung c a nh ng lo i thu c, h p ch t quan tr ng và nó th hi năđ y
đ tính ho tăđ ng sinh h c đ c ng d ngătrongăcácăl nhăv c cơng ngh và hóa h c. Do thành ph n và tác d ngăd călỦăđ căđáoăc aăpyrazoleăđ i v iăconăng i nên chúng
đ c x păvƠoănhómăalkaloids.ăPyrazolesăđ c báo cáo có nhi u ho tăđ ng sinh h c
trong tài li uănh ăch ng vi khu n, ch ng n m, ch ng lao, ch ng viêm, ch ng co gi t,
ch ngăungăth ,ăchuy năđ i angiotensin c ch enzym (ACE), b o v th năkinh,ăđ i
kháng th th cholecystokinin-1 và th th estrogen (ER) ho tăđ ng c a ph i t . Nhi u d n xu t pyrazoleă đưă đ c ng d ng làm thu c ch ng viên không steroid trên lâm sàng, ch ng h nă nh ă anti-pyrine ho c phenazone (thu c gi mă đauă vƠă h s t), metamizole ho c dipyrone (gi măđauăvƠăh s t), aminopyrine ho c aminophenazone (ch ng viêm, h s t, gi mă đau),ă phenylbutazoneă (ch ng viêm, h s t ch y uă đ c
dùngă trongă x ngă kh p, viêm kh p d ng th p, viêm s t s ng, b nh Reiter),
sulfinpyrazone (b nh gút mãn tính). V i các ho t tính sinh h c quan tr ng c a chúng,
pyrazoleăđưătr thhƠnhătácănhơnăđi u tr có tri n v ng tuy t v i trong y h c. Các d
vòng này có th đ c tìm th y trong m t s lo i thu căđưăđ c công b thu c các lo i khác nhau v i các ho tăđ ngăđi u tr đaăd ng [62]. Nhi u lo i pyrazole bi nătínhăđưă đ c t ng h p và nghiên c u v i m căđíchătìmăraăcácălo i thu căđi u tr b nh hi u qu v i nh ngăc năb nh nghi m tr ng.
Hình 1.6. M t s cơng th c phân t thu c ch a khung pyrazole
Các ph n ngă ghépă đôiă c a pyrazole v i aryl halide cung c p m t chi nă l c hi u qu đ t o ra các h p ch t trên [70]. M t trong nh ngăph ngăphápătruy n th ng
đ th c hi n các ph n ngă ghépă đôiă nh ă v y là s d ng aryl halide v i d n xu t pyrazole c ă kimăho c halopyrazole v i d n xu t arylă c ă kim s d ng ch t xúc tác palladium [71].
NgoƠiăcácăđóngăgópăquanătr ng là khung c a các h p ch t thu c thì pyrazole cịn
có nh ngă đóngă gópă l n trong hóa h c v t li uă nh ă lƠă ch t bán d n [63], t ng h p isoxazole tinh th l ng [64]ă vƠă cácă đi t phát quang [65]. Các d vòng ch a nhân
pyrazoleăc ngăđ c các nhà khoa h căquanătơmăđángăk vì s các ng d ng c a chúng
làm thu c th t ng h p trong các ph n ngăđaăthƠnhăph n [66], các ch t ph tr b t
đ i x ng [67], ch t t o guanylated diamines, triamines, và polyamines [68]. Nguu i ta
c ngăphátăhi n ra r ngăcácăpyrazolesăđ c thay th đóngăvaiătrịănh ăthu c th chelate
hóa và chi tătáchăđ i v i nhi u ion kim lo i [69].
K t phát hi n c aăAoyagiăvƠăđ ng nghi păvƠoăn mă1990ăv s k t h p gi a aryl halide v i các d n xu t heteroaryl có s xu t hi n c a xúc tác palladium thơng qua
chuy n hóa liên k t C-H [72]. R t nhi u k t qu đángăk đ c báo cáo v s k t h p c a nhi u lo i d n xu t heteroaryl v i aryl iodine, bromine và th m chí là c chlorine.
N mă2006,ăLutzăAckermannăvƠăc ng s đưăbáoăcáoăcácăph n ng aryl hóa tr c
ti păđ u tiên thơng qua vi c kích ho t liên k t C-H b ng cách s d ng aryl tosylat. Ph n ng s d ng xúc tác ho t tính cao rutheniumăđ c làm t oxit phosphine th c p b n trong khơng khí dung n p nhi u nhóm ch c thi t y u và có th đ c s d ng v i pronucleophiles thu c các nhóm tr c ti p khác nhau. Ph n ng này có th ki m sốt s hình thành có ch n l c c a s n ph măđ năch t ho căđ c ki m sốt thơng qua vi c l a ch n l a ch n c a electrophile.