Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc các hợp chất chuyển hóa từ 8 (4 metylfuroxan n oxit 3 yl) 5,6 đimetoxiquinolin 2 cacbanđehit

LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan luận văn khơng trùng lặp với khóa luận, luận văn, luận án cơng trình nghiên cứu cơng bố Ngƣời cam đoan Đặng Thị Hƣơng i LỜI CẢM ƠN Luận văn đƣợc hồn thành Phịng thí nghiệm nghiên cứu dành cho sau đại học Bộ môn Hóa học – Khoa Khoa học Tự Nhiên – Trƣờng ĐH Hồng Đức Lời em xin bày tỏ kính trọng biết ơn sâu sắc tới TS Trịnh Thị Huấn, ngƣời dành nhiều tâm huyết, tận tình hƣớng dẫn giúp đỡ em suốt trình nghiên cứu hồn thiện đề tài Em xin trân trọng cảm ơn TS Lê Thị Hoa (Khoa Tự nhiên, ĐH Hồng Đức, Thanh Hóa) có nhiều đóng góp cho thành cơng luận văn Em xin chân thành cảm ơn Phòng sau đại học, thầy giáo Khoa Hóa học, mơn Hóa hữu cơ, trƣờng Đại học Hồng Đức tạo điều kiện, giúp đỡ em thực đề tài Trong suốt trình học tập thực đề tài, em ln nhận đƣợc giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè Đó động lực vơ quý báu giúp em vƣợt qua khó khăn q trình thực đề tài Em vơ cảm ơn tình cảm giúp đỡ ngƣời dành cho em Xin chân thành cảm ơn! Thanh Hóa, tháng năm 2020 Học viên Đặng Thị Hƣơng ii MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU EUGENOL 1.1.1 Cấu tạo đặc tính vật lí 1.1.2 Hóa tính 1.1.3 Khai thác eugenol 1.1.4 Tác dụng dƣợc lí eugenol 1.2 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU FUROXAN 1.2.1 Cấu tạo vòng furoxan 1.2.2 Các phản ứng đặc trƣng vòng furoxan 1.2.3 Một số phƣơng pháp tổng hợp vòng furoxan 11 1.2.4 Ứng dụng hợp chất chứa vòng furoxan 13 1.3 TỔNG QUAN TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU QUINOLINE 17 1.3.1 Cấu tạo vịng quioline đặc tính vật lí 17 1.3.2 Các phản ứng đặc trƣng vòng quinoline 17 1.3.3 Các phƣơng pháp tổng hợp vòng quinoline 20 1.3.4 Ứng dụng hợp chất chứa vòng quinoline 28 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 32 2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 32 2.2 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT 32 2.2.1 Dụng cụ 32 2.2.2 Hóa chất 33 2.3 TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU VÀ CÁC CHẤT CHÌA KHÓA 33 2.3.1 Methyleugenol 33 2.3.2 Isomethyleugenol 33 2.3.3 Tổng hợp 3-methyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)furoxan (H1) 34 2.3.4 Tổng hợp 3-methyl-4-(2-nitro-4,5-dimethoxyphenyl)furoxan (H2) 34 2.3.5 Tổng hợp 3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxiphenyl)furoxan (H3) 35 iii 2.3.6 Tổng hợp 8-(4-methylfuroxan-N-oxit-3-yl)-2-methyl-5,6 dimethoxiquinoline (H4) 35 2.3.7 Tổng hợp 8-(4-methylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6-dimethoxiquinoline-2carbaldehyle (H5) 36 2.4 TỔNG HỢP CÁC CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG FUROXAN VÀ QUINOLINE 36 2.4.1 Tổng hợp 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-((2,4- dinitrophenyl) hydrazono)methyliden)quinoline (H6) 36 2.4.2 Tổng hợp 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-(hydrazono) methylidenquinoline (H7) 37 2.4.2 Tổng hợp 5,6-Dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-((4- methoxyphenyl) imido)methylidenquinoline (H8) 37 2.5 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT 38 2.5.1 Nhiệt độ nóng chảy 38 2.5.2 Phổ hồng ngoại 38 2.5.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 38 2.5.4 Phổ khối lƣợng 38 Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39 3.1 TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC CHẤT ĐẦU CHỨA DỊ VÒNG FUROXAN 39 3.2 TỔNG HỢP CHẤT CHÌA KHĨA 8-(4-METHYLFUROXAN-N-OXIDE3-YL)-5,6-DIMETHOXIQUINOLINE-2-CARBALDEHYDE 40 3.3 TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT MỚI TỔNG HỢP ĐƢỢC TỪ H5 42 3.3.1 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-((2,4-dinitrophenyl) hydrazono)methyiden)quinoline (H6) 43 3.3.2 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2(hydrazono) methylidenquinoline (H7) 51 iv 3.3.3 5,6-Dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-((4-methoxyphenyl) imido) methidenquinoline (H8) 57 KẾT LUẬN 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64 PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DMF: Đimetylfomamit Dm: dung môi DMSO: Đimetylsunfoxit IR: Phổ hồng ngoại MS: Phổ khối (ESI MS: Electro spay Ionization) NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân H NMR: Phổ cộng hƣởng từ proton 13 C NMR: Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13 1D NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân chiều 2D NMR: Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân hai chiều HSQC: Heteronuclear Single Quantum Correlation Correlation HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu chất có hoạt tính IC50 (half maximal inhibitory concentration): Nửa nồng độ ức chế tối đa SC (Scavenging capacity, %): Khả bẫy gốc tự 10 s: Singlet, d: Doublet, t: Triplet, q: Quartet, m: Multiplet 11 TCL: Sắc kí mỏng vi DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Dữ liệu tổng hợp chất đầu từ eugenol 40 Bảng 3.2 Dữ liệu tổng hợp chất H4 H5 41 Bảng 3.3 Dữ liệu phổ hợp chất H5 42 Bảng 3.4 Tính chất vật lý chất tổng hợp H6, H7, H8 43 Bảng 3.5 Các vân hấp thụ phổ IR H6, cm-1 44 Bảng 3.6 Tín hiệu cộng hƣởng từ hạt nhân hợp chất H6 50 Bảng 3.7 Các vân hấp thụ phổ IR H7, cm-1 52 Bảng 3.8 Tín hiệu cộng hƣởng từ hạt nhân hợp chất H7, (ppm) 56 Bảng 3.9 Các vân hấp thụ phổ IR H8, cm-1 58 Bảng 3.10 Tín hiệu cộng hƣởng từ hạt nhân hợp chất H8, (ppm) 61 vii DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH VẼ Sơ đồ 1.1 Sơ đồ chuyển hóa eugenol thành dẫn xuất bền Sơ đồ 1.2 Sơ đồ tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tổng hợp vòng 1,2,5-oxadiazole từ acid isoeugenoxyacetic Sơ đồ 1.4 Sơ đồ tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ isomethyleugenol Sơ đồ 1.5 Sơ đồ tổng hợp dị vòng 1,2,4-triazole Sơ đồ 1.6 Cơ chế phản ứng đồng phân hóa Sơ đồ 1.7 Sơ đồ chuyển hóa dị vịng furoxan thành vịng furaxan, isoxazole, pyrazole 10 Sơ đồ 1.8 Sơ đồ chuyển hóa dị vịng furoxan thành vịng pyrazole, furaxan, isoxazole 10 Sơ đồ 1.9 Sơ đồ chuyển hóa dị vịng furoxan thành dị vịng khác 10 Sơ đồ 1.10 Sơ đồ chuyển hóa dị vòng furoxan thành vòng quinoxaline 11 Sơ đồ 1.11 Cơ chế tổng hợp dị vòng furoxan từ olefin 12 Sơ đồ 1.12 Sơ đồ tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde 13 Sơ đồ 1.13 Sơ đồ tổng hợp dị vòng furoxan từ malonat 13 Sơ đồ 1.14 Cơ chế tiết NO loại hợp chất furoxan 15 Sơ đồ 1.15 Sơ đồ phản ứng nitro hóa vịng quinoline 18 Sơ đồ 1.16 Sơ đồ phản ứng amino hóa dị vịng quinoline 19 Sơ đồ 1.17 Dị vòng quinoline phản ứng với dẫn xuất cơ-kim 20 Sơ đồ 1.18 Dị vịng quinoline phản ứng với kiềm nóng chảy 20 Sơ đồ 1.19 Sơ đồ tổng hợp dị vòng quinoline từ aniline 21 Sơ đồ 1.20 Phản ứng Doebner tổng hợp dị vòng quinoline 24 Sơ đồ 1.21 Phản ứng Doebner–Von Miller tổng hợp dị vòng quinoline 24 Sơ đồ 1.22 Phản ứng Conrad-Limpach tổng hợp dị vòng quinoline 25 Sơ đồ 1.23 Phản ứng Povarov tổng hợp dị vòng quinoline 26 Sơ đồ 1.24 Phản ứng tổng hợp dị vòng quinoline theo chu kì điện di 27 Sơ đồ 1.25 Phản ứng tổng hợp dị vòng quinoline theo chu kì oxy hóa 28 Sơ đồ 2.1 Sơ đồ chung tổng hợp hợp chất nghiên cứu 32 viii Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tổng hợp chất đầu 39 Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa 40 Hình 3.1 Phổ 1H NMR hợp chất H5 41 Hình 3.2 Phổ IR hợp chất H6 44 Hình 3.3 Một phần phổ giãn 1H NMR hợp chất H6 46 Hình 3.4 Phổ 13C NMR hợp chất H6 47 Hình 3.5 Một phần phổ HSQC hợp chất H6 48 Hình 3.6 Một phần phổ HMBC hợp chất H6 49 Hình 3.7 Phổ +MS hợp chất H6 51 Hình 3.8 Phổ IR hợp chất H7 52 Hình 3.9 Phổ 1H NMR hợp chất H7 53 Hình 3.10 Phổ giãn 13C NMR H7 54 Hình 3.11 Một phần phổ HMBC hợp chất H7 55 Hình 3.12 Phổ +MS hợp chất H7 57 Hình 3.13 Phổ hồng ngoại H8 58 Hình 3.14 Phổ 1HNMR hợp chất H8 59 Hình 3.15 Phổ giãn 13C NMR H8 60 Hình 3.16 Phổ +MS hợp chất H8 62 ix MỞ ĐẦU Lí chọn đề tài Trong năm gần đây, hợp chất dị vòng đƣợc nghiên cứu ứng dụng nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, nhƣ đời sống Ngày 79-2009 theo ghi nhận Chemical Abstracts Service hợp chất hữu thứ 50 triệu hợp chất dị vòng (tên (Z)-5-(5-floro-2-hydroxybenzyliden)2-(4-methylpiperazin-1-yl)thiazol-4(5H)-on) khoảng 55% số lƣợng cơng bố hóa hữu thuộc lĩnh vực hợp chất dị vòng, đồng thời số lƣợng hợp chất dị vòng tổng hợp tăng nhanh so với hợp chất đồng vòng Furoxan hay 1,2,5-oxadiazole-2-oxide có hoạt tính sinh học rộng, cịn đƣợc làm chất cháy nổ Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu tác dụng chữa bệnh hợp chất furoxan có liên quan tới khả giải phóng NO Đặc biệt, gắn vịng furoxan với aspirin cho số dẫn xuất chống viêm tối đa, chống đông tụ tiểu cầu khả giải phóng NO khơng hoạt động nhƣ sản phẩm aspirin huyết ngƣời Quinoline dị vịng có thiên nhiên từ kỷ 19 đƣợc tổng hợp, quinoline thể hoạt tính sinh học mạnh nhƣ kháng khuẩn, kháng nấm, chống sốt rét, chống viêm chống tế bào ung thƣ Các hợp chất quinoline đƣợc sử dụng rộng rãi làm chất đầu để tổng hợp phân tử có lợi ích y học, đặc biệt với thuốc chống sốt rét hoạt động chống vi khuẩn Hệ thống hợp chất chứa vòng quinoline đƣợc sử dụng làm thuốc chữa bệnh, thuốc điều trị sốt rét cách hiệu quả, điển hình nhƣ quinine, chloroquine, mefloquine Ngồi ra, dị vịng quinoline cịn có ứng dụng phân tích, phát huỳnh quang Tổng hợp hợp chất sở hợp chất thiên nhiên tạo đƣợc nhiều dƣợc phẩm, nông dƣợc đƣợc sử dụng rộng rãi y học nông nghiệp Do đó, chúng tơi chọn đề tài: “Tổng hợp nghiên cứu cấu trúc hợp chất chuyển hóa từ 8-(4-metylfuroxan-N-oxit-3-yl)-5,6đimetoxiquinolin-2-cacbanđehit” 24 Fang L, Zhang Y, Lechmann J, Wang Y, Jic H, Ding D “Design and synthesis of furoxan – based nitric oxide – relasing glucocorticoid derivatives with potent anti – inflammatory activity and improved safety” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007; 17: 1062 – 66 http://dx.doi.org/10.1016/j bmcl 2006 11 018 25 Federica Buonsanti M., Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Clara Cena, Roberta Futtero and Alberto Gasco (2007), “Nitric oxide donor β2Agonists: Furoxan derivitives containing the fenoterol moiety and related furazan”, J Med Chem., 50, pp 5003-5011 26 Ferioli R, Fazzini A, Folco GC, Fruttero R, Calvino R, Gasco R, Bongrani R, Civelli M “NO mimetic furoxans: Arylsulphonyl furoxans and related compounds” Parmacological Research 1993; 28 (3); 203 – 212 27 Ferioli R., Folco G C., Ferretti C., Gasco A M., Medana C., Fruttero R., Civelli M., and Gasco A (1995), “A new class of furoxan derivatives as NO donors: mechanism of action and biological activity”, Br J Pharmacol 1995 February, 114(4), pp 816–820 28 Findlay V.J., Townsend D.M., Saavedra J.E., Buzard G.S., Citro M.L., Keefer L.K., Ji X., Tew K.D “Tumor cell responses to a novel glutathione S-transferase-activated nitric oxide-releasing prodrug” Mol Pharmacol 2004;65:1070–1079 29 Franck E Dayan, Charles L Cantrell, Stephen O Duke (2009), “Natural products in crop protection” Bioorg Med Chem., 17 (12), pp 4022– 4034 30 Frank B Mallory and Arthur Camarata (1966), "Evidence for the transient existence of 1,2-dinitrosoankenes", J Am Chem Soc., Vol 88, pp 61-64 31 Gasco A, Mortarini V, Rua G, Namo G M and Menziani E (1972), "Synthesis and structure of some asymmetrically substituted furoxan", J 67 Heterocyclic Chemistry, Vol 9, pp 577-580 32 Gattu R., Basha R.S., Bagdi P.R., Khan A.T “One-pot three-component regioselective synthesis of C1-functionalised 3- arylbenzo[f]quinoline” RSC Adv 2016;6:11675–11682 33 Godovikova T I., Golova S P., Vozchikova S A., Ignateva E L., Povorin M V., and Khmelnitskii L I (1996), Chem Heter Compd (Engl Transl.), 32, pp 580 34 Giovanni Sorba, Ubaldina Galli, Clara Cena, Roberta Fruttero, Alberto Gasco, Giusepina Morini (1994), "A new furoxan NO-donor rabeprazole derivative and related compounds", Chem Bio Chem., Vol (9), pp 899-903 35 Guo Q., Wang W., Teng W., Chen L., Wang Y., Shen B “Oxidant effect of H2O2 for the syntheses of quinoline derivatives via one-pot reaction of aniline and aldehyde” Synth Commun 2012;42:2574–2584 36 Hiromitsu Takayama, Seiichiro Shirakawa, Mariko Kitajima, Norio Aimi, Kentaro Yamaguchi, Yasuaki Hanasaki, Teruhiko Ide, Kimio Katsuura, Masatoshi Fujiwara, Katsushi Ijichi, Kenji Konno, Shiro Sigeta, Tomoyuki Yokota ang Masanori Baba (1996) “Utilization of Wieland furoxan synthesis for preparation of 4-aryl-1,2,5-oxadiazole-3-yl carbamate derivatives having potent anti-HIV activity”, Bioorg Med Chem Letters, 6(16), pp 1993-1996 37 Hugo Cerecetto; Mercedes Gonza’lez; Gustavo Seoane; Carola Stanko; Osca E Piro; Eduardo E Castellano (2004), “Mass spectrometry of 1,2,5-oxadiazole N-oxide derivatives Use of deuterated analogues in fragmentation pattern studies” Journal of the Brazilian Chemical Society Vol.15 (2) Sao Paulo Mar./Apr.2004, 512-515 38 Igor V Ovchinnikov, Margarita A Epishina, Sergey I Molotov, Yuri A Strelenko, Konstantin A Lyssenko, Nina N Makhova (2003) “New rearrangement of azofuroxans in an oxidising medium”, Mendeleev 68 Commun., 13( 6), pp 272-275 39 Jutta Ludwig-Müller (2007), “Indole-3-butyric acid synthesis in ecotypes and mutants of Arabidopsis thaliana under different growth conditions”, J Plant Phys., 164 (1), pp 47-59 40 Kovi KE, Yearick K, Iwaniuk DP, Natarajan JK, Alumasa J, de Dois AC, et al “Search for new pharmacophores for antimalarial activity Part I: Synthesis and antimalarial activity of new 2-methyl-6-ureido-4quinolinamides” Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009;17:270-283 41 Kulikov A S, Ovchinnikov I V, Molotov S I, Makhova N N (2003), "Synthesis of furoxan derivatives based on 4-aminofuroxan-3-carboxylic acid azide", Russian Chemical Bulletin, International Edition, Vol 52 (8), pp 1822-1828 42 Lgor V Ovchinnikov, Margarita A Epishina, Sergey I Molotov, Yuri A Strelenko, Konstantin A Lyssenko and Nina N Makhova (2003), “New Rearrgement of Azofuroxans in an oxidizing medium”, Mendeleev Commun., 13(6), pp 272-275 43 Li J.J “Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications” Springer International Publishing; Cham, Switzerland: 2014 44 Liu F., Yu L., Lv S., Yao J., Liu J., Jia X “An unexpected construction of 2-arylquinolines from N-cinnamylanilines through sp3 C−H aerobic oxidation induced by a catalytic radical cation salt” Adv Synth Catal 2016;358:459–465 45 Li X., Mao Z., Wang Y., Chen W., Lin X “Molecular iodine-catalyzed and air-mediated tandem synthesis of quinolines via three-component reaction of amines, aldehydes, and alkynes” Tetrahedron 2011;67:3858–3862 46 Loretta L, Barbara, Marco LL, Gian CT, Roberta F, Alberto G, Guido D, Harald LG, “Synthesis of NO – Donor Biphosphonatas and their in – 69 vitro Action on Bone Resorption” Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 : 1322 – 29 47 Mahajan A, Yeh S, Nell M, Rensburg CEJ, Chibale K “Synthesis of new 7-chloroquinolinyl thioureas and their biological investigation as potential anti-malarial and anticancer agents” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007;17:5683-5685 48 Makhova N N., Epishina M A., Ovchinnikov I V., Pivina T S (2003), "New macrocyclic systems containing difurazanyl and furazanofuroxanyl units", Int Annual Conference of ICT, 34th, 80/ 180/6 49 Makhova N N., Godovokova T L., Blinnikov A N., Kulikov A S., Pivina T S., Vitalii V I (1997), "Synthesis, physical-chemical and detonstion characteristics of nitrofuroxans as promising building blocks for energetic materials design", Int Annu Conf ICT, 28th, pp 691-692 50 Maksimovic-Ivanic D., Mijatovic S., Harhaji L., Miljkovic D., Dabideen D., Fan Cheng K., Mangano K., Malaponte G., Al-Abed Y., Libra M.,et al “Anticancer properties of the novel nitric oxide-donating compound (S,R)-3-phenyl-4,5-dihydro-5-isoxazole acetic acid-nitric oxide in vitro and in vivo” Mol Cancer Ther 2008;7:510–520 51 Millet A., Bettaieb A., Renaud F., Prevotat L., Hammann A., Solary E., Mignotte B., Jeannin J.F “Influence of the nitric oxide donor glyceryl trinitrate on apoptotic pathways in human colon cancer cells” Gastroenterology 2002;123:235–246 52 Modapa S, Tusi Z, Sridhar D, Kumar A, Siddiqi MI, Srivastava K, et al “Search for new pharmacophores for antimalarial activity Part I: Synthesis and antimalarial activity of new 2-methyl-6-ureido-4quinolinamides” Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009;17:203-221 53 Moharram S., Zhou A., Wiebe L.I., Knaus E.E “Design and synthesis of 3'- and 5'-O-(3-benzenesulfonylfuroxan-4-yl)-2'-deoxyuridines: 70 Biological evaluation as hybrid nitric oxide donor-nucleoside anticancer agents” J Med Chem 2004;47:1840–1846 54 Paton RM “Comprehesive heterocyclic chemistry 2nd” Oxford U K Pergamon press; 1996 Vol 4, p 299 55 Peter Ghosh, Bela Ternai and Michael Whitehouse (1981), “Benzofurazans and benzofuroxans: Biochemical and pharmacological properties”, Med Research Reviews, pp 159–187 56 Polo Ascenzi, Alessio Bocedi, Marco Gentile, Paolo Visca, Luigi Gradoni (2004), “Inactivation of parasite systeine proteinases by the NOdonor 4-(phenylsulfonyl)-3-[(2-dimethylamino)ethyl)thio]furoxan oxalate”, Biochimica et Biophysica Acta 1703, pp 69-77 57 Povarov L.S., Grigos V.I., Mikhailov B.M “Reaction of benzylideneaniline with some unsaturated compounds” Bull Acad Sci USSR 1963;12:1878–1880 58 Postovit L.M., Adams M.A., Lash G.E., Heaton J.P., Graham C.H “Nitric oxide-mediated regulation of hypoxia-induced B16F10 melanoma metastasis” Int J Cancer 2004;108:47–53 59 Ramann G.A., Cowen B.J “Quinoline synthesis by improved Skraup– Doebner–Von Miller reactions utilizing acrolein diethyl acetal” Tetrahedon Lett 2015;56:6436–6439 60 R.F George, E.M Samir, M.N Abdelhamed, H.A Abdel-Aziz, S.E.S “Abbas, Synthesis and anti-proliferative activity of some new quinoline based 4,5-dihydropyrazoles and their thiazole hybrids as EGFR inhibitors”, Bioorg Chem 83 (2019) 186–197 61 Saggadi H., Luart D., Thiebault N., Polaert I., Estel L., Len C “Quinoline and phenanthroline preparation starting from glycerol via improved microwave-assisted modified Skraup reaction” RSC Adv 2014;4:21456–21464 62 Sergey I Molotov, Margarita A Epishina, Alexander S Kulikov, Yulia 71 V Nelyubina, Konstantin A Lyssenko, Kirill Yu Suponitsky and Nina N Makhova (2006), “Thermally induced rearrangement of the arylhydrazones of furoxan-3-yl carbonyl compounds”, Mendeleev Commun., 16(5), pp 259-262 63 Shaposhnikov S D., Pirogov S V., Mel'nikova S F., Tselinsky I V., Näther C., Graening T., Traulsen T., Friedrichsen W (2003) “Ring-opening and recyclization of 3,4-diacylfuroxans by nitrogen nucleophiles” Tetrahedron, 59 (7), pp 1059-1066 64 Tamara I Godovikova, Svetlana P Golova, Yurii A Strelenko, Mikhail Yu Antipin, Yurii T Struchkov and Lenor I Khmel'nitskii (1994), “Synthesis and Properties of Unsubstituted Furoxan”, Mendeleev Commun., 4(1), pp 7-9 65 Tondys Hanma, Lange Jerzy (1977), "Reduction of diaroyl furoxans", Rocz Chem., Vol 51, pp 1531-1536 66 Wezeman T., Zhong S., Nieger M., Brase S “Synthesis of highly functionalized 4-aminoquinolines” Angew Chem Int Ed 2016;55:3823–3827 67 Wu K., Huang Z., Liu C., Zhang H., Lei A “Aerobic C-N bond activation: A simple strategy to construct pyridines and quinolines” Chem Commun 2015;51:2286–2289 68 Zhang X., Yao T., Campo M.A., Larock R.C “Synthesis of substituted quinolines by the electrophilic cyclization alkynyl)anilines” Tetrahedron 2010;66:1177–1187 72 of n-(2- PHỤ LỤC 100 95 90 85 80 %T 2126.27cm-1 75 627.86cm-1 2252.64cm-1 70 763.08cm-1 1651.16cm-1 65 824.88cm-1 60 1050.80cm -1 3431.23cm-1 55 1026.80cm-1 50 48 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1005.97cm-1 1000 cm-1 Hình PL1 Phổ IR hợp chất H6 Hình PL2 Phổ 1HNMR hợp chất H6 P1 750 500 400 Hình PL3 Phổ 13CNMR hợp chất H6 Hình PL4 Phổ HMBC hợp chất H6 P2 Hình PL5 Phổ HSQC hợp chất H6 Hình PL6 Phổ -MS hợp chất H6 P3 Hình PL7 Phổ +MS hợp chất H6 100 95 90 85 2254.70cm-1 2127.88cm-1 %T 80 75 630.76cm-1 825.85cm-1 70 764.03cm-1 1651.78cm-1 65 60 1050.71cm-1 3418.76cm-1 55 1003.39cm-1 1026.69cm-1 50 48 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 cm-1 Hình PL8 Phổ IR hợp chất H7 P4 750 500 400 Hình PL9 Phổ 1HNMR hợp chất H7 Hình PL10 Phổ 13CNMR hợp chất H7 P5 Hình PL11 Phổ HMBC hợp chất H7 Hình PL12 Phổ -MS hợp chất H7 P6 Hình PL13 Phổ +MS hợp chất H7 100 95 90 85 2254.70cm-1 2127.88cm-1 %T 80 75 630.76cm-1 825.85cm-1 70 764.03cm-1 1651.78cm-1 65 60 1050.71cm-1 3418.76cm-1 55 1003.39cm-1 1026.69cm-1 50 48 4000 3500 3000 2500 2000 1750 1500 1250 1000 cm-1 Hình PL14 Phổ IR hợp chất H8 P7 750 500 400 Hình PL15 Phổ 1HNMR hợp chất H8 Hình PL16 Phổ 13CNMR hợp chất H8 P8 Hình PL17 Phổ -MS hợp chất H8 Hình PL 18 Phổ +MS hợp chất H8 P9