Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da 34

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện giới, nhóm thuốc chống viêm giảm đau không steroid nhóm thuốc lâu đời sử dụng nhiều Trong đó, diclofenac dược chất sử dụng rộng rãi tác dụng chống viêm, giảm đau tương đối mạnh sâu Nhiều dạng bào chế pellet, vi nang, dạng thuốc tác dụng kéo dài, dạng kem bơi ngồi da, gel áp dụng với dược chất mang lại hiệu cao điều trị Trong năm gần đây, với phát triển mạnh mẽ khoa học, công nghệ, công nghiệp bào chế dược phát triển cách nhanh chóng Rất nhiều dược chất đời, với phát triển dạng bào chế khơng giúp điều trị có hiệu mà khai thác tốt dược chất sử dụng từ lâu Vi nhũ tương dạng bào chế có nhiều ưu điểm so với dạng thuốc khác, nhiên Việt Nam nghiên cứu dạng bào chế giới ngày nhiều báo cáo khoa học dạng vi nhũ tương Việc ứng dụng vi nhũ tương với dược chất diclofenac hướng mới, hứa hẹn khai thác tốt dược chất điều trị thương mại, tiến tới tiền đề cho việc áp dụng vi nhũ tương vào dược chất khác Do thực đề tài “Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da” với mục tiêu sau: Bào chế vi nhũ tương natri diclofenac Đánh giá ảnh hưởng yếu tố công thức bào chế đến hình thành giải phóng hoạt chất từ vi nhũ tương tìm cơng thức bào chế có khả giải phóng dược chất tốt Bước đầu nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định vi nhũ tương natri diclofenac CHƯƠNG TỔNG QUAN 1 Đại cương vi nhũ tương 1 Định nghĩa vi nhũ tương Vi nhũ tương khám phá sớm, từ năm 40 kỷ XX, hai nhà khoa học Hoar Schuman sau hai ơng tình cờ hịa nhũ tương sữa vào hexanol Từ đến có nhiều nghiên cứu vi nhũ tương, có nhiều định nghĩa đưa để tiện cho việc nghiên cứu dạng bào chế [25] Theo Danielsson Lindman vi nhũ tương định nghĩa sau: “Vi nhũ tương hệ phân tán vi dị thể, gồm pha dầu pha nước phân tán đồng vào ổn định phân tử chất diện hoạt bề mặt phân cách hai pha, có tính đẳng hướng mặt quang học, ổn định mặt nhiệt động học giống dung dịch lỏng” Như thành phần vi nhũ tương có hai pha dầu nước, có chất diện hoạt đóng vai trị tác nhân hình thành ổn định vi nhũ tương cách giảm sức căng bề mặt phân cách hai pha Định nghĩa u cầu vi nhũ tương có tính ổn định mặt dược động học (bền không bị phân lớp), đẳng hướng mặt quang học (tức suốt mờ, ánh sáng qua dễ dàng) 1 Ưu nhược điểm vi nhũ tương Ưu điểm: - Hệ vi nhũ tương làm tăng khả hòa tan dược chất hệ, đặc biệt với dược chất tan nước, làm tăng sinh khả dụng thuốc, đặc biệt dạng thuốc khác có đích tác dụng Vì vi nhũ tương áp dụng vào số dạng bào chế cũ viên nang, thuốc dùng da - Chất diện hoạt chất đồng diện hoạt VNT làm giảm tính đối kháng hàng rào khuếch tán biểu bì hoạt tính tăng tính thấm chúng dược chất thấm qua da dễ dàng [34] - Có khả bảo vệ dược chất cao, đặc biệt với dược chất dễ bị phân hủy [16] - Hình thức vi nhũ tương trong, đẹp so với nhũ tương - Là dạng thuốc có độ ổn định nhiệt động học cao, bền vững, không bị phân lớp sau thời gian bảo quản dài - Có thể dùng vi nhũ tương để bào chế thuốc có tác dụng kéo dài - Kỹ thuật bào chế đơn giản Nhược điểm: - Việc xác định tỷ lệ thành phần công thức để tạo thành vi nhũ tương khó khăn - Giá thành cao - Sử dụng lượng chất diện hoạt cao so với bình thường 1 Sự khác nhũ tương vi nhũ tương Một số đặc điểm khác nhũ tương vi nhũ tương để phân biệt hai dạng bào chế này: - Vi nhũ tương có nhiệt động học tương đối ổn định cịn nhũ tương nhiều Do đó, vi nhũ tương để lâu mà khơng bị phân lớp cịn nhũ tương thường khơng bền, dễ bị phân lớp Tuy nhiên ngày có nhiều loại nhũ tương thường áp dụng công nghệ tốt bền lâu mà khơng bị tách lớp - Về mặt hình thức, vi nhũ tương trong, ánh sáng qua dễ dàng, nhũ tương đục nhiều so với vi nhũ tương Vì kích thước tiểu phân vi nhũ tương khoảng 10 nm - 140 nm cịn nhũ tương thơng thường có kích thước tiểu phân khoảng 100 - 600 nm [16] - Vi nhũ tương bào chế cách đơn giản, cịn nhũ tương cần có lực phân tán để tạo thành [25] 1 Thành phần vi nhũ tương Thành phần vi nhũ tương bao gồm: - Pha dầu: Gồm chất lỏng không phân cực dầu lạc, dầu đậu tương, dầu hướng dương, isopropyl myristat, triglycerid mạch cacbon trung bình, acid oleic chất hòa tan hay đồng tan vào chúng menthol, terpen, tinh dầu - Pha nước: Gồm chất lỏng phân cực hay dùng bào chế như: nước, ethanol, propyle glycol chất dễ hòa tan hay đồng tan vào chúng - Chất diện hoạt: Là chất có khả làm giảm sức căng bề mặt pha, qua giúp hình thành vi nhũ tương Một số chất diện hoạt hay dùng bào chế natri lauryl sulfat, polyoxyethylen oleyl ether (Brij 97), Cremophor EL [1] - Chất đồng diện hoạt: Là thành phần cho thêm vào cơng thức, có vai trị quan trọng việc hình thành vi nhũ tương Một số chất đồng diện hoạt hay dùng isopropanol, n-propanol, alcol benzylic, glyceryl caprylat, tetraglycol Ngồi ra, vi nhũ tương cịn có thêm số thành phần khác chất tăng hấp thu, chất tạo mùi, chất bảo quản 1 Phương pháp bào chế vi nhũ tương Vi nhũ tương có phương pháp bào chế đơn giản thể sơ đồ hình 1 Phối hợp chất thuộc pha nước với nhau, phối hợp chất diện hoạt tan nước Phối hợp chất thuộc pha dầu với nhau, phối hợp chất diện hoạt tan dầu Chất đồng diện hoạt + Khuấy nhẹ Vi nhũ tương Hình 1 Sơ đồ bào chế vi nhũ tương Tuy nhiên vi nhũ tương hệ có khả tự nhũ hóa trình tự phối hợp chất không ảnh hưởng tới hình thành hệ đơi lại ảnh hưởng đến thời gian hình thành H Chen Cs trình bào chế VNT triptolid thấy phối hợp chất diện hoạt Tween 80 vào hỗn hợp pha dầu (acid oleic) chất đồng diện hoạt (propylen glycol) thêm dần nước vào phải - 3h thu vi nhũ tương trong, hòa Tween80 vào nước phối hợp vào hỗn hợp acid oleic propylen glycol vi nhũ tương hình thành nhanh hai trường hợp đặc tính pha Đồng thời nghiên cứu này, tác giả chứng minh propylen glycol hòa tan pha dầu pha nước sau phối hợp với pha cịn lại thời gian hình thành đặc tính lý hóa VNT khơng thay đổi [13] 1 Giản đồ pha Giản đồ pha phương tiện thường dùng nghiên cứu vi nhũ tương để tìm vùng có cấu trúc khác vùng tạo vi nhũ tương (D/N, N/D), vùng tạo nhũ tương Giản đồ pha ba thành phần có hình tam giác, đỉnh ứng với thành phần dầu, nước, chất diện hoạt với lượng tương ứng 100% công thức Trong trường hợp cơng thức có nhiều thành phần đỉnh giản đồ pha gồm hai thành phần chất diện hoạt/đồng diện hoạt, nước/hoạt chất với tỷ lệ xác định [18], [25] Ping Li, Anasuya Ghosh Cs nghiên cứu tác động việc sử dụng phối hợp hai chất diện hoạt khơng ion hóa đặc tính vi nhũ tương Giản đồ pha sử dụng với pha dầu Capmul PG8, hai chất diện hoạt khơng ion hóa Tween 20 Cremophor EL, nước So sánh vùng tạo vi nhũ tương giản đồ pha cho thấy diện tích vùng vi nhũ tương giản đồ pha có phối hợp hai chất diện hoạt tăng lên nhiều so với sử dụng đơn chất diện hoạt Thời gian hình thành vi nhũ tương kích thước tiểu phân giảm phối hợp hai chất diện hoạt [26] (1 : 1) Hình Giản đồ pha phối hợp hai chất diện hoạt 1 Các yếu tố ảnh hưởng tới vi nhũ tương Vi nhũ tương hình thành cách dễ dàng phối hợp hai pha dầu nước lại với Sự hình thành vi nhũ tương có vận động không ngừng pha, đóng vai trị định hoạt động phân tử chất diện hoạt chất đồng diện hoạt Loại pha dầu, pha nước, loại chất diện hoạt, tỷ lệ thành phần, nhiệt độ yếu tố ảnh hưởng tới hình thành vi nhũ tương 1 Chất diện hoạt Là chất có khả làm giảm lượng bề mặt hai pha nhũ tương [1] Trong công thức vi nhũ tương, tỷ lệ chất diện hoạt cao so với nhũ tương thông thường Một chất diện hoạt điển hình hợp chất lưỡng thân, tức chất phân tử có chứa nhóm thân nước thân dầu (đầu phân cực đầu không phân cực) Phần thân nước chất diện hoạt có mơ men lưỡng cực tĩnh điện thường cấu tạo nhóm carboxy –COO -, sulfit SO32- Phần thân dầu thường gốc hydrocacbon khơng có mơ men lưỡng cực rõ ràng có chất gần giống mơi trường khơng phân cực Chỉ có chất diện hoạt mà phân tử có hai thành phần khơng cân làm giảm lượng tự bề mặt pha, từ làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha Khi cho chất diện hoạt vào hỗn hợp pha nước pha dầu, phân tử chất diện hoạt tự xếp bề mặt hai pha, tạo thành cấu trúc tự liên kết micell hình cầu, micell dạng hình ống, dạng mỏng, micell đảo [25] Sự phối hợp chất diện hoạt hay sử dụng bào chế vi nhũ tương để tạo vi nhũ tương có kích thước phân tử nhỏ, tăng hàm lượng dược chất công thức tăng độ ổn định vật lí Điều giúp cho việc ứng dụng vi nhũ tương làm hệ phân phối thuốc cho chất khó tan nước [26] Sự phối hợp này, đặc biệt chất diện hoạt ion hóa khơng ion hóa thường có hiệu việc tăng diện tích vùng tạo vi nhũ tương [18], [25] X Li Cs nghiên cứu ảnh hưởng hỗn hợp đồng lượng chất diện hoạt cation anion cho vào công thức làm tăng khả hòa tan pha nước pha dầu vi nhũ tương [27] Các chất diện hoạt hay dùng dược phẩm gồm loại: Chất diện hoạt anion, chất diện hoạt cation, chất diện hoạt lưỡng tính, chất diện hoạt khơng ion hóa Giá trị cân dầu - nước HLB (Hydrophyle – Lipophyle – Balance) chất diện hoạt [1]: số cụ thể phản ánh mối tương quan hai phần thân dầu thân nước phân tử chất diện hoạt Khi phân tử khơng bị thay đổi cấu trúc hóa học giá trị khơng đổi Theo hệ thống phân loại HLB W Griffin, chất diện hoạt có giá trị HLB xác định, cao natri laurylsulfat (40), thấp acid oleic (1) Các chất diện hoạt cịn lại có HLB trung gian Dựa vào số HLB, người ta xác định khả sử dụng chất diện hoạt Ví dụ: Chất diện hoạt có HLB từ – 6: Nhũ hóa cho nhũ tương nước/dầu Chất diện hoạt có HLB từ 7- 9: Dùng làm chất gây thấm Chất diện hoạt có HLB từ - 13: Nhũ hóa cho nhũ tương dầu/nước Chất diện hoạt có HLB từ 13 - 15: Dùng làm chất tẩy rửa Chất diện hoạt có HLB từ 15 - 18: Hỗ trợ làm tăng độ tan 1 Chất đồng diện hoạt Trong công thức vi nhũ tương đại, nhà bào chế thường cho thêm thành phần có vai trò tương tự chất diện hoạt, gọi chất đồng diện hoạt (cosurfactant) Chất đồng diện hoạt chất giống chất diện hoạt, chất lưỡng thân Khi cho vào nhũ tương, phân tử chất đồng diện hoạt có mặt bề mặt phân cách pha, màng mỏng chất diện hoạt tạo bề mặt phân cách pha Các chất đồng diện hoạt chất diện hoạt không ion hóa, alcol, acid alkanoic alkyl amin, có trị số HLB trung bình Trong số trường hợp, thân phân tử dược chất đóng vai trị chất đồng diện hoạt [25] Thơng thường sử dụng chất diện hoạt không đảm bảo giảm lượng bề mặt tạo vi nhũ tương không tạo thành cấu trúc vi mô đặc trưng vi nhũ tương Khi cho thêm chất đồng diện hoạt làm cho màng mỏng mà chất diện hoạt tạo linh hoạt đủ để nhanh chóng bao lấy giọt vi nhũ tương, đồng thời làm giảm tương tác phần đầu phân cực đầu không phân cực [16] Các chất đồng diện hoạt cịn có vai trị làm giảm bớt khác biệt hai chất diện hoạt cơng thức, đặc biệt cơng thức có hai chất diện hoạt có số HLB khác xa nhau, giúp phát huy tốt vai trò chất diện hoạt cơng thức Ngồi ra, số chất đồng diện hoạt có khả nhũ hóa giống chất diện hoạt thông thường [24], [25] 1 Pha dầu Thành phần pha dầu ảnh hưởng đến bề mặt phân cách pha xuyên thấm gắn vào đầu không phân cực chất diện hoạt [18] Yue Yuan Cs nghiên cứu loại dầu khác (acid oleic, ethyl oleat, IPM) hình thành vi nhũ tương meloxicam thu kết quả: IPM, chất nghiên cứu làm tăng tính thấm qua da tốt, cho diện tích vùng tạo vi nhũ tương D/N lớn giản đồ pha, acid oleic xem chất tăng hấp thu hòa tan tốt dược chất vùng tạo vi nhũ tương D/N lại nhỏ nhất, chênh lệch HLB pha dầu chất diện hoạt [37] 1 Loại vi nhũ tương Sự liên kết chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt với hai pha dầu, nước tạo cho vi nhũ tương có nhiều cấu trúc vi mơ khác Có loại cấu 10 trúc thường gặp sau [25]: VNT dầu/nước, VNT hai pha liên tục, VNT nước/dầu VNT dầu/nước VNT nước/dầu VNT hai pha liên tục Hình Các loại cấu trúc vi nhũ tương thường gặp Tùy thuộc vào đặc tính dược chất thành phần công thức mà loại vi nhũ tương cho mức độ hấp thu dược chất cao Mei Cs nghiên cứu bào chế vi nhũ tương triptolid dùng chỗ Vi nhũ tương bào chế dạng D/N, N/D So sánh mức độ giải phóng dược chất qua da chuột nhắt thu cơng thức vi nhũ tương giải phóng tốt loại N/D bao gồm: 40% isopropyl myristat, 50% Tween 80/1,2 propylen glycol (5/1) nước, dạng dung dịch cho khả giải phóng thấp [30] 1 Một số đặc tính vi nhũ tương tiêu đánh giá Việc mô tả cấu trúc vi mô vi nhũ tương cần thiết, thể đặc tính vi nhũ tương Cấu trúc vi mơ định mức độ giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc Để tìm hiểu cấu trúc vi mơ vi nhũ tương ta cần quan tâm đến đặc tính vĩ mơ [18], [25]  Đặc tính vĩ mô - Cảm quan: Trong suốt mờ, ánh sáng qua - Độ khúc xạ ánh sáng: đánh giá khúc xạ kế - Độ nhớt: Đánh giá máy đo độ nhớt (nhớt kế) ... Dương Nhật Quang với đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế thử vi nhũ tương natri diclofenac dùng qua da? ?? [8] bào chế thử vi nhũ tương natri diclofenac với công thức bào chế bao gồm thành phần: natri diclofenac, ... khác nhũ tương vi nhũ tương Một số đặc điểm khác nhũ tương vi nhũ tương để phân biệt hai dạng bào chế này: - Vi nhũ tương có nhiệt động học tương đối ổn định cịn nhũ tương nhiều Do đó, vi nhũ tương. .. Một số nghiên cứu dạng bào chế vi nhũ tương dùng qua da Các nghiên cứu diclofenac chất chống vi? ?m phi steroid 1 Diclofeac  Gulten Khantarce Cs tiến hành nghiên cứu khả giải phóng vi nhũ tương