TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,75 % METRONIDAZOLE DÙNG TRONG PHỤ KHOA ĐỒNG NAI, THÁNG 7 NĂM 2022 TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHO[.]
TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,75 % METRONIDAZOLE DÙNG TRONG PHỤ KHOA ĐỒNG NAI, THÁNG NĂM 2022 TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,75 % METRONIDAZOLE DÙNG TRONG PHỤ KHOA ĐỒNG NAI, THÁNG NĂM 2022 ii TÓM TẮT Đặt vấn đề: Viêm âm đạo vấn đề phổ biến y học lâm sàng lý thường nhắc đến đến gặp bác sĩ sản phụ khoa Viêm âm đạo vi khuẩn (BV), rối loạn hệ vi sinh vật âm đạo, nguyên nhân phổ biến triệu chứng âm đạo có liên quan đến tăng nguy mắc bệnh nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục, ảnh hưởng đến sinh hoạt ngày người bệnh ảnh hưởng lớn đến sức khỏe sinh sản Hiện để điều trị bệnh người ta thường sử dụng kháng sinh Metronidazol đường uống, viên đặt âm đạo kem bôi Với dạng bào chế thường gây tác dụng phụ tồn thân gây khó chịu, kích ứng vùng thuốc tác dụng Với mục tiêu điều trị chỗ, gel tiếp xúc trực tiếp với tác nhân gây bệnh đưa dược chất đến đích tác động da gần hồn tồn, hiệu trị liệu cao khơng có hay có tác dụng phụ tồn thân Đã có đề tài nghiên cứu gel in situ chứa metronidazol nhằm tận dụng ưu điểm hệ tạo gel thuận nghịch, đặc biệt hệ tạo gel thuận nghịch theo nhiệt độ Mục tiêu nghiên cứu: - Xây dựng phương pháp đánh giá tiêu chuẩn gel in situ nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,75% - Xây dựng thẩm định quy trình định lượng metronidazol chế phẩm quang phổ UV- Vis Đối tượng nghiên cứu: Bào chế gel in situ chứa 0,75 % metronidazol dùng phụ khoa Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng phương pháp đánh giá tiêu chuẩn gel in situ nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,75% - Các chất lượng thiết yếu kì vọng - Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn gel in situ - Công thức iii - Khảo sát độ tan MTZ dung môi - Khảo sát nồng độ Poloxamer 407 (P-407) đơn lẻ kết hợp với Poloxamer 188 (P-188) xây dựng cơng thức quy trình điều chế gel hoàn chỉnh Xây dựng thẩm định quy trình định lượng metronidazol chế phẩm quang phổ UV- Vis - Xác định bước sóng hấp thu cực đại MTZ - Tính tương thích hệ thống - Tính đặc hiệu - Khoảng tuyến tính - Độ xác - Độ Kết quả: Về xây dựng công thức bào chế gel in situ chứa metronidazole 0,75% dùng âm đạo Khảo sát dung mơi hịa tan hoạt chất ta thấy MTZ tan nhiều đệm citro phosphate pH 4,5 ℃ Chất diện hoạt lựa chọn tween 80 với nồng độ 3%, nồng độ hoạt chất tan hoàn toàn dung dịch gel, không tạo tủa Trong công thức gel, để tăng độ bền hoạt chất dung dịch gel ta sử dụng thêm propylen glycol ethanol Cơng thức cho 25g gel in situ hồn chỉnh Thành phần Khối lượng MTZ 0,1875g P-407 4,5g P-188 0,5g Tween 80 0,75g Ethanol 1,875g Propylen glycol 1,875g Benzalkonium chloride 0,0025g Đệm citro phosphate pH 4,5 Vđ 25g iv Ba mẫu gel thực theo công thức CT2 đạt tiêu đánh giá gel in situ hoàn chỉnh như: cảm quan, pH, nhiệt độ tạo gel, thời gian tạo gel, thời gian tồn lưu, độ dàn mỏng, độ giải phóng hoạt chất, định tính, định lượng Về thẩm định quy trình định lượng MTZ chế phẩm quang phổ UVVis Quy trình định lượng MTZ chế phẩm quang phổ UV-Vis đạt tất tiêu: xác định bước sóng hấp thu cực đại MTZ 277 nm, tính tương thích hệ thống (RSD = 0,178% < 2%), khoảng tuyến tính (ŷ = 0,0367x, R2 = 0,9997 > 0,998), độ đặc hiệu, độ đúng( tỉ lệ phục hồi nằm giới hạn cho phép từ 97,0 đến 103,0%), độ xác gồm độ lặp lại (RSD = 0,286% < 2%) độ xác trung gian cho thấy ngày thực có độ lặp lại giống Kết luận: Xây dựng công thức gel in situ chứa metronidazol 0,75% (pH 4,5), sử dụng kết hợp P-407 P-188 với tá dược khác Gel in situ cho thấy nhiệt độ tạo gel, thời gian tồn lưu, độ dàn mỏng thích hợp lợi việc phóng thích hoạt chất Từ khóa: Gel in situ Metronidazol 0,75% dùng viêm âm đạo v MỤC LỤC TÓM TẮT ii MỤC LỤC v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT .viii DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC HÌNH xi LỜI CẢM ƠN xiii Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 VIÊM ÂM ĐẠO 2.2 METRONIDAZOL .4 2.2.1 Cấu trúc hóa học 2.2.2 Tính chất lý hóa 2.2.3 Phổ tác động 2.2.4 Cơ chế tác động 2.2.5 Chỉ định, chống định, tác dụng phụ 2.3 GEL IN SITU THUẬN NGHỊCH THEO NHIỆT ĐỘ .8 2.3.1 Định nghĩa, phân loại 2.3.2 Hệ tạo gel in situ 2.3.3 Ưu điểm, nhược điểm gel 10 2.3.4 Phương pháp điều chế gel 11 2.3.5 Gel in situ thuận nghịch theo nhiệt độ 11 2.3.6 Hệ tạo gel thay đổi pH .14 2.3.7 Hệ tạo gel ion hóa 15 2.3.8 Các tiêu đánh giá gel in situ theo nhiệt độ 16 vi 2.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU GEL IN SITU DÙNG TRONG BỆNH PHỤ KHOA 19 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 3.1 Đối tượng nghiên cứu 21 3.2 Nguyên vật liệu trang thiết bị nghiên cứu 21 3.2.1 Danh sách nguyên vật liệu 21 3.2.2 Danh sách thiết bị 22 3.3 Phương pháp nghiên cứu 22 3.3.1 Xây dựng phương pháp đánh giá tiêu chuẩn gel in situ nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,75% 22 3.3.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng metronidazole chế phẩm quang phổ UV- Vis 28 Chương KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32 4.1 Xây dựng phương pháp đánh giá tiêu chuẩn gel in situ nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,75% 32 4.1.1 Khảo sát độ tan MTZ dung môi 32 4.1.2 Công thức gel in situ 32 4.1.3 Khảo sát nồng độ Poloxamer 407 (P-407) đơn lẻ kết hợp với Poloxamer 188 (P-188) 34 4.1.4 Bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,75% 41 4.1.5 Khảo sát lặp lại CT2 42 4.2 Xây dựng thẩm định quy trình định lượng MTZ chế phẩm quang phổ UV- Vis 43 4.2.1 Xác định bước sóng hấp thu cực đại 43 4.2.2 Tính tương thích hệ thống 44 4.2.3 Tính đặc hiệu 44 vii 4.2.4 Khoảng tuyến tính 46 4.2.5 Độ xác 47 4.2.6 Độ 49 Chương KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 5.1 Kết luận 50 5.2 Kiến nghị 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC viii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ đầy đủ Ý nghĩa BV Bacterial vaginosis Viêm âm đạo vi khuẩn DNA Deoxyribonucleic acid Gen MIC Minimum inhibitory concentration Nồng độ ức chế tối thiểu MTZ Metronidazole Metronidazole P-188 Poloxamer 188 Polime P-407 Poloxamer 407 Polime RSD The relative standard deviation SVF Simulated Vaginal Fluid UV-Vis Ultraviolet spectroscopy - Độ lệch chuẩn tương đối Dịch âm đạo mô visible Tử ngoại - khả kiến ix DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Nhạy cảm với metronidazole sinh vật nhạy cảm thường gặp [11] Bảng 2.2 Phân loại chất tạo gel Bảng 2.3 Phân loại hệ tạo gel in situ 10 Bảng 3.1 Danh sách nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 21 Bảng 3.2 Danh sách thiết bị sử dụng nghiên cứu 22 Bảng 3.3 Chỉ tiêu đánh giá chất lượng gel thành phẩm 22 Bảng 3.4 Công thức pha chế dịch âm đạo mô .24 Bảng 3.5 Công thức gel in situ chứa metronidazole 26 Bảng 3.6 Thành phần công thức tạo gel in situ dựa poloxamer 28 Bảng 3.7 Pha chế dung dịch khảo sát tính tuyến tính 30 Bảng 3.8 Pha chế dung dịch khảo sát độ 31 Bảng 4.1 Nồng độ bão hòa metronidazole dung dịch đệm citro phosphate 4℃ 32 Bảng 4.2 Nồng độ bão hòa metronidazole dung dịch đệm citro phosphate 25℃ 32 Bảng 4.3 pH trung bình cơng thức 36 Bảng 4.4 Nhiệt độ tạo gel trung bình công thức 36 Bảng 4.5 Thời gian tạo gel công thức 38 Bảng 4.6 Thời gian tồn lưu công thức 38 Bảng 4.7 Độ dàn mỏng công thức gel 39 Bảng 4.8 Kết tỷ lệ dược chất giải phóng 3h .39 Bảng 4.9 Kết định lượng gel in situ thành phẩm .40 ... chuẩn gel in situ nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,7 5% - Xây dựng thẩm định quy trình định lượng metronidazol chế phẩm quang phổ UV- Vis Đối tượng nghiên cứu: Bào chế gel in situ. .. gel in situ chứa 0,75 % metronidazol dùng phụ khoa Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng phương pháp đánh giá tiêu chuẩn gel in situ nghiên cứu bào chế gel in situ chứa metronidazol 0,7 5% - Các chất...TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU CHỨA 0,75 % METRONIDAZOLE DÙNG TRONG PHỤ KHOA ĐỒNG NAI, THÁNG NĂM 2022 ii TÓM