BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ MELOXICAM 5 MG NGUYỄN HOÀI PHÚ ĐỒNG NAI, tháng 6 năm 2022[.]
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ MELOXICAM MG NGUYỄN HOÀI PHÚ ĐỒNG NAI, tháng năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG MỀM CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ MELOXICAM MG Sinh viên thực hiện: NGUYỄN HOÀI PHÚ Giảng viên hướng dẫn: Th.S LA THỊ HỒNG LAN PGS TS HUỲNH VĂN HÓA ĐỒNG NAI, tháng năm 2022 LỜI CẢM ƠN Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS.Huỳnh Văn Hóa người thầy hết lòng bảo em đường học tập Ths La Thị Hồng Lan người ln đồng hành em suốt q trình học thực khóa luận tốt nghiệp, góp ý, bảo thầy, vơ quý báo giúp cho em đường học tập nghiệp sau Em xin chân thành cảm ơn Dược sĩ CK1 Nguyễn Minh Chúc, người sếp người thầy em công ty cổ phần Dược phẩm Medisun, người tạo điều kiện cho em năm học tập hồn thiện khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô môn Bào chế công nghiệp dược Xin cảm ơn vợ gia đình, người thân yêu i TÓM TẮT Tổng quan: Meloxicam thuốc kháng viêm thuộc nhóm NSAIDs sử dụng điều trị viêm xương khớp, Meloxicam xếp vào nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học, để cải thiện độ tan cho hoạt chất sử dụng đường uống, góp phần làm tăng sinh khả dụng, giảm liều dùng, giảm độc tính đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang mềm chứa hệ vi tự nhũ Meloxicam mg” thực để góp phần nâng cao tính ứng dụng Meloxicam dạng bào chế Phương pháp: tá dược tiềm chọn khảo sát độ tan Meloxicam, xây dựng giản đồ pha xác định vùng vi nhũ tương làm sở tải hoạt chất Công thức đáp ứng yêu cầu tiến hành đánh giá độ ổn định nhiệt động, khả phân tán môi trường pH Nâng cỡ lơ lên 2000 viên xây dựng quy trình đóng viên nang thành phẩm, xây dựng thẩm định quy trình định lượng phương pháp HPLC theo hướng dẫn ICH Q2R1 Kết quả: Labrafil 1944 CS chọn làm pha dầu, Tween 80 làm chất diện hoạt Polyethylen glycol 600 làm dung môi đồng tan xây dựng công thức tải SMEDDS Meloxicam mg Nâng cỡ lô lên 2000 viên xây dựng quy trình đóng nang mềm Phương pháp định lượng HPLC với điều sắc ký: cột pha đảo C18-250 mm - 4,6 mm, 5µm, detector quang phổ tử ngoại 362 nm, tốc độ dịng 1,2 ml/phút, thể tích tiêm: 40 µl Kết Luận: tiếp tục theo dõi độ ổn định viên nang thành phẩm, nghiên cứu tương đương hòa tan với viên nang Vivlodex mg Từ khóa: Viên nang mềm chứa SMDEDDS Meloxicam mg, giản đồ pha, phương pháp định lượng SMEDDS Meloxicam HPLC ii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH ix ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.TỔNG QUAN VỀ MELOXICAM: 1.1.1.Tính chất lý hóa: 1.1.2.Dược lý, chế tác dụng dược động học Meloxicam 1.1.3.Chỉ định điều trị Meloxicam: 1.1.4.Chống định: 1.2.TỔNG QUAN VỀ HỆ VI TỰ NHŨ: 1.2.1.Pha dầu: 1.2.2.Chất diện hoạt: 1.2.3.Chất đồng dung môi/đồng diện hoạt: 12 1.2.4.Các thành phần khác: 13 1.2.5.Phương pháp bào chế đánh giá hệ vi tự nhũ: 13 1.2.6.Ưu điểm: 15 1.2.7.Nhược điểm: 15 1.2.8.Một số cơng trình nghiên cứu hệ vi tự nhũ nước: 15 1.3.TỔNG QUAN VỀ NANG MỀM: 17 1.3.1.Thành phần phương pháp bào chế: 18 1.3.3.Một số dạng bào chế viên nang mềm: 20 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: 22 2.2.VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU: 22 2.2.1.Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu: 22 2.2.2.Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu: 23 2.3.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU: 24 2.3.1.Khảo sát độ tan Meloxicam, xây dựng giản đồ pha tải Meloxicam tiềm năng, xây dựng thẩm định quy trình định lượng: 24 2.3.2.Xây dựng công thức đánh giá độ ổn định hệ SMEDDS Meloxicam: 34 iii 2.3.3.Triển khai nâng công thức lên kg dịch SMEDDS Meloxicam xây dựng quy trình đóng nang mềm cỡ lô 2000 viên: 36 2.3.4.Đánh giá độ ổn định dịch thuốc viên nang mềm chứa hệ SMEDDS Meloxicam sau tháng bảo quản: 38 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1.KHẢO SÁT ĐỘ TAN MELOXICAM, XÂY DỰNG GIẢN ĐỒ PHA TẢI MELOXICAM TIỀM NĂNG, XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG: 40 3.1.1.Độ tan Meloxicam tá dược: 40 3.1.2.Xây dựng giản đồ pha: 42 3.1.3.Xây dựng thẩm định quy trình định lượng: 52 3.2.XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH HỆ SMEDDS MELOXICAM: 61 3.2.1.Xây dựng công thức tải Meloxicam hệ SMEDDS: 61 3.2.2.Đánh giá hệ SMEDDS Meloxicam: 68 3.3.TRIỂN KHAI NÂNG CÔNG THỨC LÊN KG DỊCH SMEDDS MELOXICAM VÀ XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐĨNG NANG MỀM CỠ LƠ 2000 VIÊN: 74 3.4.ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH DỊCH THUỐC VÀ VIÊN NANG MỀM CHỨA HỆ SMEDDS MELOXICAM SAU THÁNG BẢO QUẢN: 79 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 80 4.1.KẾT LUẬN: 80 4.2.KIẾN NGHỊ: 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Nghĩa Tiếng Anh Nghĩa Tiếng Việt BCS Hệ thống phân loại sinh dược học Biopharmaceutical Classification System COX Oxyclooxygenase Oxyclooxygenase DDVN V DTQG Dược điển Việt Nam Vietnamese National Drug Dược thư quốc gia Việt Nam Formulary D/N Dầu/Nước D/N/D Dầu/Nước/Dầu ĐHT Độ hòa tan FESEM Field Emission Scanning Kính hiển vi điện tử quét trường Electron Microscopy xạ HĐBM HLB Chất hoạt động bề mặt Hydrophillic-Lipophillic Cân thân nước-thân dầu Balance HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography KL Khối lượng kl/kl Khối lượng/khối lượng NSAIDs RSD Nonsteroidal Anti-inflammatory Các thuốc kháng viêm không Drugs steroid Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối v TEM Tranmission Electron Kính hiển vi điện tử truyền qua Microscopy SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn SEDDS Self-Emulsifying Drug Delivery Hệ thống phân phối thuốc tự nhũ Systems hóa SGC Soft Gelatin Capsules Nang mềm gelatin SMEDDS Self-Microemulsifying drug Hệ thống phân phối thuốc vi tự nhũ delivery system vi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan Meloxicam dung môi Bảng 1.2 Thành phần đặc trưng công thức theo Pouton Bảng 1.3 Một số loại dầu sử dụng công thức SMEDDS Bảng 1.4 Chất diện hoạt tổng hợp 10 Bảng 1.5 Chất diện hoạt tổng hợp tiếp 11 Bảng 1.6 Giá trị HLB số loại chất diện hoạt thị trường 12 Bảng 1.7 Chất đồng dung môi đồng diện hoạt 13 Bảng 1.8 Kết phân tích kích thướt hạt Fei Li 17 Bảng 1.9 Thành phần công thức số sản phẩm viên nang mềm 20 Bảng 1.10 Các công thức hệ tự nhũ tiếp thị thị trường 20 Bảng 2.1.Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 22 Bảng 2.2.Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 23 Bảng 2.3 Đặc điểm chất lượng mong muốn 24 Bảng 2.4 Thuộc tính chất lượng trọng yếu hệ SMEDDS Meloxicam 25 Bảng 2.5 Thuộc tính chất lượng trọng yếu viên nang mềm chứa hệ SMEDDS Meloxicam 26 Bảng 2.6 Tỉ lệ pha xây dựng giản đồ thành phần 28 Bảng 2.7 Các yếu tố cần thẩm định 31 Bảng 2.8 Lượng mẫu meloxicam đánh giá độ phục hồi định lượng 32 Bảng 2.9 Lượng mẫu Meloxicam đánh giá độ phục hồi thử nghiệm hòa tan 32 Bảng 2.10 Dãy nồng độ mẫu chuẩn thẩm định độ tuyến tính 33 Bảng 2.11 Tổng hợp thông số cần thẩm định 34 Bảng 2.12 Đánh giá độ ổn định nhiệt động SMEDDS Meloxicam 35 Bảng 2.13 Đánh giá độ ổn định môi trường pH SMEDDS Meloxicam 35 Bảng 2.14 Thành phần công thức cho 2000 g dịch thuốc 36 Bảng 2.15 Thành phần công thức vỏ nang gelatin 37 Bảng 2.16 Thuộc tính chất lượng trọng yếu SMEED Meloxicam 38 Bảng 2.17 Thuộc tính chất lượng trọng yếu viên nang mềm Meloxicam 39 Bảng 3.1 Kết khảo sát độ tan tương đối Meloxicam tá dược 41 Bảng 3.2 Thành phần tá dược hệ SMEDDS 41 vii Bảng 3.3 Kết độ truyền quang thời gian tương đối hình thành vi nhũ tương hệ A 44 Bảng 3.4 Kết độ truyền quang thời gian tương đối hình thành vi nhũ tương hệ B 47 Bảng 3.5 Kết độ truyền quang thời gian tương đối hình thành vi nhũ tương hệ C 50 Bảng 3.6 Tổng hợp tỉ lệ công thức chọn khảo sát khả tải Meloxicam 51 Bảng 3.7 Thành phần công thức hệ SMEDDS chọn 52 Bảng 3.8 Kết tính tương thích hệ thống 53 Bảng 3.9 Kết đánh giá độ phục hồi môi trường định lượng 56 Bảng 3.10 Kết đánh giá độ phục hồi môi trường hòa tan 57 Bảng 3.11 Kết phân tích độ lặp lại định lượng 57 Bảng 3.12 Kết phân tích độ lặp lại thử nghiệm hịa tan 58 Bảng 3.13 Kết phân tích độ xác trung gian định lượng 58 Bảng 3.14 Kết phân tích độ xác trung gian thử nghiệm hịa tan 59 Bảng 3.15 Dữ liệu phân tích độ tuyến tính 59 Bảng 3.16 Các hệ số phương trình hồi quy tuyến tính 60 Bảng 3.17 Kết thông số cần thẩm định 61 Bảng 3.18 Kết khảo sát độ tan tương đối Meloxicam công thức 62 Bảng 3.19 Kết phân tích kích thướt giọt nhũ 73 Bảng 3.20 Thành phần công thức cho kg dịch SMEDDS Meloxicam 74 Bảng 3.21 Kết đánh giá hệ SMEDDS Meloxicam (cỡ mẫu kg) 76 Bảng 3.22.Kết định tính, định lượng, độ hịa tan 79 viii ... HỌC LẠC HỒNG KHOA DƯỢC BÁO CÁO NGHIÊN CỨU KHOA HỌC ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI? ?N NANG MỀM CHỨA HỆ VI TỰ NHŨ MELOXICAM MG Sinh vi? ?n thực hiện: NGUYỄN HOÀI PHÚ Giảng vi? ?n hướng dẫn: Th.S LA THỊ... đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế vi? ?n nang mềm chứa hệ vi tự nhũ Meloxicam mg” thực để góp phần nâng cao tính ứng dụng Meloxicam dạng bào chế Phương pháp: tá dược tiềm chọn khảo sát độ tan Meloxicam, ... độ ổn định vi? ?n nang thành phẩm, nghiên cứu tương đương hịa tan với vi? ?n nang Vivlodex mg Từ khóa: Vi? ?n nang mềm chứa SMDEDDS Meloxicam mg, giản đồ pha, phương pháp định lượng SMEDDS Meloxicam