Nghiên cứu bào chế gel in situ nổi trong dạ dày chứa ranitidin hydroclorid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN HỮU PHƯỚC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU NỔI TRONG DẠ DÀY CHỨA RANITIDIN HYDROCLORID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NGUYỄN HỮU PHƯỚC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU NỔI TRONG DẠ DÀY CHỨA RANITIDIN HYDROCLORID Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 Luận văn Thạc sĩ Dược học NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI Thành phố Hồ Chí Minh – năm 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các sớ liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa cơng bớ cơng trình khác Nguyễn Hữu Phước i Luận văn Thạc sĩ – khóa 2017 - 2019 Chun ngành: Cơng nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số: 8720202 Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL IN SITU NỔI TRONG DẠ DÀY CHỨA RANITIDIN HYDROCLORID Nguyễn Hữu Phước Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thiện Hải Mở đầu Trào ngược dày thực quản (GERD) bệnh có thể mắc phải ở mọi lứa tuổi thường mạn tính Gần đây, nhiều hệ thống trị liệu phát triển để tăng thời gian lưu trữ thuốc dày Trong đó, hệ gel in situ nổi dày xem có lợi hình thành màng ngăn trào ngược acid có khả phóng thích th́c có kiểm sốt giúp tăng hiệu điều trị bệnh loét dày GERD Mục tiêu đề tài nghiên cứu bào chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid Phương pháp nghiên cứu: Gel in situ nổi dày chứa ranitidin điều chế phương pháp hòa tan phân tán đơn giản với thành phần khảo sát, tỉ lệ tá dược tạo gel tá dược tạo khí Từ cơng thức đạt u cầu, tiến hành xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm nghiên cứu nâng cỡ lô, đánh giá sản phẩm theo tiêu chuẩn xây dựng Ranitidin thử nghiệm định lượng phương pháp UV-Vis (đo độ hòa tan) phương pháp HPLC (định lượng sản phẩm) Kết bàn luận Gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid bào chế thành công ở qui mô từ 100 – 3000 ml phương pháp hòa tan phân tán đơn giản với tá dược tạo gel gồm natri alginat, pectin, HPMC có tỷ lệ 2%, 1%, 0,5% tá dược CaCO3 tạo khí với tỷ lệ 1% Gel in situ nghiên cứu đạt tiêu chuẩn sở xây dựng Phương pháp UV-Vis HPLC định lượng ranitidin thử nghiệm thẩm định đạt yêu cầu quy trình phân tích Kết luận Gel in situ nởi dày chứa ranitidin hydroclorid bào chế thành công ở qui mô 3000 ml Công thức quy trình bào chế cho thấy ởn định lặp lại, có thể ứng dụng vào thực tiễn sản xuất Từ khóa: gel in situ dày, ranitidin hydroclorid, hệ thống lưu trữ dày, gel in situ, GERD THE ABSTRACT of Master’s thesis – Academic course: 2017 – 2019 Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics Title: FORMULATION OF FLOATING ORAL IN SITU GEL CONTAINING RANITIDINE HYDROCLORIDE Nguyen Huu Phuoc Supervisor: Assoc Prof Dr Nguyen Thien Hai Introduction Gastroesophageal reflux disease (GERD) is a chronic disease that can be suffered with any age Many therapeutic systems have been recently developed to increase the drug storage time in the stomach Among them, the floating oral in situ gel system has some advantages because of the formation of acid anti-reflux membrane and the ability to controll drug release to increase the effectiveness of treatment of stomach ulcers and GERD The objective of this study is to formulate a floating oral in situ gel containing ranitidine hydrochloride Subjects and research methods Subjects: floating oral in situ gel containing ranitidine hydrochloride Research methods: floating oral in situ gel is prepared by dissolve and dispersion method with investigated excipients, the ratio of gelling excipients and gas-forming excipients From the formula that met the requirements, establish the basic standard for the researched product and increase the batch size, evaluate the product according to the basic standard Ranitidine in the tests was quantified by UV-Vis method (measuring solubility) and HPLC method (product assay) Results and discussion Floating oral in situ gel containing ranitidine hydrochloride was successfully prepared on a scale of 100 - 3000 ml by simple dissolution and dispersion method with gel forming excipients including sodium alginate, pectin, HPMC with the ratio of 2%, 1%, 0.5% respectively and calcium carbonate use to form gas with ratio of 1% The studied in situ gel met the established standards UV-Vis and HPLC methods use for the determination of ranitidine are validated Conclusion Floating oral in situ gel containing ranitidine hydrochloride was successfully prepared in the batch size of 3000 ml The formulation and manufacturing process showed stability and repeatability and can be developed into practice Keywords: floating oral in situ gel, ranitidine hydrochloride, gastroretentive system, in situ gel, GERD MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỞ ĐẦU CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Ranitidin hydroclorid .3 1.1.1 Tính chất lý hóa .3 1.1.2 Kiểm định ranitidin hydroclorid .3 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác động dược lý .5 1.1.5 Chỉ định .5 1.2 Hệ thống phân phối thuốc lưu trữ dày .5 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Các th́c thích hợp để lưu trữ dày 1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian lưu trữ dày 1.2.4 Các hệ thống phân phối thuốc lưu giữ dày 1.2.5 Gel in situ gel in situ nổi lưu trữ dày 11 1.2.6 Một số nghiên cứu hệ thống nổi lưu giữ dày gần 21 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .24 2.1.1 Đối tượng 24 2.1.1 Nguyên vật liệu .24 2.1.2 Trang thiết bị 24 i 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.2.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid 25 2.2.2 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm nghiên cứu 30 2.2.3 Thẩm định nâng cỡ lô đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn xây dựng 34 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 3.1 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid 36 3.1.1 Khảo sát tính chất lý hóa mẫu tham khảo làm sở cho việc điều chế gel in situ nghiên cứu 36 3.1.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid 36 3.1.3 Xây dựng quy trình bào chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid lô 1000 ml 41 3.2 KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO GEL IN SITU NGHIÊN CỨU 44 3.2.1 Kết xây dựng công thức quy trình bào chế cỡ lơ 3000 ml 44 3.2.2 Kết xây dựng thẩm định quy trình định lượng ranitidin hydroclorid chế phẩm phương pháp UV-Vis HPLC 48 3.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid nghiên cứu .55 3.3 KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH NÂNG CỠ LÔ VÀ ĐÁNG GIÁ CHẤT LƯỢNG THEO TIÊU CHUẨN XÂY DỰNG 59 CHƯƠNG BÀN LUẬN 61 i 4.1 Về xây dựng công thức quy trình bào chế gel in situ nởi dày chứa ranitidin hydroclorid 61 4.1.1 Về chọn phương pháp thử thời gian nổi tiềm thời, thời gian nổi cộng 61 4.1.2 Ảnh hưởng độ bền gel độ nhớt dung dịch tạo gel .61 4.1.3 Về chọn tá dược tạo gel cho công thức gel in situ 62 4.1.4 Về chọn khảo sát tá dược tạo khí .64 4.2 Về nâng cấp cỡ lô xây dựng tiêu chuẩn sở cho gel in situ nghiên cứu 64 4.2.1 Về xây dựng cơng thức quy trình bào chế cỡ lơ 3000 ml 64 4.2.2 Về tính chất sản phẩm gel in situ nghiên cứu 65 CHƯƠNG KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO ii DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng việt BMI Chỉ số khối thể Body mass index CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử FDDS Floating drug delivery systems Hệ thống phân phối thuốc nổi GERD Gastroesophageal reflux disease Bệnh trào ngược dày thực quản GRDDS Gastroretentive drug delivery system Hệ thống phân phối thuốc lưu giữ dày HPLC High performance liquid Sắc ký lỏng hiệu cao chrmatography HPMC HydroxyPropyl Methyl Cellulose Khối lượng phân tử KLPT NaCMC Natri CarboxyMethylCellulose USP United States Pharmacopoeia HPC Hydroxypropyl cellulose HEC Hydroxyethyl cellulose DSC Differential scanning calorimetry Phân tích nhiệt quét vi sai MRI Magnetic resonance imaging Chụp cộng hưởng từ SGF Simulated gastric fluid Dung dịch dày giả FLT Floating lag time Thời gian nổi tiềm thời TFT Total floating time Thời gian nổi tổng cộng Dược điển Mỹ DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một sớ th́c thích hợp cho hệ thớng lưu trữ dày Bảng 1.2 Một sớ nhóm th́c phù hợp thiết kế dạng gel in situ nổi dày .15 Bảng 1.3 Một số polymer sử dụng điều chế gel in situ nổi dày 15 Bảng 1.4 Thông số đánh giá in vitro gel in situ nổi dày .21 Bảng 1.5 Biệt dược bào chế dạng thuốc nổi 21 Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng nghiên cứu 24 Bảng 2.2 Trang thiết bị sử dụng nghiên cứu 24 Bảng 2.3 Thông số thực thử nghiệm thời gian nổi tiềm thời/tổng cộng 25 Bảng 2.4 Thành phần công thức F1 - F9 26 Bảng 2.5 Thành phần công thức F10-F18 .26 Bảng 2.6 Thành phần công thức F19 - F22 .27 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính chất th́c tham khảo .36 Bảng 3.2 Kết khảo sát công thức F1 - F22 37 Bảng 3.3 Kết khảo sát tỷ lệ tá dược tạo khí .39 Bảng 3.4 Kết định lượng đo độ giải phóng hoạt chất 40 Bảng 3.5 Công thức pha chế lô 1000 ml 41 Bảng 3.6 Thơng sớ quy trình pha chế lơ 1000 ml .41 Bảng 3.7 Tiêu chí bán thành phẩm thành phẩm gel in situ 43 Bảng 3.8 Công thức pha chế cỡ lô 3000 ml 44 Bảng 3.9 Độ nhớt khảo sát ở mốc thời gian .45 Bảng 3.10 Độ phân tán hàm lượng theo thời gian khuấy khác 45 Bảng 3.11 Kết đánh giá sản phẩm thu .46 Bảng 3.12 Kết khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 315 nm 49 Bảng 3.13 Kết thử nghiệm độ 50 Bảng 3.14 Kết thẩm định độ xác trung gian ở ngày 50 Bảng 3.15 Kết khảo sát tính tuyến tính ở bước sóng 315 nm 52 Bảng 3.16 Kết sắc ký dung dịch tương thích hệ thống 53 Bảng 3.17 Kết sắc ký dung dịch tương thích hệ thống 53 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 61 CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ GEL IN SITU NỔI TRONG DẠ DÀY CHỨA RANITIDIN HYDROCLORID 4.1.1 Về chọn phương pháp thử thời gian tiềm thời, thời gian cộng Gel in situ nổi dày nghiên cứu dạng th́c lưu trữ dày cách hình thành màng gel nổi thời gian dài Do đó môi trường để thử độ giải phóng hoạt chất, thời gian nổi tiềm thời/tổng cộng phù hợp môi trường acid dày giả (SGF) có pH = 1,2 Gel in situ sau sử dụng đường tiêu hóa, chịu nhào trộn dày trình hình thành gel, q trình nởi Một sớ nghiên cứu thực thử độ hịa tan, thời gian nởi tiềm thời/tởng cộng máy thử độ hịa tan kiểu cánh khuấy [35] Trong đó, số nghiên cứu thực cách cho mẫu vào đĩa petri, sau đó tiến hành cho dung dịch dày giả nhẹ nhàng vào bắt đầu khuấy với tớc độ 50 vịng/phút Theo nghiên cứu cho cho mẫu vào đĩa petri tạo điều kiện tương tự dày Tuy nhiên, đới với phép thử độ hịa tan thời gian nổi tiềm thời/tổng cộng, yếu tố nhiệt độ mơi trường hịa tan kiểm sốt ở 37 ± 0,5 0C, đó dịch giả cần ổn nhiệt trước sau đó cho 10 ml dung dịch dày nhân tạo vào xi-lanh Sau kiểm tra kết độ phóng thích hoạt chất thời gian nởi tiềm thời, khơng có khác biệt có ý nghĩa phương pháp Do đó nghiên cứu thực quy trình thử độ hịa tan thơng thường 4.1.2 Ảnh hưởng độ bền gel và độ nhớt dung dịch tạo gel Gel in situ sau hình thành dày dạng màng gel nổi lên bề mặt dày Tuy nhiên, để đạt hiệu che chắn, bao phủ bề mặt để tránh tượng trào ngược, gel cần phải có độ bền định Một số nghiên cứu tiến hành khảo sát độ ổn định màng gel [38], [41] lý Nghiên cứu tiến hành khảo sát độ bền gel với thiết bị “hình chữ L” Trong phạm vi đề tài không thực khảo sát độ bền gel điều kiện trang thiết bị Thay vào đó, nghiên cứu tiến Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 62 hành khảo sát độ nhớt dung dịch tạo gel để ước đoán, so sánh gel hình thành Độ nhớt gel in situ khoảng 500 – 600 cP, cao so với chế phẩm tham khảo Garviscon (400 cP) Nếu độ nhớt gel in situ q thấp hệ khơng ởn định Trong trường hợp độ nhớt cao dẫn đến khó khăn q trình ńt – đặc biệt trẻ em Do đó, với cảm quan độ nhớt Garviscon phù hợp Tuy nhiên Garviscon th́c antacid phóng thích th́c chỗ hình thành gel Trong đó, gel insitu chứa ranitidin hydroclorid gel nởi chứa hoạt chất phóng thích chậm để đạt sinh khả dụng cao Yếu tố độ nhớt gel in situ ảnh hưởng đến khả phóng thích hoạt chất gel Do đó, độ nhớt chế phẩm gel in situ nghiên cứu phù hợp cho mục tiêu phóng thích chậm hoạt chất Đối với viên nén chứa ranitidin, theo USP quy định độ hòa tan phải đạt 80% hàm lượng hoạt chất ghi nhãn 45 phút thử nghiệm Như vậy, viên nén viên nén phóng thích tức thời có khả rã nhanh, phóng thích nhanh dược chất có thể làm giảm sinh khả dụng th́c Một lưu ý đo độ nhớt chế phẩm gel in situ nghiên cứu cần phải đo ở tốc độ quay đọc kết sau khoảng thời gian định Do polymer hình thành dung dịch lưu biến, có độ nhớt thay đổi vào tốc độ trượt, thời gian khuấy 4.1.3 Về chọn tá dược tạo gel cho công thức gel in situ Yêu cầu gel in situ có khả phân hủy đào thải sau thời gian lưu trữ dày [36] Mục tiêu nghiên cứu nhằm tạo gel in situ có khả nổi dày với tá dược tạo gel có chế hình thành gel nhờ trao đởi ion tá dược tạo khí có khả sinh khí tiếp xúc với acid dịch vị Do đó nghiên cứu tiến hành chọn polymer phân hủy sinh học để tạo gel in situ Bên cạnh đó, polymer chọn có chế hình thành gel dựa tạo phức với ion Ca2+ Từ đó, nghiên cứu tiến hành khảo sát số polymer natri alginat, pectin, gellan gum Natri alginat polymer có thể tạo gel theo chế tương tác với ion kim loại đa hóa trị sử dụng nhiều nghiên cứu tạo gel, tạo vi hạt Theo kết nghiên cứu, sử dụng natri alginat nồng Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 63 độ phù hợp phải 3% đạt yêu cầu độ ổn định chế phẩm Tuy nhiên với nồng độ 3% alginat, chế phẩm có độ nhớt cao (988,7 cP) Khi kết hợp pectin alginat, độ nhớt chế phẩm tăng lên tương ứng Thời gian hình thành gel thời gian ghi nhận bắt đầu xuất gel ống nghiệm, đó thời gian hình thành gel khơng thay đổi nhiều phối polymer với Nghiên cứu Haoping Xu (2014) [24] cho kết đạt công thức gel in situ với polymer tạo gel gellan gum Khi thực nghiên cứu, kết cho thấy gel tạo bởi gellan gum cho thể chất gần giớng Garviscon Tuy nhiên hình thành, gellan gum cho gel rã nhanh phân tán vào dung dịch thử độ hịa tan khơng hình thành màng nởi thời gian dài Do đó hầu hết công thức chứa gellan gum (kể phối hợp với pectin) cho kết không đạt tiêu thời gian nổi tổng cộng Việc phối hợp loại polymer giúp tăng đáng kể thời gian nổi tổng cộng (trên 12 giờ thử nghiệm), đạt thời gian nổi tổng cộng so với nghiên cứu trước Khi thử nghiệm với alginat natri, pectin, gellan gum thu công thức ổn định thỏa mãn yêu cầu cảm quan, thời gian nởi tiềm thời/tồn phần Tuy nhiên, đặc điểm phóng thích gel in situ nghiên cứu khơng đạt phóng thích chậm u cầu Sự phối hợp HPMC K15 với tỷ lệ phù hợp vào cơng thức giúp cho độ phóng thích hoạt chất đạt yêu cầu nghiên cứu Gel nghiên cứu cho kết phóng thích 80% vịng 60 phút Tuy nhiên xem xét đặc điểm phóng thích, gel cho kết phóng thích 20 phút đầu khoảng 40 – 60% phóng thích chậm lại 60 phút Điều phù hợp với đặc điểm phóng thích nhằm làm giảm lượng hoạt chất ạt qua vùng hấp thu ranitidin tá tràng, từ đó tăng sinh khả dụng Các nghiên cứu giới dạng gel in situ cho kết phóng thích kéo dài từ – 12 giờ (trên 90% hàm lượng hoạt chất) [24], [32], [46] Tuy nhiên, số nghiên cứu khác tương tự nghiên cứu viên nén hình thành gel nởi dày cho phóng thích hoạt chất tương tự nghiên cứu [10], [25], [41] Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 64 4.1.4 Về chọn khảo sát tá dược tạo khí Nghiên cứu chọn CaCO3 tá dược tạo khí (thay sử dụng CaCl2 NaHCO3) độ ổn định, dù độ tan không tốt, tạo hỗn dịch đục Tuy nhiên, CaCO3 không tan nước, phân ly yếu nên lượng Ca2+ gel in situ không nhiều Điều làm giảm lượng acid citric cần sử dụng để tạo phức với ion Ca2+ trước gel in situ vào đến môi trường dày Khi khảo sát hàm lượng tá dược tạo khí cơng thức, lượng CaCO3 nhiều thời gian nởi tiềm thời rút ngắn Tuy nhiên CaCO3 chất không tan cơng thức nên với hàm lượng CaCO3 cao dung dịch polymer phải có độ nhớt cao để ổn định công thức Do hàm lượng CaCO3 1% công thức phù hợp 4.2 VỀ NÂNG CẤP CỠ LÔ VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO GEL IN SITU NGHIÊN CỨU 4.2.1 Về xây dựng công thức quy trình bào chế cỡ lơ 3000 ml Cơng thức cho quy trình bào chế cỡ lơ 3000 ml phát triển dựa công thức tiềm chọn phần nghiên cứu công thức Thông số nhiệt độ Các polymer sử dụng cho trình bào chế có thể chịu nhiệt độ cao Vì để giảm thời gian hòa tan polymer, nhiệt độ nâng lên 80 0C trình khuấy (ngoại trừ HPMC K15 phải hòa tan riêng) Đồng thời nhiệt độ cao làm giảm độ nhớt dung dịch polymer làm cho khuấy xảy tốt Sau thời gian trộn đều, dung dịch giữ ở 40 0C nhằm tạo độ nhớt cao chuẩn bị cho trình phới trộn CaCO3 để khơng bị lắng tủa Đồng thời nhiệt độ thấp góp phần bảo vệ ranitidin tránh bị phân hủy Thơng sớ thời gian hịa tan polymer Các polymer sau thời gian ngâm cho trương nở, cần khuấy trộn để tăng hòa tan tạo thành hỗn hợp đồng Theo dõi độ nhớt ở vị trí khác thùng khuấy, nhận thấy giá trị RSD % < 2%, độ nhớt nằm khoảng phù hợp thời gian khuấy đạt khoảng 75 phút lúc không nhận thấy khới vón mắt thường Như vậy, sau 75 phút, hỗn hợp tạo thành dung dịch đồng có thể Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 65 thực tiếp giai đoạn Thời gian khuấy cần tối ưu ảnh hưởng đến tiêu hao lượng độ nhớt, tính chất lưu biến dung dịch polymer tạo thành Thông số thời gian hịa tan ranitidin hydroclorid Sau phới hợp ranitidin hydroclorid vào dung dịch polymer, kết khảo sát cho thấy thời gian khuấy sau 20 phút đạt độ đồng hàm lượng (RSD % < 2%) 4.2.2 Về tính chất sản phẩm gel in situ nghiên cứu Chế phẩm gel in situ đạt tiêu chuẩn sở xây dựng Gel in situ nghiên cứu cho cảm quan trắng, mịn, chất lỏng nhớt đồng Kết định tính định lượng gel in situ cho kết đạt yêu cầu hàm lượng (90 – 110% hàm lượng ghi nhãn) Thời gian nổi tổng cộng cho kết 12 giờ độ hòa tan đạt yêu cầu đặt Độ nhớt gel nghiên cứu có độ nhớt cao so với chế phẩm đối chiếu Garviscon cao không đáng kể so với lơ có quy mơ nhỏ gel có khả chảy dễ dàng uống vào đường tiêu hóa Thông qua độ nhớt gel phản ánh phần độ bền gel môi trường acid dịch vị tương đương với sản phẩm đối chiếu Bên cạnh có thời gian nởi tởng cộng cao cho thấy gel hình thành bền ởn định mơi trường acid dịch vị Độ hịa tan gel cho kết phóng thích gần hồn tồn sau 60 phút có đặc tính phóng thích chậm so với viên phóng thích tức thời Điều góp phần kiểm soát hấp thu ranitidin, từ đó tăng sinh khả dụng ranitidin Như vậy, gel in situ sản xuất với cỡ lô quy mô 3000 ml đạt yêu cầu đặt Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 66 CHƯƠNG KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian thực hiện, đề tài hoàn thành mục tiêu đề với kết cụ thể sau: Đã xây dựng cơng thức quy trình điều chế gel in situ nởi dày có chế hình thành gel thông qua trao đổi ion Công thức tiềm chọn có thành phần tá dược tạo gel gồm 2% alginat natri, 1% pectin, 0,5 % HPMC K15 tá dược tạo khí 1% CaCO3 Quy trình điều chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid ở quy mô từ 100 ml đến 3000 ml phương pháp hòa tan phân tán đơn giản Đối với lô 3000 ml, nghiên cứu đưa thơng sớ quy trình nhiệt độ hịa tan polymer (80 0C), thời gian hòa tan polymer (75 phút), tớc độ khuấy (1000 vịng/phút), thời gian hịa tan hoàn tất (20 phút) Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cho gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid bao gồm tiêu cảm quan, thời gian nổi tiềm thời, thời gian nổi tổng cộng, định tính, pH, độ nhớt, định lượng độ hịa tan Đã thực nâng cỡ lô 3000 ml thành công, kết lặp lại lô liên tiếp đạt theo tiêu chuẩn sở xây dựng KIẾN NGHỊ Do hạn chế thời gian, nguyên vật liệu, trang thiết bị, để hồn thiện kết có thể ứng dụng vào thực tiễn, đề tài có số kiến nghị sau: - Nghiên cứu thêm tá dược tạo vị để dễ sử dụng cho trẻ em - Nghiên cứu nâng lên cỡ lô lên qui mô lớn - Tiến hành theo dõi độ ổn định, xác định tuổi thọ sản phẩm - Tiến hành thử nghiệm in vivo thú vật để theo dõi dạng thuốc thời gian lưu trữ dày, chứng minh khả lưu trữ dày dạng thuốc khảo sát so sánh sinh khả dụng dạng thuốc so với thuốc viên đường ́ng phóng thích tức thời chứa ranitidin Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Chuyên luận Ranitidin hydroclorid Bộ Y tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Chuyên luận Ranitidin Trần Nhật Minh (2015), “Nghiên cứu điều chế cốm dày chứa 500 mg curcumin”, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học Y Dược Tp.HCM Trần Hỷ Phụng (2013), “Nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén dày chứa famotidin”, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học Y Dược Tp.HCM TÀI LIỆU TIẾNG ANH Lopes C M., Bettencourt C., Rossi A., et al (2016), "Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability", International journal of pharmaceutics 510 (1), pp 144-158 Garg R., Gupta G (2008), "Progress in controlled gastroretentive delivery systems", Tropical journal of pharmaceutical research (3), pp 1055-1066 Kelly J., Wright D (2009), "Administering medication to adult patients with dysphagia", Nursing Standard (through 2013) 23 (29), pp 62 Kumar R., Philip A (2007), "Gastroretentive dosage forms for prolonging gastric residence time", International Journal of Pharmaceutical Medicine 21 (2), pp 157171 McEvoy G K (2000), AHFS drug information, 2000, American society of healthsystem pharmacists 10 N Abduljabbar H., M Badr-Eldin S., M Aldawsari H (2015), "Gastroretentive ranitidine hydrochloride tablets with combined floating and bioadhesive properties: factorial design analysis, in vitro evaluation and in vivo abdominal X-ray imaging", Current drug delivery 12 (5), pp 578-590 11 Nayak A K., Malakar J., Sen K (2010), "Gastroretentive drug delivery technologies: Current approaches and future potential", Journal of Pharmaceutical Education and Research (2), pp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 12 Abouelatta S M., Abouelwafa A., El-Gazayerly O (2018), "Gastroretentive raft liquid delivery system as a new approach to release extension for carrier-mediated drug", Drug delivery 25 (1), pp 1161-1174 13 Aikawa K., Mitsutake N., Uda H et al (1998), "Drug release from pH-response polyvinylacetal diethylaminoacetate hydrogel, and application to nasal delivery", International journal of pharmaceutics 168 (2), pp 181-188 14 Badoni A., Ojha A., Gnanarajan G et al (2012), "Review on gastro retentive drug delivery system", The pharma innovation (8, Part A), pp 32 15 Bardonnet P., Faivre V., Pugh W et al (2006), "Gastroretentive dosage forms: Overview and special case of Helicobacter pylori", Journal of controlled release 111 (1-2), pp 1-18 16 Burkoth A K., Anseth K (2000), "A review of photocrosslinked polyanhydrides:: in situ forming degradable networks", Biomaterials 21 (23), pp 2395-2404 17 Crescenzi V., Dentini M., Coviello T (1990), "Solution and gelling properties of microbial polysaccharides of industrial interest: the case of gellan", Novel biodegradable microbial polymers, Springer, pp 277-284 18 Gaur P K., Mishra S., Bhardwaj S et al (2014), "Ion Exchange Resins in Gastroretentive Drug Delivery: Characteristics, Selection, Formulation and Applications", Journal of Pharmaceutical Sciences and Pharmacology (4), pp 304-312 19 Ghosal K., Chakrabarty S., Nanda A (2011), "Hydroxypropyl methylcellulose in drug delivery", Der pharmacia sinica (2), pp 152-168 20 Gilsenan P., Richardson R., Morris E (2000), "Thermally reversible acid-induced gelation of low-methoxy pectin", Carbohydrate Polymers 41 (4), pp 339-349 21 Hampson F C., Jolliffe I., Bakhtyari A et al (2010), "Alginate–antacid combinations: raft formation and gastric retention studies", Drug development and industrial pharmacy 36 (5), pp 614-623 22 Ibrahim H K (2009), "A novel liquid effervescent floating delivery system for sustained drug delivery", Drug discoveries & therapeutics (4) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 23 Ito R., Machida Y., Sannan T., et al (1990), "Magnetic granules: a novel system for specific drug delivery to esophageal mucosa in oral administration", International journal of pharmaceutics 61 (1-2), pp 109-117 24 Jamee N., Kiran R., Kuchana V (2016), "Formulation and evaluation of floating oral in-situ gel of ranitidine hydrochloride", Indian J Palliati Care 6, pp 75-81 25 Kanabar Vishvesh B., Patel Vipul P (2015), "Formulation and evaluation of raft forming sustained release tablet containing Ranitidine", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research (5), pp 1225-1231 26 Katayama H., Nishimura T., Ochi S et al (1999), "Sustained release liquid preparation using sodium alginate for eradication of Helicobacter pyroli", Biological and Pharmaceutical Bulletin 22 (1), pp 55-60 27 Klausner E A., Lavy E., Friedman M et al (2003), "Expandable gastroretentive dosage forms", Journal of controlled release 90 (2), pp 143-162 28 Koner P., Saudagar RB., Daharwal SJ (2007), "Gastro-retentive drugs: a novel approach towards floating therapy", Pharma Info Net (1) 29 Kortejärvi H., Yliperttula M., Dressman J et al (2005), "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Ranitidine hydrochloride", Journal of Pharmaceutical Sciences 94 (8), pp 1617-1625 30 Mandal U K., Chatterjee B., Senjoti F G (2016), "Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: A recent update", Asian journal of pharmaceutical sciences 11 (5), pp 575-584 31 Nagarwal R C., Srinatha A., Pandit J K (2009), "In situ forming formulation: development, evaluation, and optimization using 3 factorial design", AAPS PharmSciTech 10 (3), pp 977 32 Pandya K., Aggarwal P., Dashora A et al (2013), "Formulation and evaluation of oral floatable in-situ gel of ranitidine hydrochloride", Journal of Drug Delivery and Therapeutics (3), pp 90-97 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 33 Paterson R., O Mahony B., Eccleston GM et al (2000), "An assessment of floating raft formation in man using magnetic resonance imaging", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY 52 (9; SUPP/1), pp 8-8 34 Pawar V K., Kansal S., Garg G et al (2011), "Gastroretentive dosage forms: a review with special emphasis on floating drug delivery systems", Drug delivery 18 (2), pp 97-110 35 Prajapati V D., Jani G K., Khutliwala T A et al (2013), "Raft forming system— an upcoming approach of gastroretentive drug delivery system", Journal of controlled release 168 (2), pp 151-165 36 Rathod H., Patel V., Modasia M (2010), "In situ gel as a novel approach of gastroretentive drug delivery", International journal of pharmacy and life Sciences (8), pp 440-447 37 Rowe R C., Sheskey P., Quinn M (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Libros Digitales-Pharmaceutical Press, pp 315-658 38 Sangmesh R T., Sheela A., Sarada N C (2019), “Ranitidine controlled release anti-reflux suspension for gastro-oesophageal reflux disease and it’s in vitro evaluation”, International journal of applied pharmaceutics 11 (1), pp.74-81 39 Shah J (2012), "In situ gel: A novel approach of gastroretentive drug delivery", Asian journal of biomedical and pharmaceutical sciences (8) 40 Siepmann J., Kranz H., Bodmeier R et al (1999), "HPMC-matrices for controlled drug delivery: a new model combining diffusion, swelling, and dissolution mechanisms and predicting the release kinetics", Pharmaceutical research 16 (11), pp 1748-1756 41 Soni H., Patel VA (2016), "Formulation and In-Vitro Evaluation of Raft Forming Chewable Tablets of Ranitidine Hydrochloride" 42 Streubel A., Siepmann J., Bodmeier R (2006), "Gastroretentive drug delivery systems", Expert opinion on drug delivery (2), pp 217-233 43 Thakur B R., Singh R K., Handa A K et al (1997), "Chemistry and uses of pectin—a review", Critical Reviews in Food Science & Nutrition 37 (1), pp 47-73 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 44 Thakur N., Gupta B P., Patel D et al (2010), "A comprehensive review on floating oral drug delivery system", Drug Invention Today (7) 45 Tripathi J., Thapa P., Maharjan R et al (2019), "Current state and future perspectives on gastroretentive drug delivery systems", Pharmaceutics 11 (4), pp 193 46 Xu H., Shi M (2014), "A novel in situ gel formulation of ranitidine for oral sustained delivery", Biomolecules & therapeutics 22 (2), pp 161 47 Yusif R M., Hashim I I A, Mohamed E A et al (2016), "Gastroretentive matrix tablets of boswellia oleogum resin: preparation, optimization, in vitro evaluation, and cytoprotective effect on indomethacin-induced gastric ulcer in rabbits", AAPS PharmSciTech 17 (2), pp 328-338 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-1 PHỤ LỤC Phụ lục Kết tính chất lý hóa sản phẩm đối chiếu công thức F1-F10 Chỉ tiêu Garviscon F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 Độ nhớt 401 110 186 987 356 430 1120 530 1217 2134 132 (cP) 406 113 188 1002 350 432 1117 540 1117 2127 128 400 105 183 977 357 435 1116 535 1116 2130 140 Thời gian 120 65 55 65 70 80 80 60 55 70 90 nổi tiềm 100 55 55 65 65 80 70 65 60 65 85 thời (s) 140 60 55 60 70 75 80 60 50 70 90 Thời gian 12 0,5 12 8,5 12 12 12 12 12 nổi tổng 12 0,5 12 9,0 12 12 12 12 12 1,5 cộng (h) 12 0,5 12 8,5 12 12 12 12 12 Thời gian 90 80 60 30 30 32 35 24 30 35 40 hình thành 95 70 65 40 35 30 40 25 35 35 45 gel (s) 90 80 65 35 30 35 35 23 30 35 45 F19 F20 F21 F22 Phụ lục Kết tính chất lý hóa công thức F11- F22 Chỉ tiêu F11 F12 F13 Độ nhớt 393 462 394 (cP) 390 465 395 Thời gian F14 F15 F16 F17 F18 576 732 465 674 1130 470 560 540 650 390 566 740 450 666 1135 476 550 547 652 472 400 572 733 576 670 1137 475 570 542 645 100 60 120 107 89 100 123 100 87 92 90 43 nổi tiềm 100 65 115 105 85 95 120 100 85 95 85 42 thời (s) 95 60 120 110 87 103 125 95 90 91 90 45 Thời gian 1,5 4,5 5,0 6,5 8,0 8,0 8,0 8,0 12 12 12 12 nổi tổng 1,5 4,0 5,0 6,0 8,0 7,5 8,0 7,5 12 12 12 12 cộng (h) 1,5 4,5 4,5 6,0 8,0 8,0 8,0 8,0 12 12 12 12 Thời gian 40 45 50 64 60 70 100 80 96 98 80 30 hình thành 40 40 55 65 63 75 105 75 82 81 75 35 gel (s) 40 45 55 67 64 75 100 75 80 80 76 27 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-2 Phụ lục Kết định lượng hoạt chất công thức F5, F7, F19 – F22 F5 F7 F19 F20 F21 F22 Hàm lượng 299,7 302,4 300,3 304,8 297,8 298,5 ranitidin (mg) 300,2 297,5 300,4 298,4 296,4 299,6 302,3 302,3 300,4 299,5 295,9 297,6 Phụ lục Độ giải phóng hoạt chất cơng thức F5, F7, F19 – F22 Thời gian F5 F7 F19 F20 F21 F22 10 phút 77,5 63,2 65,7 64,3 39,3 57,2 77,0 64,3 66,1 63,8 39,9 57,8 78,5 62,9 65,7 64,0 40,1 57,0 93,4 84,7 84,3 83,9 57,5 69,7 92,7 85,4 83,9 84,3 56,1 69,9 93,9 84,5 83,9 83,8 56,4 69,9 98,6 90,2 93,3 93,5 69,2 79,6 98,5 90,4 94,1 93,1 68,8 79,7 99,1 90,3 92,9 93,6 68,6 80,0 99,6 97,2 97,5 97,1 79,2 89,9 99,7 98,1 97,1 97,7 79,5 89,4 99,7 96,1 97,1 96,9 79,5 89,3 99,6 98,4 99,7 99,4 88,3 91,1 99,6 98,1 99,5 99,2 89,7 91,6 100,1 98,9 99,2 99,8 89,9 91,5 99,5 99,0 99,9 100,2 93,6 98,8 99,6 99,4 99,6 99,4 93,1 98,3 100,6 98,7 99,8 99,8 93,0 98,1 20 phút 30 phút 40 phút 50 phút 60 phút Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-3 Phụ lục Kết kiểm tra q trình lơ 1000 ml Chỉ tiêu G1 Độ nhớt 573 598 567 598 576 582 591 587 562 601 570 587 581 577 587 586 588 573 (cP) G2 G3 Hàm lượng 10,2 10,1 10,1 10,1 10,2 9,9 9,8 9,7 9,9 (mg) 10,1 9,9 9,7 9,9 10,1 9,8 10,2 10,1 9,8 Phụ lục Kết kiểm nghiệm sản phẩm lô 1000 ml Chỉ tiêu Độ nhớt (cP) Thời gian nởi tiềm thời (s) Thời gian hình thành gel (s) Thời gian nổi tiềm thời (h) G1 G2 G3 578 580 577 582 583 85 85 90 85 75 77 76 80 77 75 79 75 76 > 12 >12 >12 >12 >12 >12 >12 >12 >12 99,8 98,9 99,8 99,6 97,5 100,2 Định lượng (%) 101,2 87 580 590 582 578 95 85 85 90 99,7 99,6 Độ giải phóng hoạt chất (%) 10 phút 39,7 40,1 38,1 40,2 40,2 29,9 39,3 38,2 39,1 20 phút 55,6 54,7 55,8 57,1 57,5 53,4 53,5 54,7 56,2 30 phút 67,9 68,2 67,3 67,4 68,4 66,3 68,2 66,5 66,7 40 phút 79,4 79,2 78,2 80,3 79,1 80,2 77,2 79,1 79,4 50 phút 89,3 88,2 89,1 87,3 89,1 89,2 89,2 88,2 87,4 60 phút 94,5 94,5 94,7 95,2 95,5 94,8 94,7 95,1 94,5 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PL-4 Phụ lục Kết định lượng lô liên tiếp quy mô 3000 ml Chỉ tiêu Độ nhớt (cP) pH Thời gian nổi tiềm thời (s) Thời gian nổi tiềm thời (h) K1 K2 K3 572 575 573 562 564 562 563 565 566 7,1 7,5 7,1 7,0 6,9 7,0 7,3 6,8 87 86 90 90 95 90 90 88 94 > 12 >12 >12 >12 >12 >12 >12 >12 >12 101,1 100,3 102,6 99,9 Định lượng (%) 101,9 102,9 102,2 7,2 102,3 1002,9 Độ giải phóng hoạt chất (%) 20 phút 55,3 55,9 54,9 51,9 53,1 52,0 58,4 58,2 58,4 40 phút 74,1 73,0 73,1 75,1 75,9 75,9 75,7 75,1 76,2 60 phút 95,2 94,8 95,5 97,3 97,2 97,2 94,2 94,5 94,1 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... chứa ranitidin hydroclorid Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid Phương pháp nghiên cứu: Gel in situ nổi dày chứa ranitidin. .. điều chế gel in situ nghiên cứu 36 3.1.2 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin hydroclorid 36 3.1.3 Xây dựng quy trình bào chế gel in situ. .. chất cơng thức nghiên cứu 40 Hình 3.6 Lưu đồ điều chế gel in situ nổi dày chứa ranitidin lô 1000 ml 42 Hình 3.7 Quy trình điều chế gel in situ nổi dạy dày chứa ranitidin hydroclorid quy