Nghiên cứu bào chế gel acyclovir

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THANH NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL ACYCLOVIR LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THANH NGỌC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL ACYCLOVIR LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60 73 01 Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Phạm Thị Minh Huệ ThS Vũ Thị Thu Giang HÀ NỘI 2011 Lời cảm ơn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc đến: PGS TS Phạm Thị Minh Huệ ThS Vũ Thị Thu Giang Người quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn tơi suốt thời gian làm luận văn, cho nhiều lời khuyên bổ ích học tập, nghiên cứu khoa học, công việc sống Tôi xin gởi lời cảm ơn đến quý thầy cô môn Bào chế, anh chị kỹ thuật viên động viên, tạo điều kiện cho suốt thời gian làm thực nghiệm Nhân đây, xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo dạy dỗ năm vừa qua, cảm ơn môn Vật lý – Hố lý, mơn Dược lý, Viện kiểm nghiệm thuốc Trung Ương, Viện vệ sinh dịch tễ Trung Ương tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ trình làm đề tài Cuối xin cảm ơn ba mẹ, chồng tơi, gia đình, bạn bè, em sinh viên K61 K62 làm đề tài môn bào chế chỗ dựa vững chắc, động viên, giúp đỡ suốt thời gian vừa qua Hà Nội, ngày 20 tháng 11 năm 2011 Lê Thị Thanh Ngọc MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan acyclovir 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Chống định, thận trọng 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.1.7 Một số dạng chế phẩm acyclovir thị trường 1.2 Một số biện pháp dƣợc học đƣợc vận dụng cải thiện tính thấm acyclovir qua da 1.2.1 Sử dụng chất tăng thấm 1.2.2 Liposom hoá 13 Chƣơng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP 19 NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị nghiên cứu 19 2.1.1 Nguyên vật liệu 19 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 20 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Phương pháp đánh giá tính thấm acyclovir qua da thỏ 20 2.2.2 Phương pháp bào chế đánh giá chất lượng liposom 24 acyclovir 2.2.3 Phương pháp bào chế đánh giá chất lượng gel acyclovir Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Nghiên cứu cải thiện tính thấm acyclovir qua da 25 27 27 3.1.1 Khảo sát mối tương quan nồng độ acyclovir mật độ 27 quang 3.1.2 Khảo sát ảnh hưởng số chất tăng thấm đến tính thấm 28 ACV qua da thỏ 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng liposom acyclovir đến khả 37 thấm dược chất qua da thỏ 3.2 Nghiên cứu bào chế gel acyclovir 45 3.2.1 Nghiên cứu lựa chọn tá dược gel 45 3.2.2 Bào chế đánh giá số tiêu chất lượng gel 51 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 55 4.1 Nghiên cứu cải thiện thấm acyclovir 55 4.2 Nghiên cứu bào chế gel acyclovir 5% 58 KẾT LUẬN - KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 61 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Acyclovir ACV Carboxymethyl cellulose CMC Dimethyl sulfoxid Dược chất DMSO DC Dược điển Việt Nam DĐVN Herpes simplex virus typ HSV-1 Herpes simplex virus typ HSV-2 High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPLC Natri laurylsulfat NaLS N, N-dimethyl acetamid DMA N,N-dimethylformamid DMF Phosphatidyl cholin PC Propylen glycol PG Tiêu chuẩn sở TCCS Tinh khiết hóa học TKHH Triethanolamin TEA Varicella zoster virus VZV DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Trang Bảng 1.1 Độ tan ACV theo pH môi trường 37oC Bảng 1.2 Hệ số thấm ACV qua màng tế bào Caco-2 Bảng 1.3 Một số chế phẩm ACV thị trường Bảng 2.4 Các nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 19 Bảng 2.5 Thành ph n công thức gel ACV 5% 24 Bảng 3.6 Nồng độ mật độ quang tương ứng dung dịch ACV môi trường đệm phosphat pH 7,4 27 Bảng 3.7 Ảnh hưởng DMSO đến tính thấm ACV qua da thỏ 28 Bảng 3.8 Ảnh hưởng PG đến tính thấm ACV qua da thỏ 30 Bảng 3.9 Ảnh hưởng Tween 80 đến tính thấm ACV qua da thỏ 31 Bảng 3.10 Ảnh hưởng NaLS đến tính thấm ACV qua da thỏ 33 Bảng 3.11 Ảnh hưởng việc phối hợp chất tăng thấm đến tính thấm ACV qua da thỏ 35 Bảng 3.12 Công thức bào chế liposom ACV 37 Bảng 3.13 Phân bố KTTP liposom bào chế với tá dược PC 39 Bảng 3.14 Phân bố KTTP liposom bào chế với tá dược lecithin 42 Bảng 3.15 Ảnh hưởng liposom chất tăng thấm phối hợp đến tính thấm ACV qua da thỏ 44 Bảng 3.16 Công thức bào chế gel ACV 5% với tá dược Carbopol 974P 46 Bảng 3.17 Lượng ACV thấm qua da thỏ từ chế phẩm gel bào chế với tá dược Carbopol 974P Bảng 3.18 Công thức bào chế gel ACV 5% với tá dược CMC Bảng 3.19 Lượng ACV thấm qua da thỏ từ chế phẩm gel bào chế với tá dược CMC Bảng 3.20 Lượng ACV giải phóng qua màng CA từ chế phẩm gel 46 48 48 50 Bảng 3.21 Giá trị pH, độ nhớt gel tỷ lệ dược chất gel 51 Bảng 3.22 Lượng ACV thấm qua da thỏ từ chế phẩm 53 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 1.1 Một số biện pháp tăng thấm thuốc qua da Hình 1.2 Cấu trúc liposom 13 Hình 2.3 Hình ảnh thử nghiệm đánh giá tính thấm ACV từ hệ dung mơi Hình 2.4 Hình ảnh thử nghiệm đánh giá tính thấm ACV từ dạng gel Hình 3.5 Mối tương quan nồng độ mật độ quang dung dịch ACV môi trường đệm phosphat pH 7,4 21 21 27 Hình 3.6 Ảnh hưởng DMSO đến tính thấm ACV qua da thỏ 29 Hình 3.7 Ảnh hưởng PG đến tính thấm ACV qua da thỏ 30 Hình 3.8 Ảnh hưởng Tween 80 đến tính thấm ACV qua da thỏ 32 Hình 3.9 Ảnh hưởng NaLS đến tính thấm ACV qua da thỏ 33 Hình 3.10 Mức độ làm tăng thấm ACV số chất tăng thấm khảo sát Hình 3.11 Ảnh hưởng chất tăng thấm đến tính thấm ACV qua da thỏ 34 34 Hình 3.12 Đồ thị so sánh việc phối hợp chất tăng thấm 36 Hình 3.13 Phân bố kích thước tiểu phân mẫu P1 38 Hình 3.14 Phân bố kích thước tiểu phân mẫu P2 38 Hình 3.15 Phân bố kích thước tiểu phân mẫu P3 39 Hình 3.16 Hình ảnh TEM mẫu P1 40 Hình 3.17 Phân bố kích thước tiểu phân mẫu L1 41 Hình 3.18 Phân bố kích thước tiểu phân mẫu L2 41 Hình 3.19 Phân bố kích thước tiểu phân mẫu L3 42 Hình 3.20 Hình ảnh TEM mẫu L3 43 Hình 3.21 Ảnh hưởng liposom chất tăng thấm phối hợp đến tính thấm ACV qua da thỏ Hình 3.22 Ảnh hưởng nồng độ Carbopol 974P đến tính thấm ACV qua da thỏ Hình 3.23 Ảnh hưởng nồng độ CMC đến tính thấm ACV qua da thỏ 45 47 49 Hình 3.24 Lượng ACV giải phóng qua màng cellulose acetat 0,45µm 50 Hình 3.25 Lượng ACV thấm qua da thỏ từ chế phẩm 53 Hình 3.26 Tốc độ thấm qua da thỏ ACV từ chế phẩm 54 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 4.1 Nghiên cứu cải thiện thấm acyclovir ACV dược chất có độ tan hạn chế tính thấm kém, trường hợp bơi chỗ, hấp thu thuốc chậm c n áp dụng biện pháp cải thiện thấm Một số nghiên cứu chứng minh để tăng thấm ACV qua da c n sử dụng kết hợp chất tăng thấm Vì sở sàng lọc nghiên cứu trước, luận văn chọn số chất tăng thấm thường sử dụng, có khả tăng thấm tốt ACV để nghiên cứu DMSO, PG, Tween 80, NaLS Kết khảo sát ảnh hưởng số chất tăng thấm đến khả thấm ACV qua da thỏ cho thấy tất chất khảo sát có tác dụng làm tăng thấm ACV cao so với dạng nguyên liệu, nhiều kết hợp DMSO 10% Tween 80 2%, khả làm tăng thấm ACV 1,92 l n Sự tăng thấm chưa cao lắm, mà phối hợp vào dạng gel, chế phẩm chưa làm tăng thấm hoạt chất nhiều Các nghiên cứu trước thường cho kết lượng chất thấm tỷ lệ ACV giải phóng cao Tuy nhiên nghiên cứu tiến hành qua màng cellulose acetat ([9], [10], [16]), đánh giá khả giải phóng khơng đánh giá tính thấm dược chất; nghiên cứu đánh giá tính thấm màng ối, da lợn, da chuột ([11], [24]) dễ thấm da thỏ [15] Điều thể khả thấm ACV qua da thỏ Ngoài nghiên cứu trước tiến hành thử giải phóng thử tính thấm dược chất thiết bị với lượng dịch ngăn nhận lớn, tạo chênh lệch nồng độ ngăn cao, diện tích ngăn cách ngăn lớn, làm cho q trình giải phóng ACV xảy dễ dàng ([9], [10], [11], [15], [24]) Trong nghiên cứu này, chúng tơi thử tính thấm acyclovir thuốc đối chiếu Acyclovir STADA® 55 STADApharm GmbH Đức sản xuất, kết cải thiện tính thấm tương đương với việc phối hợp chất tăng thấm DMSO 10% Tween 80 2% Vì vậy, kết lượng dược chất thấm qua da thấp nghiên cứu khác có ph n ACV hấp thụ da thỏ, kết nghiên cứu tính lượng ACV thấm qua da, vào dung dịch ngăn nhận Tuy nhiên việc tính lượng ACV hấp thụ da khó thực dễ gây sai số nên không tiến hành Nghiên cứu bào chế hệ kiểm soát giải phóng (KSGP) ACV biện pháp kéo dài q trình giải phóng dược chất thời gian lưu thuốc vị trí hấp thu, làm tăng khả xuyên thấm thuốc Trong khoảng – 10 năm g n đây, hệ KSGP ACV lại nghiên cứu chủ yếu theo hướng bào chế hệ liposom vi tiểu phân, vừa có khả KSGP dược chất kéo dài vừa cải thiện khả hấp thu dược chất Các kết nghiên cứu cho thấy hệ có triển vọng ứng dụng vào thực tế lớn mức độ cải thiện hiệu điều trị thuốc lẫn phạm vi áp dụng cho tất đường dùng dạng thuốc nghiên cứu liposom ([19], [31], [37]), niosom ([33], [38]), ethosom ([28], [44]), liposom đàn hồi [29] Để ứng dụng vào dạng thuốc dùng da liposom, ethosom, liposom đàn hồi ưu tiên lựa chọn, nhiên điều kiện thời gian trang thiết bị hạn chế, luận văn chọn bào chế liposom ACV phương pháp pha loãng polyol để đánh giá ảnh hưởng liposom đến tính thấm ACV qua da thỏ với ưu điểm đơn giản, tốn thời gian, dễ thực Kết nghiên cứu cho thấy liposom bào chế với tá dược PC lecithin có tác dụng làm tăng thấm ACV l n lượt 2,13 2,05 l n Mặc dù với lượng nhỏ liposom cải thiện khả thấm ACV, điều phương pháp bào chế liposom làm cho thành ph n phospholipid PC lecithin có cấu tạo giống thành ph n tế bào da phân tán thành tiểu phân nano có kích thước nhỏ, nên phát huy tác động làm tăng khả xuyên thấm ACV Kết khác với kết luận Nguyễn Thị Thanh 56 Tú (2010) [15] lecithin làm giảm khả thấm ACV Sự khác biệt khác mẫu đánh giá tính thấm Mẫu thử nghiên cứu tác giả Tú đơn giản hoà tan lecithin vào PG nên khơng có khả tăng thấm ACV, luận văn này, phospholipid PC lecithin phân tán thành hỗn dịch liposom mang dược chất ACV có kích thước tiểu phân nhỏ nên phát huy khả tăng thấm Như vậy, phương pháp bào chế liposom ACV đóng vai trò quan trọng khả làm tăng thấm ACV Trong kỹ thuật bào chế liposom ACV phương pháp pha loãng polyol, đặc biệt ý giai đoạn phối hợp hệ đệm phosphat vào hỗn dịch ACV phospholipid PG, c n phải rót từ từ thành cốc Ngồi giai đoạn pha loãng đệm phosphat phải tiến hành nhỏ giọt từ từ bơm kim tiêm với tốc độ khoảng 90 giọt/ phút Nếu hai giai đoạn tiến hành nhanh, kích thước liposom thu lớn phân bố kích thước đồng Kết đánh giá kích thước liposom ACV bào chế phương pháp pha lỗng polyol cho thấy kích thước tiểu phân thu nhỏ so với nghiên cứu khác, lý làm tăng hiệu tăng thấm PC lecithin Đối với liposom ACV bào chế tá dược PC, so với nghiên cứu Pavelic cộng (2005) [37], liposom ACV nghiên cứu cho kết kích thước trung bình tiểu phân nhỏ phân bố kích thước tiểu phân hẹp Kích thước trung bình tiểu phân nghiên cứu Pavelic lên đến 564 nm số PDI 0,786 Trong kích thước trung bình mẫu P1 269,4nm số PDI có 0,286 Đối với liposom ACV bào chế tá dược lecithin, trái với liposom bào chế tá dược PC, bào chế tá dược lecithin, công thức L3 với tỷ lệ lecithin:ACV cao (11:1) lại cho kết kích thước tiểu phân đồng Kết khác với kết nghiên cứu Vũ Thị Hồng Hạnh (2010) [12], tác giả kết luận công thức lecithin:ACV với tỷ lệ 7:1 có kích thước nhỏ phân bố kích thước tập trung so với cơng thức lại Điều lý giải nguyên liệu lecithin nghiên 57 cứu khác nên dẫn đến kết khác Ngoài kỹ thuật bào chế khác yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kích thước phân bố kích thước liposom tạo thành Mặt khác, kích thước tiểu phân liposom ACV bào chế tá dược lecithin nghiên cứu chúng tơi có kích thước tiểu phân phân bố kích thước tiểu phân nhỏ nghiên cứu tác giả Hạnh Tác giả cho kết kích thước tiểu phân trung bình từ 6011581nm, liposom nghiên cứu chúng tơi có kích thước tiểu phân trung bình từ 213 – 245 nm Các tiểu phân phân bố khoảng trải dài so với nghiên cứu chúng tôi, từ 130nm – 17370 nm Như vậy, nói phương pháp bào chế liposom ACV phương pháp pha loãng polyol với tá dược PC lecithin nghiên cứu gặt thành công đáng lưu ý 4.2 Nghiên cứu bào chế gel acyclovir Đã có nhiều nghiên cứu cải thiện tính thấm acyclovir, kết thu làm tăng thấm ACV mức độ khác nhau, nhiên việc ứng dụng kết nghiên cứu để bào chế thuốc dùng ngồi da khơng nhiều Nguyên nhân đưa vào dạng thuốc cụ thể khả giải phóng hấp thu thuốc chịu tác động nhiều yếu tố khác yêu c u hàm lượng dược chất tá dược kết hợp… Dey S cộng [24], sử dụng chất tăng thấm DMSO để bào chế gel ACV 1% với tá dược Carbopol 934P, kết cho thấy DMSO có tác dụng làm tăng thấm dược chất chế phẩm Trong luận văn này, phối hợp DMSO 10% Tween 80 2% vào dạng gel ACV 5% với tá dược Carbopol 974P, kết hợp hai chất tăng thấm làm tăng thấm ACV gel, khả tăng thấm ACV xem tương đương với kem Acyclovir STADA thị trường Mặc dù mức độ tăng thấm có thấp so với nghiên cứu Dey S cộng điều lý giải khác 58 nồng độ dược chất bào chế gel loại tá dược Carbopol dẫn đến ảnh hưởng khác chất tăng thấm Thế giới tiến hành nhiều nghiên cứu bào chế liposom ACV, nhiên việc ứng dụng kết nghiên cứu vào thực tế hạn chế Hiện dạng thuốc chứa ACV lưu hành thị trường sử dụng điều trị chủ yếu dạng thuốc qui ước [8] Có thể điểm qua số nghiên cứu liên quan đến khả ứng dụng liposom ACV vào dạng thuốc dùng da như: nghiên cứu Horwitz E cộng [28] cho thấy ethosom cải thiện đáng kể hiệu điều trị lâm sàng ACV điều trị Herpes môi; Jain S.K cộng [29] kết luận tốc độ thấm natri acyclovir từ liposom đàn hồi qua da chuột tăng l n so với liposom quy ước chứa natri acyclovir; Pavelic Z cộng [37] bào chế liposom ACV gợi ý cho khả ứng dụng vào dạng bào chế gel Vì vậy, luận văn bào chế liposom ACV phương pháp polyol phối hợp vào dạng gel, đánh giá khả thấm dược chất từ chế phẩm Kết nghiên cứu cho thấy sử dụng ACV bào chế phương pháp pha loãng polyol với tá dược PC lecithin để bào chế dạng gel ACV 5%, khả ACV thấm qua da thỏ tăng so với gel khơng có chất tăng thấm, gel có chất tăng thấm thuốc đối chiếu Acyclovir STADA Tuy nhiên, khó khăn ứng dụng dạng liposom vào bào chế gel ACV 5% đảm bảo nồng độ dược chất Do khơng có điều kiện tách riêng dạng liposom nên nghiên cứu phối hợp toàn hỗn dịch liposom vào dạng gel, nồng độ liposom gel thấp Khả tăng thấm ACV chế phẩm gel phospholipid chất tăng thấm phân tán thành dạng tiểu phân nano kích thước nhỏ nhờ bào chế dạng liposom có khả phát huy tác dụng tăng thấm dược chất Nếu có thiết bị chuyên dụng thiết bị lọc tiếp tuyến, có khả tách riêng dạng liposom phối hợp nồng độ liposom cao vào gel, khả cải thiện thấm ACV cao Do hạn chế thời gian thiết bị máy móc nên luận văn chưa triển khai ý tưởng nghiên cứu, 59 nhiên việc ứng dụng liposom ACV vào dạng gel để làm tăng thấm dược chất khả quan, c n nghiên cứu sâu liposom ACV để nâng cao khả tăng thấm Kết nghiên cứu cho thấy khả làm tăng thấm dược chất chế phẩm gel có phối hợp liposom ACV bào chế tá dược PC chế phẩm gel có phối hợp liposom ACV bào chế tá dược lecithin có kết khơng khác nhiều, dùng lecithin để bào chế liposom ACV phối hợp liposom vào dạng gel dùng ngoài, tiết kiệm so với tá dược PC đắt tiền Tóm lại, việc đánh giá khả thấm hoạt chất qua màng sinh học vấn đề khó kết thường dao động lớn, c n phải tiến hành nhiều thử nghiệm lặp lại, tốn nhiều thời gian cơng sức Việc xác lập quy trình thử nghiệm đánh giá tính thấm dược chất hệ thống Hanson research qua màng da thỏ khó khăn tốn nhiều thời gian, đặc biệt việc kiểm sốt đảm bảo khơng có bọt khí ngăn nhận, việc xử lý chọn da thỏ cho đồng nhằm đảm bảo hệ thống vận hành ổn định phạm vi có thể, cố gắng hạn chế sai số cho l n thử nghiệm Việc phối hợp liposom ACV vào chế phẩm gel để đảm bảo nồng độ liposom cao vơ khó khăn Mặc dù chưa có nhiều đóng góp lớn luận văn cố gắng khắc phục khó khăn khả nhiều để thu số kết quả, hoàn thành mục tiêu đề tài 60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Từ kết nghiên cứu, rút kết luận sau:  Về cải thiện thấm ACV:  Sử dụng kết hợp DMSO 10% Tween 80 2% có khả làm tăng thấm ACV tốt số chất khảo sát (1,92 l n)  Liposom ACV bào chế với tá dược phosphatidyl cholin lecithin phương pháp pha lỗng polyol góp ph n cải thiện thấm dược chất qua da (2,13 2,09 l n)  Về ứng dụng bào chế gel ACV 5%: Đã bào chế dạng gel ACV 5% có kết hợp chất tăng thấm DMSO 10% Tween 80 2% liposom ACV có khả tăng thấm ACV, chế phẩm gel chứa liposom làm tăng thấm ACV tốt kem Acyclovir STADA thị trường Kiến nghị Quá trình đánh giá tính thấm dược chất qua màng sinh học trình bào chế, đánh giá liposom phối hợp vào dạng gel thực khó khăn, tốn nhiều thời gian cơng sức, qua kết nghiên cứu, xin đưa kiến nghị sau: - Tiếp tục nghiên cứu ứng dụng liposom ACV để tăng thấm thuốc qua da 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập 2, tr 41, 233 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr 136-195 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 172-186 Bộ môn Dược lý Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Dược lý học, NXB y học, tr 206-208 Bộ mơn Hố Dược Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Hoá dược, tập 2, tr 326-328 Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV, tr 7 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 89-91 Cục quản lý dược Danh mục thuốc cấp số đăng ký, Tháng 9/2011, Nguyễn Thị Minh Châu (2006), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến khả giải phóng acyclovir khỏi tá dược thuốc mỡ, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 10 Đỗ Thị Huyền Giang (2006), Nghiên cứu biện pháp cải thiện tính thấm Acyclovir, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 11 Đỗ Thu Hằng (2008), Nghiên cứu biện pháp làm tăng tính thấm Acyclovir, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 12 Vũ Thị Hồng Hạnh (2010), Nghiên cứu bào chế liposome Acyclovir, Luận văn Thạc sỹ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội 13 O' Neil M.J et al (2006), The Merck index, Merck Research Labolatories, fourteenth edition, 1, p 26 14 Stada - Việt Nam, Nhóm kháng nấm - kháng virus, HIV, Tháng 9/2011, 15 Nguyễn Thị Thanh Tú (2010), Nghiên cứu tính thấm acyclovir qua da, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 16 Ngô Thị Xuân Thịnh (2010), Nghiên cứu bào chế gel Acyclovir kết dính sinh học dùng cho phụ khoa, Khoá luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội 17 Traphaco Thuốc kháng virus, Tháng 9/2011, 18 Al-Safi S.A., Tashtoush B.M , Al-Fanek K.J (2004), Azathioprine transport through rat skin and its immunosuppressive effect, Pharmacie, 59, pp 143-146 19 Alsarra I A., Hamed A Y., Alanazi F K (2008), Acyclovir liposomes for intranasal systemic delivery: Development and pharmacokinetics evaluation, Drug Delivery, 15(5), pp 313-321 20 Arnal J et al (2008), Biowaiver monographs for inmediate release solid oral dosage forms: Acyclovir, Journal of Pharmaceutical Sciences, 97(12), pp 5061-5173 21 Barry B.W., Is transdermal drug delivery research still important today?, Drug Discovery Today, (19), pp 967 - 971 22 Chaubal M.V., Kadare A (2006), Excipient development for pharmaceutical, biotechnology and drugs delivery systems, Informa healthcare, pp 251-270 23 Chunlei L., Yingjie D (2003), A novel method for the preparation of liposomes: freeze drying of monophase solutions, Journal of Pharmaceutical Sciences, 93 (6), pp 1403 - 1414 24 Dey S., Mazumder B., Patel J.R (2009), Enhanced percutaneous permeability of Acyclovir by DMSO from topical gel formulation, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, (1), pp 13-18 25 Glaxo Smith Kline (2007), Zovirax cream - Prescribing information, Tháng 9/2011, 26 Glaxo Smith Kline (2010), Zovirax, September 2011, 27 Herkenneb C et al (2008), Influence of ethanol on the solubility, ionization and permeation characteristics of ibuprofen in silicone and human skin, Skin pharmacology, 22, pp 15-21 28 Horwitz E et al (1999), A clinical evaluation of a novel liposomal carrier for acyclovir in the topical treatment of recurrent herpes labialis, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod., 87(6), pp 700-705 29 Jain S K., Gupta Y., Jain A., Rai K (2008), Enhanced transdermal delivery of acyclovir sodium via elastic liposomes, Drug Deliv, 15(3), pp 141-147 30 Karande P et al (2007), Synergistic effect of chemical enhancers on skin permeability: A case study of sodium lauroylsarcosinate and sorbitan monolaurate, European journal of pharmaceutical sciences, 31, pp 1-7 31 Law S.L., Huang K.J., Chiang C.H (2000), Acyclovir-containing liposomes for potential ocular delivery Corneal penetration and absorption, Journal of Controlled Release, 63, pp 135-140 32 Mallikarjuna S.C (2009), Effect of chemical penetration enhancers on diclofenac diethylamine penetration through barrier from transdermal therapeutic system, Journal of Pharmacy Research, 2(9), p 1465-1470 33 Mukherjee B., Patra B., Layek B., Mukherjee A (2007), Sustained release of acyclovir from nano-liposomes and nano-niosomes: An in vitro study, International Journal of Nanomedicine, 2(2), pp 213-225 34 Neubert R.H.H., Trommer H (2006), Overcoming the stratum corneum: The modulation of skin penetration, Skin pharmacol physiol, 19, pp 106121 35 Pavelic Z., Basnet N.S., Schubert R (2001), Liposomal gels for vaginal drug delivery, International Journal of Pharmaceutics, 219, pp 139-149 36 Pavelic Z., Basnet N.S., Schubert R (2004), Liposomal gel with cloramphenicol: Characterisation and in vitro release, Acta Pharm., 54, pp 319-330 37 Pavelic Z et al (2005), Development and in vitro evaluation of liposomal vaginal delivery system for Acyclovir, Journal of Controlled Release, 106, pp 34-43 38 Rangasamy M et al (2008), Formulation and in vitro evaluation of niosome encapsulated acyclovir, Journal of Phamacy Research, 1(2), pp.163-166 39 Rigg P.C., Barry B.W (1990), Shed snake skin and hairless mouse skin as model membranes for skin during permeation studies, Journal Investigative Dermatology, 94, pp 235-240 of 40 Sales O.D et al (2003), In vitro percutaneous penetration of acyclovir from solvent systems and Carbopol 971P hydrogels: influence of propylen glycol, Journal of Pharmaceutical Sciences, 94, pp 1039-1047 41 Seth A.K., Misra A., Umrigar D., Vora N (2003), Role of Acyclovir gel in herpex simplex: clinical implications, Medical science monitor, 9(7), pp 193-198 42 Shojaei A.H., Berner B., Xiaoling L (1998), Transbuccal delivery of acyclovir: In vitro determination of routes of buccal transport, Pharmaceutical research, 15(8), pp 1182-1188 43 Sweetman S.C et al (2005), Martindale, Pharmaceutical Press, thirtyfourth edition, 2, pp 626-628 44 Touitou E., Godin B (2007), Dermal drug delivery with ethosomes: Therapeutic potential, Therapy, 4(4), pp 465-472 45 The United States Pharmacopeial (2009), The United States Pharmacopeia 32, Board of Trustees, 2, p 1427 46 Volpato N.M., Nicoli S., Laureri C., Colombo P., et al (1998), In vitro acyclovir distribution in human skin layers after transdermal iontophoresis, Journal of Controlled Release, 50 (1-3), pp 291-296 47 Williams A.C., Barry B.W (2003), Penetration enhancers, Advanced Drug Reviews, 56, pp 603-618 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Ph n bố kích thƣớc tiểu ph n mẫu P1, P2 Phụ lục : Ph n bố kích thƣớc tiểu ph n mẫu P3, L1 Phụ lục : Ph n bố kích thƣớc tiểu ph n mẫu L2, L3 ... Nghiên cứu bào chế gel acyclovir 45 3.2.1 Nghiên cứu lựa chọn tá dược gel 45 3.2.2 Bào chế đánh giá số tiêu chất lượng gel 51 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 55 4.1 Nghiên cứu cải thiện thấm acyclovir 55 4.2 Nghiên. .. Phương pháp bào chế đánh giá chất lượng liposom 24 acyclovir 2.2.3 Phương pháp bào chế đánh giá chất lượng gel acyclovir Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Nghiên cứu cải thiện tính thấm acyclovir. .. có nghiên cứu bào chế chế phẩm gel ACV hoàn thiện đánh giá đ y đủ tiêu chất lượng gel thuốc Vì sở lựa chọn chất 12 tăng thấm tối ưu chất tăng thấm khảo sát, luận văn nghiên cứu bào chế dạng gel