Nghiên cứu bào chế gel chứa nano piroxicam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRƢỜNG SƠN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA NANO PIROXICAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2012 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN TRƢỜNG SƠN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ GEL CHỨA NANO PIROXICAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60.73.01 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Long ThS Nguyễn Thị Mai Anh HÀ NỘI 2012 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS Nguyễn Văn Long ThS Nguyễn Thị Mai Anh Là ngƣời thầy trực tiếp hƣớng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế Bộ môn Công nghiệp dƣợc trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình thực nghiệm Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy giáo cán nhân viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội - ngƣời dạy bảo giúp đỡ trình học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè chia sẻ, động viên giúp đỡ tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 28 tháng 09 năm 2012 Học viên Nguyễn Trƣờng Sơn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1 Vài nét hệ nano 1.1.1 Khái niệm công nghệ nano 1.1.2 Một số vật thể kích thước nano 1.1.3 Đặc tính hệ tiểu phân nano 1.1.4 Ưu nhược điểm hệ tiểu phân nano 1.1.5 Phương pháp bào chế hệ nano 1.2 Đặc điểm hấp thu hệ nano qua da 12 1.2.1 Đặc điểm sinh lý da 12 1.2.2 Đặc điểm hấp thu hệ nano 13 1.2.3 Một số nghiên cứu hệ nano piroxicam ứng dụng cho dạng thuốc tác dụng chỗ da 14 1.3 Tổng quan piroxicam 16 1.3.1 Cơng thức hóa học 16 1.3.2 Tính chất 16 1.3.3 Tác dụng, định 17 1.3.4 Các dạng bào chế có thị trường 17 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 19 2.2 Nội dung nghiên cứu 19 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.3.1 Bào chế hệ nano piroxicam phương pháp kết tủa 20 2.3.2 Phương pháp đánh giá hệ nano piroxicam 22 2.3.3 Khảo sát độ ổn định bột đông khô nano piroxicam 26 2.3.4 Bào chế gel chứa nano piroxicam 27 2.3.5 Các phương pháp đánh giá gel chứa nano piroxicam 26 2.3.6 Đánh giá khả giải phóng chế phẩm qua da thỏ invitro 28 Chƣơng KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 30 3.1 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng piroxicam 30 3.1.1 Khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký 30 3.1.2 Thẩm định quy trình định lượng 30 3.2 Công thức chế tạo hệ tiểu phân nano piroxicam 33 3.2.1 Ảnh hưởng số yếu tố kỹ thuật 34 3.2.2 Ảnh hưởng chất diện hoạt 37 3.2.3 Ảnh hưởng phối hợp natri deoxycholat dung dịch B dung dịch A 40 3.2.4 Ảnh hưởng nồng độ natri deoxycholat 41 3.2.5 Công thức lựa chọn 42 3.3 Đánh giá đặc tính hệ nano piroxicam 43 3.3.1 Hình dạng tiểu phân nano piroxicam 43 3.3.2 Kích thước tiểu phân, phân bố kích thước tiểu phân, hàm lượng piroxicam hệ tiểu phân nano hiệu suất quy trình bào chế 43 3.3.3 Phổ nhiễu xạ tia X 44 3.3.4 Độ tan tốc độ tan nano piroxicam 45 3.3.5 Độ ổn định hệ nano piroxicam 46 3.4 Ứng dụng hệ nano piroxicam vào gel chứa nano piroxicam 48 3.4.1 Lựa chọn chất tạo gel 48 3.4.2 Kết định lượng piroxicam, pH, độ nhớt mẫu gel thực nghiệm ………………………………………………………………… 49 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố tới khả thấm piroxicam qua da thỏ 49 3.4.4 Khảo sát độ ổn định chế phẩm gel chứa nano piroxicam 63 Chƣơng BÀN LUẬN 66 4.1 Chế tạo hệ nano piroxicam phƣơng pháp kết tủa 66 4.1.1 Lực gây phân tán 66 4.1.2 Chất chống tạo bọt 66 4.1.3 Chất diện hoạt 67 4.1.4 Độ ổn định hệ nano 68 4.2 Ứng dụng hệ nano piroxicam vào vào gel chứa nano piroxicam 68 4.2.1 Kích thước tiểu phân piroxicam 68 4.2.2 Nồng độ dược chất, nồng độ Carbopol 940 69 4.2.3 Ảnh hưởng tá dược khác 69 4.2.4 Độ ổn định gel 70 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC SẮC KÝ ĐỒ MỘT SỐ MẪU ĐỊNH LƢỢNG BẰNG HPLC PHỤ LỤC BẢNG PHÂN BỐ KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN CỦA MỘT SỐ MẪU DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT TT Viết tắt DC DĐVN IV DSC EurP Từ/cụm từ đầy đủ FTIR HPLC 10 11 12 13 KTTP PEG PG PVA PVP SEM Dƣợc chất Dƣợc điển Việt Nam IV Differential scanning calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) European Pharmacopoeia (Dƣợc điển Châu Âu) Fourier transform infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier) High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Kích thƣớc tiểu phân Poly ethylen glycol Propylen glycol Alcol polyvinic Polyvinyl pyrrolidon Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét) SVTP Siêu vi tiểu phân 14 TEM 15 16 TCCS Transmission electron microscopy (Kính hiển vi điện tử truyền qua) Tiêu chuẩn sở XRD X-ray diffraction (Phổ nhiễu xạ tia X) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các nguyên vật liệu sử dụng trình thực nghiệm 18 Bảng 3.1: Bảng kết kiểm tra tính thích hợp hệ thống sắc ký 30 Bảng 3.2: Bảng kiểm tra độ lặp lại phƣơng pháp 31 Bảng 3.3: Mối tƣơng quan nồng độ piroxicam diện tích pic 32 Bảng 3.4: Bảng kết kiểm tra độ phƣơng pháp 33 Bảng 3.5: Công thức bào chế hệ nano 34 Bảng 3.6: Công thức bào chế hệ nano piroxicam với thiết bị phân tán khác 34 Bảng 3.7: KTTP số PDI piroxicam bào chế với thiết bị phân tán khác 35 Bảng 3.8: Công thức bào chế hệ nano piroxicam với tỷ lệ silicon khác dung dịch B 36 Bảng 3.9: KTTP số PDI hệ nano piroxicam bào chế với tỷ lệ khác silicon 36 Bảng 3.10: Công thức bào chế hệ nano piroxicam 37 Bảng 3.11: KTTP (nm) hệ nano piroxicam bào chế với chất diện hoạt khác dung dịch A với nồng độ lần lƣợt 0,5, 1, mg/ml 38 Bảng 3.12: KTTP hệ nano piroxicam bào chế với chất diện hoạt khác dung dịch B với nồng độ lần lƣợt 5, 15, 25 mg/ml 39 Bảng 3.13: Nồng độ natri deoxycholat công thức 40 Bảng 3.14: KTTP hệ nano piroxicam bào chế với natri deoxycholat với nồng độ khác dung dịch A dung dịch B 40 Bảng 3.15: Công thức bào chế hệ nano piroxicam với nồng độ natri deoxycholat khác dung dịch B 41 Bảng 3.16: KTTP piroxicam bào chế với nồng độ natri deoxycholat khác dung dịch B 41 Bảng 3.17: Công thức bào chế hệ nano piroxicam thu đƣợc KTTP nhỏ đồng 42 Bảng 3.18: Kích thƣớc tiểu phân, phân bố kích thƣớc tiểu phân hàm lƣợng piroxicam hệ tiểu phân nano 43 Bảng 3.19: Bảng độ tan mẫu piroxicam khác 45 Bảng 3.20: Bảng tốc độ tan mẫu piroxicam 46 Bảng 3.21: Sự thay đổi kích thƣớc phân bố kích thƣớc tiểu phân nano piroxicam theo thời gian 47 Bảng 3.22: Sự thay đổi hàm lƣợng dƣợc chất hệ nano piroxicam theo thời gian 48 Bảng 3.23: Sự thay đổi kích thƣớc phân bố kích thƣớc tiểu phân nano piroxicam theo thời gian môi trƣờng khác 48 Bảng 3.24: Bảng pH, độ nhớt hàm lƣợng piroxicam mẫu gel q trình thí nghiệm 50 Bảng 3.25: Thành phần cơng thức gel với kích thƣớc tiểu phân piroxicam khác 51 Bảng 3.26: Lƣợng piroxicam thấm qua da thỏ công thức gel chứa piroxicam kích thƣớc khác 51 Bảng 3.27: Thành phần công thức với nồng độ Carbopol 940 khác 53 Bảng 3.28: Lƣợng piroxicam thấm qua da thỏ công thức gel với nồng độ Carbopol 940 khác 53  Đánh giá đƣợc tính thấm gel nano piroxicam qua da thỏ: kích thƣớc hạt nano, nồng độ dƣợc chất tá dƣợc tạo gel, tá dƣợc khác (tá dƣợc giữ ẩm, chất diện hoạt) - Bƣớc đầu theo dõi độ ổn định gel chứa nano piroxicam điều kiện: phòng thí nghiệm lão hóa cấp tốc Dƣới tác động nhiệt độ, KTTP nano tăng, hàm lƣợng piroxicam giảm, độ nhớt gel giảm, khối lƣợng piroxicam thấm qua da thỏ giảm KIẾN NGHỊ Do điều kiện hạn chế thiết bị máy móc thời gian thực nên kết đề tài bƣớc đầu chế tạo hệ nano piroxicam phƣơng pháp kết tủa ứng dụng vào dạng gel Trên sở đó, đƣa đề xuất sau: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định lý, hóa học hệ nano piroxicam - Tiếp tục nghiên cứu hồn thiện cơng thức gel chứa nano piroxicam 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế - Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội (2004), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 1-80 Bộ môn Bào chế - Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr 136-195 Bộ y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất y học, tr 126-128 Bộ y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Xuất lần thứ nhất, Nhà xuất Y học, tr 799-801 Trần Thị Huệ (2011), “Nghiên cứu bào chế hệ nano piroxicam phương pháp kết tủa”, Khóa luận tốt nghiệp dƣợc sĩ khóa 2006-2011, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, tr 1-49 Từ Minh Koóng – Nguyễn Thanh Hải (2007), "Công nghệ nano sản xuất dƣợc phẩm", Tạp chí dược học, số 369, tr 2- Võ Xuân Minh (2005), Dạng thuốc tác dụng đích - Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, tr 158-187 Nguyễn Trƣờng Sơn (2009), “Nghiên cứu chế tạo theo dõi độ ổn định kích thước tiểu phân hệ nano piroxicam”, Khóa luận tốt nghiệp dƣợc sĩ khóa 2004-2009, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, tr 1-44 Lê Văn Truyền (2007), "Công nghệ nano, y học nano dƣợc phẩm nano", Tạp chí dược học, số 370, tr 2-3 10.Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội (1998), Hóa dược, tập 1, tr 89 11.Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội (2004), Dược lý học, tập 2, tr 239 Tài lệu tiếng Anh 12.Alvarez-Roman R et al (2004), "Skin penetration and distribution of polymeric nanoparticles", J Cont Rel., 99, 1, pp.53-62 13.Barbara Karn (2006), "Nanotechnology, where are use, what should we think about", Knowledge in the public service, pp.2-4 14.Beom Su Kim et al (2008), "In vitro permeation studies of nanoemulsions containing ketoprofen as a model drug", Drug Del., 15, pp.465-469 15.Bharat Bhushan (2004), Springer hand book of technology, Springer, Germany, pp.12-36 16.Bristish Pharmacopoeia (2005), pp.1281 17.Catarina Pinto Reis et al (2006), "Nanoencapsulation I Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles", Nanomed., 2, pp.821 18.Dengning Xia et al (2010), “Preparation of stable nitrendipine nanosuspensions using the precipitation–ultrasonication method for enhancement of dissolution and oral bioavailability”, Eu J Pharm Sci., 40, pp.325 – 334 19.Dwaine F Emerich & Christopher G Thanos (2003), "Nanotechnology and medicine", Expert Opin Biol Ther., 3, 4, pp.655-663 20.Fei Han et al (2008), "Investigation of nanostructured lipid carriersfor transdermal delivery of flurbiprofen", Drug Dev Ind Pharm., 34, pp.453-458 21.Gabriel A.Silva et al (2004), "Introduction to nanotechnology and its application to medicine", Surg Neurol., 61, pp.216 22.Guillaume Tresset et al (2007), "Phospholipid-based artificial viruses assembled by multivalent cations", Biophys J., 15, 93, 2, pp.637-644 23.Haririshna Devalapally (2007), "Role of nanotechnology in pharmaceutical product development", J Pharm Sci., 96, pp.2547-2565 24.Hong RL and Tseng YL (2001), "Phase I and pharmacokinetic study of a stable polyethylene-glycolated liposomal doxorubicin in patients with solid tumor: the relationship between pharmacokinetic property and toxicity", Cancer, 91, pp.1826-1833 25.Hye-Sun Gwak et al (2005), "Enhanced bioavailability of piroxicam via saltformation with ethanolamines", Int J Pharm., 297, 1-2, pp.156-161 26.Jeremy J Ramsden (2005), "What is nanotechnology", Nanotech Perceptions, 1, pp.3-17 27.Jörg Kreuter (2007), "Nanoparticles - a historical perspective", Int J Pharm., 331, pp.1-10 28.Juergen Lademann et al (2007), “Nanoparticles – An efficient carrier for drug delivery into the hair follicles”, Eur J Pharm and Biopharm., 66, pp 159–164 29.Kamalinder K.Singh et al (2008), ''Formulation, antimalarial activity and biodistribution of oral lipid nanoemulsion of primaquine'', Int J Pharm., 347, pp.136 - 143 30.Karel Petrak (2006), "Nanotechnology and site-targeted drug delivery", J Biomater Sci Polymer Edn., 17, 11, pp.1209-1219 31.Kathleen Dillen et al (2006), "Evaluation of ciprofloxacin-loaded Eudragit® RS100 or RL100/PLGA nanoparticles", Int J Pharm., 314, pp.72-82 32.Kipp J E (2004), ''The role of solid nanoparticle technology in the parenteral delivery of poorly water-soluble drugs'', Int J Pharm., 284, pp.109 - 122 33.Kreuter J et al (2001), "Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs", Adv Drug Deliv Rev., 47, pp.65-81 34.Kunikazu Moribe et al (2010), “Effect of particle size on skin permeation and retention of piroxicam in aqueous suspension”, Chem Pharm Bull., pp.1096-1099 35.Kushibiki T and Tabata Y (2005), "Controlled release of plasmid DNA from hydrogels prepared from gelatin cationized by different amine compounds", J Biomater Sci Polymer Edn., 16, pp.1447 36.Khosro Adibkia et al (2007), "Piroxicam nanoparticles for ocular delivery: Physicochemical characterization and implementation in endotoxin-induced uvitis", J Drug Target., 15, 6, pp.407-416 37.Libo Wu et al (2011), “Physical and chemical stability of drug nanoparticles”, Adv Drug Del Rev., 63, pp.456-469 38.Mohanraj VJ and Y Chen (2006), "Nanoparticles - A review", Trop J Pharm Res.,5, 1, pp.561-573 39.Muthanna F Abdulkarim et al (2010), “Topical piroxicam in vitro release and in vivo anti-inflammatory and analgesic effects from palm oil estersbased nanocream”, Int J Nanomed., 5, pp 915-924 40.Muthanna F Abdulkarim et al (2010) “Stability studies of nano-cream containing piroxicam”, Int J Drug Del., pp 333-339 41.Nalwa H S (2004), Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology 1, American Scientific Publishers, USA, pp 777-813 42.Nalwa H S (2004), Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology 4, American Scientific Publishers, USA, pp 359-377 43.Noemi Csaba (2009), “Nanoparticles for nasal vaccination”, Adv Drug Del., 61, pp.140-157 44.Ober C A., R B Gupta (2011), "Nanoparticle technology for drug delivery", Ide@s CONCYTEG, (72), pp.714-726 45.Patravale V B et al (2004), ''Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy'', J Pharm Pharmacol., 56, pp.827-840 46.Pflucker F et al (2001), "The human stratum corneum layer: An effective barrier against dermal uptake of different forms of topically applied micronised titanium dioxide", Skin Pharmacol Appl Skin Physiol., 14, 1, pp.92-97 47.Podaralla Satheesh Kumar et al (2007), "Novel approach for delivery of insulin loaded poly lactide-co-glycolide nanoparticles using a combination of stabilizers", Drug Del., 14, pp.517-529 48.Qi-Zhi Zhang et al (2006), "The brain targeting efficiency following nasally applied MPEG-PLA nanoparticles in rats", J Drug Target., 14, 5, pp.281-290 49.R Alvarez-Roman et al (2004), “Skin penetration and distribution of polymeric nanoparticles”, J Cont Rel., 99, pp 53-62 50.R.H.H.Neubert, H.Trommer (2006), "Overcoming the stratum corneum: The modulation of skin penetration", Skin Phar Phy., 19, pp 106-121 51.Reinhard H.H Neubert (2011), “Potentials of new nanocarriers for dermal and transdermal drug delivery”, Eur J Phar and Biophar, 77, pp 1-2 52.Rezaei Mokarram A et al (2010), “Preparation and in-vitro evaluation of indomethacin nanoparticles”, DARU, 18, pp.185-192 53.Sarmento B et al (2007), ''Alginate/chitosan nanoparticles are effective for oral insulin delivery'', Pharm Res., 24, 12, pp.2198-2206 54.Tony Burn, Stephen Breathnach, Neil Cox, Christopher Griffiths (2004), Rook's textbook of dermatology, G Canale & C SpA, Italy, pp 20-38 55.The United State Pharmacopoeia 30 (2007), pp.2960 56.Van Eerdenburgh B et al (2007), ''Characterization of physico-chemical properties and pharmaceutical performance of sucrose co-freeze-dried solid nanoparticulate powders of the anti-HIV agent loviride prepared by media milling'', Int J Pharm., 338, pp.298-206 57.Vrecer F and Meden A (2003), "Characterization of piroxicam crystal modifications", Int J Pharm., 256, pp.3-15 58.Xin-Cai Xiao microcrystallization and Zong-Guo method to Hong prepare artesunate”, Int J Nanomed., 5, pp.483-486 (2010), nanocapsules “Firstborn containing PHỤ LỤC SẮC KÝ ĐỒ MỘT SỐ MẪU ĐỊNH LƢỢNG BẰNG HPLC Hình Sắc ký đồ dung mơi Hình Sắc ký đồ mẫu chuẩn nồng độ PXC 10 µg/ml Hình Sắc ký đồ mẫu piroxicam nano nồng độ 10 µg/ml Hình Sắc ký đồ mẫu thấm qua da thỏ thời điểm PHỤ LỤC BẢNG PHÂN BỐ KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN CỦA MỘT SỐ MẪU Bảng 1: Bảng phân bố kích thƣớc tiểu phân mẫu M1 bào chế với máy khuấy từ 900 vòng/phút Bảng 2: Bảng phân bố kích thƣớc tiểu phân mẫu M4 bào chế với máy Unidrive X 10.000 vòng/phút Bảng 3: Bảng phân bố kích thƣớc tiểu phân mẫu M17 Bảng 4: Bảng phân bố kích thƣớc tiểu phân mẫu piroxicam nano bảo quản điều kiện phòng thí nghiệm sau 06 tháng Bảng 5: Bảng phân bố kích thƣớc tiểu phân mẫu piroxicam nano bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc sau 06 tháng Bảng 6: Bảng phân bố kích thƣớc tiểu phân mẫu gel CT12 sau bào chế ... công nghệ nano, tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế gel chứa nano piroxicam , với mục tiêu sau: Bào chế hệ nano piroxicam phương pháp kết tủa Ứng dụng hệ nano piroxicam vào gel chứa nano piroxicam. .. bào chế 43 3.3.3 Phổ nhiễu xạ tia X 44 3.3.4 Độ tan tốc độ tan nano piroxicam 45 3.3.5 Độ ổn định hệ nano piroxicam 46 3.4 Ứng dụng hệ nano piroxicam vào gel chứa nano piroxicam. .. khô nano piroxicam 26 2.3.4 Bào chế gel chứa nano piroxicam 27 2.3.5 Các phương pháp đánh giá gel chứa nano piroxicam 26 2.3.6 Đánh giá khả giải phóng chế phẩm qua da thỏ invitro 28