Mangiferin (MGF) là một polyphenol có nhiều tác dụng dược lý đã được công bố, đặc biệt MGF đã được chứng minh có tác dụng kháng virus virus herpes... Hướng tới việc bào chế chế phẩm dùng điều trị nhiễm virus herpes âm đạo, đề tài đặt ra mục tiêu nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin (inMGF-NLC).
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ GEL IN SITU NANO LIPID CHỨA MANGIFERIN Lê Đình Ngun*, Nguyễn Đức Hạnh* TĨMTẮT Mở đầu – mục tiêu: Mangiferin (MGF) polyphenol có nhiều tác dụng dược lý công bố, đặc biệt MGF chứng minh có tác dụng kháng virus virus herpes Hướng tới việc bào chế chế phẩm dùng điều trị nhiễm virus herpes âm đạo, đề tài đặt mục tiêu nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin (inMGF-NLC) Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Tiểu phân nano lipid chứa mangiferin (MGF-NLC) điều chế phương pháp siêu âm nóng với tá dược lipid lỏng Capryol 90, lipid rắn Apifil, chất diện hoạt Cremophor® RH40 chất đồng diện hoạt Lutrol® E-400 Tính chất tiểu phân MGF-NLC đánh giá thơng qua số kích thước tiểu phân (PS-particle size), dãy phân bố kích thước hạt (PdIpolydispersity index), khả bắt giữ (EE-entrapment efficiency) khả tải hoạt chất (DL-drug loading) Tỷ lệ poloxamer 407 (Plx 407) phối hợp công thức hệ inMGF-NLC khảo sát lựa chọn dựa vào nhiệt độ hóa gel in situ phù hợp với điều kiện thể Tá dược poloxamer 188 (Plx 188) lựa chọn đồng phối hợp với Plx 407 để tạo hệ inMGF-NLC có nhiệt độ hóa gel in situ độ nhớt phù hợp Kết bàn luận: PS, PdI, EE DL công thức MGF-NLC xác định 40,27 nm; 0,165; 87,07% 0,119% Plx 407 cho khả tạo gel in situ tỷ lệ 14%, 15% 16% phối hợp với hệ MGF-NLC Plx 188 làm thay đổi nhiệt độ tạo gel in situ Plx tỷ lệ khác Tỉ lệ 15% Plx 407 20% Plx 188 cho hệ inMGF-NLC có nhiệt độ tạo gel in situ độ nhớt 36oC 329 cP.s Kết luận: Hệ gel in situ nano lipid chứa MGF nghiên cứu điều chế thành công Đây công bố gel in situ nano lipid chứa MGF Kết đề tài sở quan trọng cho nghiên cứu gel in situ sử dụng đường âm đạo Từ khóa: mangiferin, NLC, gel in situ, poloxamer 407, poloxamer 188 ABSTRACT DEVELOPMENT OF IN SITU GEL FORMULATION CONTAINING MANGIFERIN-LOADED NANOSTRUCTURED LIPID CARRIERS Le Dinh Nguyen, Nguyen Duc Hanh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 272-278 Background – Objectives: Mangiferin, a polyphenol compound, has been reported to possess several bioactivities including the herpes simplex virus treatment In order to develop an effective anti-herpes simplex virus product for vaginal administration, the in situ gel formulation containing mangiferin-loaded nanostructured lipid carriers (inMGF-NLC) was developed Methods: Mangiferin-loaded nanostructured lipid carriers (MGF-NLC) were prepared by hot sonication technique employing Capryol 90, Apifil, Cremophor® RH40 and Lutrol® E-400 as liquid lipid, * Khoa Dược, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Nguyễn Đức Hạnh ĐT: 0913576748 272 Email: duchanh@ump.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học solid lipid, surfactant and cosurfactant, respectively The properties of MGF-NLC were characterized by entrapment efficiency (EE), particle size (PS), drug loading (DL) and polydispersity index (PdI) Plx 407 contents of inMGF-NLC formulations were selected based on sol-gel transition at physiological temperature The ratios of Poloxamer 407 (Plx 407) and Poloxamer 188 (Plx 188) were optimized to obtain the best inMGF-NLC formulations with the suitable sol-gel transition temperature and the viscosity Results: The PS, PdI, EE and DL of MGF-NLC were found to be 40.27 nm, 0.165, 87.07% and 0,119%, respectively Plx 407 at the ratios of 14%, 15% and 16% could provide sol-gel transition at physiological temperature Plx 188 simultaneously added with Plx 407 was proved its ability to adjust the sol-gel transition temperature of inMGF-NLC At the optimized ratios of Plx 407 and Plx188, the sol-gel transition temperature and the viscosity of inMGF-NLC were found to be 36oC and 329 cP.s, respectively Conclusions: It was the first time that the development of in situ gel formulation containing MFG-NLC was reported The resutls provided useful data for further study on in situ gel for vaginal administration Key words: mangiferin, NLC, in situ gel, poloxamer 407, poloxamer 188 ĐẶTVẤNĐỀ ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Mangiferin (MGF) hoạt chất thuộc nhóm polyphenol chiết xuất chủ yếu từ Xoài (Mangifera indica L.) Nhiều tác dụng dược lý MGF nghiên cứu chứng minh tác dụng chống oxy hóa, kháng ung thư, kháng viêm, hạ lipid huyết, kháng virus herpes HSV-1, HSV-2(6,7) Theo hệ thống phân loại sinh dược học, MGF hoạt chất thuộc nhóm IV với độ tan nước tính thấm thấp nên sinh khả dụng thấp(1) Đối tượng, nguyên liệu, hóa chất, thiết bị Với khả cải thiện độ hấp thu dược chất, khả tải thuốc làm tăng độ ổn định tiểu phân nano lipid, hệ NLC (nanostructured lipid carriers) chọn làm giá mang cho hoạt chất MGF(3) Gel in situ dạng bào chế có khả kéo dài thời gian lưu giữ thời gian phóng thích dược chất niêm mạc, làm giảm số lần sử dụng thuốc làm tăng tuân thủ điều trị Dạng bào chế kết hợp gel in situ nano lipid chứa MGF hướng tới mục tiêu nâng cao sinh khả dụng hoạt chất MGF sử dụng đường âm đạo hỗ trợ cho việc điều trị virus herpes Vì vậy, đề tài thực nhằm mục tiêu nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin (inMGF-NLC) sử dụng Plx 407 Plx 188 làm tá dược tạo gel Chuyên Đề Dược MGF nguyên liệu (độ tinh khiết 98,00 %) khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh cung cấp Capryol 90 Apifil cơng ty Gattefosse´ (Sant-Priest, France) gửi tặng thông qua công ty Sapharchem Co., Ltd (Việt Nam) Plx 407, Plx 188, Cremophor RH 40 Lutrol 400 cung cấp công ty BASF (Ludwigshafen, Đức) Phương pháp điều chế MGF-NLC MGF-NLC điều chế phương pháp siêu âm nóng Hòa tan MGF vào pha dầu gồm hỗn hợp lipid lỏng Capryol 90 lipid rắn Apifil nóng chảy Pha nước (gồm chất diện hoạt Cremophor® RH40 chất đồng diện hoạt Lutrol® E-400 hòa tan 12 ml nước cất lần nhiệt độ 90oC) cho từ từ vào pha dầu khuấy máy khuấy từ gia nhiệt với tốc độ 100 vòng/phút, nhiệt độ 70oC, 10 phút Nhũ tương hình thành đánh siêu âm 90oC phút Bổ sung nước cất lạnh (4oC), điều chỉnh đến thể tích 50 ml Khuấy chậm máy khuấy từ phút, ổn định nhiệt độ phòng 24 giờ, hình thành MGF-NLC 273 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Phương pháp xác định kích thước tiểu phân dãy phân bố kích thước hạt tăng đột ngột xác định nhiệt độ hóa MGF-NLC hình thành pha lỗng 10 lần với nước cất Kích thước tiểu phân (PS) số đa phân tán (PdI) xác định máy Zetasizer Nano ZS với góc đo 173o nhiệt độ 25oC Ghi nhận kết trung bình lần đo lại lần lấy giá trị trung bình(4) Phương pháp xác định khả bắt giữ khả tải hoạt chất Xác định tương quan độ nhớt nhiệt độ Khả bắt giữ (EE) khả tải hoạt độ hóa gel in situ mẫu inMGF-NLC chất (DL) xác định phương pháp Chọn tỷ lệ Plx 407 cho nhiệt độ hóa gel phù siêu lọc, sử dụng ống ly tâm với màng lọc 3500 hợp với nhiệt độ thể MWCO Cho khoảng 300 µl hệ MGF-NLC vào lọc ly tâm Amicon Ultra 0,5 mL Ly tâm tốc Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp tạo inMGFNLC độ 30000 x g, nhiệt độ 20oC 15 phút Phối hợp Plx 188 vào inMGF-NLC (chứa tỷ Định lượng MGF tự dịch lọc lệ Plx 407 chọn trên) với tỉ lệ 5%, phương pháp HPLC Khả bắt giữ khả 10%, 15% 20% (kl/kl) Xác định tương quan tải MGF tính tốn phương độ nhớt nhiệt độ mẫu inMGF- trình sau: NLC, từ xác định nhiệt độ hóa gel in situ ® gel in situ Mỗi công thức thực lặp Khảo sát tỉ lệ Plx 407 tạo inMGF-NLC Điều chế inMGF-NLC sử dụng Plx 407 với tỉ lệ 14%, 15%, 16%, 17%, 18% (kl/kl) theo phương pháp điều chế inMGF-NLC nêu mẫu inMGF-NLC, từ xác định nhiệt mẫu inMGF-NLC Lựa chọn công thức có nhiệt độ hóa gel khoảng 35 – 37oC KẾTQUẢ Tính chất hệ MGF-NLC Phương pháp điều chế inMGF-NLC Hệ MGF-NLC nghiên cứu xác định mối liên quan nhân tá dược Gel in situ nano lipid chứa MGF (inMGF- tính chất tiểu phân nano, đồng thời NLC) điều chế theo phương pháp lạnh xác định công thức tối ưu (dữ liệu khơng trình Schomolka (1972) cộng Phối hợp tá bày nghiên cứu này) Tính chất hệ dược tạo gel in situ MGF-NLC theo tỉ lệ xác MGF-NLC xác định thông qua số định, khuấy trộn, giữ ổn định qua đêm 4oC kích thước tiểu phân, số đa phân tán, khả Phương pháp xác định nhiệt độ hóa gel inMGF-NLC bắt khả tải Viscometer EQ/01/MP/2015 Lấy khoảng Hình cho thấy tiểu phân hệ MGFNLC có kích thước trung bình khoảng 40,27 nm phân bố kích thước đồng với số đa phân tán 0,165 ml dịch inMGF-NLC cho vào cống đo độ Chỉ số khả bắt giữ (EE) khả nhớt Xác định độ nhớt nhiệt độ tăng tải (DL) hệ MGF-NLC xác định lần dần từ 15 C đến 45 C Nhiệt độ độ nhớt lượt 87,07% 1,19% Nhiệt độ hóa gel inMGF-NLC xác định máy đo độ nhớt Brookfield o 274 o Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học cP.s 3718 cP.s, sau độ nhớt có xu hướng giảm nhiệt độ tăng lên Tỉ lệ 14% có thay đổi độ nhớt theo nhiệt độ, nhiên biến đổi không nhiều, khả tạo gel in situ thấp Vì vậy, chọn Plx 407 với tỉ lệ 14%, 15%, 16% để tiếp tục khảo sát phối hợp với Plx 188 để cải thiện khả tạo gel in situ inMGF-NLC Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp tạo inMGF-NLC Hình 1: Kích thước phân bố kích thước tiểu phân MGF-NLC Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp với Plx 40 (14%) Khảo sát tỉ lệ tạo gel in situ Plx 407 inMGF-NLC chứa Plx 407 (14%) phối hợp với Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC với tỉ lệ khác Tương quan độ nhớt nhiệt độ tỉ lệ khác Plx 188 trình bày Hình Plx 407 trình bày Hình Khi tỉ lệ Plx 407 tăng nhiệt độ hóa gel giảm Với Plx 407 tỉ lệ 17%, 18% nhiệt độ hóa gel nhỏ 25oC nên chọn để làm gel in situ Tỉ lệ 15% 16% cho thấy có biến đổi độ nhớt nhiều nằm khoảng từ 25-32oC Tỷ lệ 16% Plx 407 cho thấy biến đổi rõ ràng độ nhớt tỉ lệ 15% Hình 3: Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa Plx 407 (14%) phối hợp với tỉ lệ khác Plx 188 Hình cho thấy có thay đổi độ nhớt inMGF-NLC với tỷ lệ Plx 188 khác Tăng tỷ lệ Plx 188 tăng độ nhớt hỗn hợp 25oC Tuy nhiên nhiệt độ hóa gel thay đổi khơng đáng kể (< 25oC), việc thêm Plx 188 vào 14% Plx 407 chưa cải thiện nhiệt độ hóa gel Hình 2: Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC với tỉ lệ khác Plx 407 (n=3) Tỉ lệ 15% 16% Plx 407, inMGF-NLC có độ nhớt hóa gel cao 2111 Chuyên Đề Dược Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp với Plx 407 (15%) Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa Plx 407 (15%) phối hợp với tỉ lệ khác Plx 188 trình bày Hình 275 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 từ 35-37oC Vì vậy, tỉ lệ 15% 20% Plx 188 chọn để thêm vào công thức tạo gel inMGF-NLC chứa 16% Plx 407 Hình 4: Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa Plx 407 (15%) phối hợp với tỉ lệ khác Plx 188 Với tỉ lệ Plx 188 5% ,10% nhiệt độ hóa gel lớn 37oC, nên khơng chọn tỉ lệ Plx 188 Tỉ lệ 15% 20% Plx 188, hệ inMGFNLC có nhiệt độ hóa gel khoảng từ 33-36oC nên tỉ lệ 15% 20% Plx 188 chọn để thêm vào công thức tạo gel inMGF-NLC chứa 15% Plx 407 Khảo sát tỉ lệ Plx 188 phối hợp với Plx 407 (16%) Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) phối hợp với tỉ lệ khác Plx 188 trình bày Hình Như vậy, Plx 407 với tỉ lệ 15%, 16% Plx 188 với tỉ lệ 15%, 20% chọn để phối hợp tạo cơng thức inMGF-NLC Nhiệt độ hóa gel độ nhớt phối hợp Plx tiềm tạo inMGF-NLC trình bày Bảng Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa tỷ lệ Plx 407 Plx 188 tiềm đượ trình bày Hình Khi thêm vào công thức inMGF-NLC tá dược Plx 188 tỉ lệ 15% nhiệt độ hóa gel inMGFNLC nằm khoảng từ 36-37oC, nhiệt độ gần với nhiệt độ thể nên thời gian hóa gel xảy chậm so với tỉ lệ Plx 20% Bảng 1: Nhiệt độ hóa gel độ nhớt phối hợp Plx tiềm tạo inMGF-NLC Tỉ lệ Plx 407 15% Công thức CT1 CT2 Tỉ lệ Plx 188 15% 20% o Nhiệt độ hóa gel ( C) 36,6 36,0 o Độ nhớt (cP.s 25 C) 320 329 16% CT3 CT4 15% 20% 36,5 35,7 420 837 Khi tỉ lệ Plx 188 thêm vào tăng lên (20%) nhiệt độ hóa gel inMGF-NLC giảm xuống, nằm khoảng 35-36oC, đồng thời độ nhớt inMGF-NLC nhiệt độ hóa gel cao so với tỉ lệ 15% Plx 188, điều ghi nhận Chang J Y cs(2), Young CS(5) Như vậy, chọn Plx 188 với tỉ lệ 20% phối hợp với Plx 407 tỉ lệ 15% 16% Hình 5: Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) phối hợp với tỉ lệ khác Plx 188 Với tỉ lệ Plx 188 10%, 5% nhiệt độ hóa gel inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) lớn 37oC, nên không chọn tỉ lệ Plx 188 Tỉ lệ 15% 20% Plx 188 cho inMGF-NLC chứa Plx 407 (16%) có nhiệt độ hóa gel khoảng 276 Hình 6: Tương quan độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC chứa tỷ lệ Plx 407 Plx 188 tiềm Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng 3.22 cho thấy công thức CT2 (inMGF- độ tăng lên làm tăng linh động cấu trúc NLC với Plx 407 tỉ lệ 15% Plx 188 với tỉ lệ nên độ nhớt bị giảm Tuy nhiên thay đổi 20%) có độ nhớt 25 C (329 cP.s) thấp so không đáng kể Kết tương quan với công thức CT4 (inMGF-NLC với Plx 407 tỉ độ nhớt nhiệt độ inMGF-NLC với tỉ lệ 16% Plx 188 với tỉ lệ 20%) có độ nhớt lệ khác Plx 407 cho thấy với tỉ lệ 25 C (837 cP.s) 14%, 15%, 16% nhiệt độ hóa gel hệ nằm BÀNLUẬN khoảng 25-37oC, tỉ lệ Plx o o Công thức MGF-NLC với tỷ lệ lipid lỏng/lipid toàn phần 6%, nồng độ chất diện hoạt 5%, nồng độ lipid toàn phần 8,6% 407 chọn để tiếp tục khảo sát phối hợp với tỉ lệ Plx 188 để cải thiện khả tạo gel in situ inMGF-NLC để tiến hành khảo sát tạo hệ inMGF-NLC Khảo sát mối tương quan độ nhớt Công thức MGF-NLC tải 15 mg nhiệt độ inMGF-NLC với phối hợp MGF/50 ml hệ, tương ứng nồng độ 0,3 Plx 407 Plx 188, kết Plx 407 với tỉ mg/ml Hệ MGF – NLC tăng khả tải lệ 15%, 16% phối hợp với Plx 188 tỉ lệ 15%, MGF lên gần 47 lần so với độ tan MGF 20% có nhiệt độ hóa gel khoảng 25 – nước (6,4 µg/ml) 37oC Trong cơng thức inMGF-NLC, tá dược Nhiệt độ hóa gel gel in situ cho phù hợp nằm khoảng từ 2537oC(2) Khi nhiệt độ hóa gel lớn 37oC khó hóa gel tiếp xúc với thể Khi nhiệt độ hóa gel nhỏ 25oC nhiệt độ mơi trường (25- 30oC) bị hóa gel Hình cho thấy tỷ lệ Plx 407 tăng nhiệt độ hóa gel giảm, điều giải thích nồng độ cao Plx 407 thúc đẩy hình thành liên kết mixel đơn phân tử nhanh hơn, kết tương tự với nghiên cứu tác giả Chang JY(2) Yong CS(5) Tỉ lệ 17%, 18% Plx 407 cho hệ inMGF- Plx 188 với tỉ lệ 15% phối hợp với Plx 407 tỉ lệ 15%, 16% có nhiệt độ hóa gel gần với nhiệt độ thể (36-37oC) nên thời gian hóa gel lâu Với Plx 188 tỉ lệ 20% phối hợp với Plx 407 tỉ lệ 15%, 16% nhiệt độ hóa gel thấp (35-36oC) nên chọn để phối hợp tạo inMGF-NLC Tuy nhiên, cơng thức inMGF-NLC với Plx 407 tỉ lệ 15% có độ nhớt 25oC thấp so với công thức có Plx 407 tỉ lệ 16% Vì vậy, dễ dàng việc bơm gel khỏi bình làm cho tăng khả phân bố gel bề mặt tiếp xúc KẾTLUẬN NLC có độ nhớt nhiệt độ hóa gel lớn tỉ Hệ gel in situ nano lipid chứa mangiferin lệ 14%, 15%, 16% Điều giải thích nghiên cứu điều chế thành cơng Tính chất lý nồng độ Plx 407 tăng tạo hệ MGF-NLC với số PS, PdI, EE liên kết đầy đủ, phân tử Plx 407 xác định 40,27 nm; 0,165; 87,07% Tỉ lệ 15% 16% Plx 407, hệ inMGF-NLC có 0,119% Cơng thức tối ưu hệ inMGF-NLC với tỉ độ nhớt hóa gel cao 2111 lệ 15% Plx 407 20% Plx 188 cho nhiệt độ tạo cP.s 3718 cP.s, sau độ nhớt có xu hướng gel in situ độ nhớt 36oC 329 cP.s giảm nhiệt độ tăng lên, phù hợp với điều kiện sinh lý tạo thuận lợi phân tử chưa có liên kết vững chắc, nhiệt cho việc sử dụng qua đường âm đạo Chuyên Đề Dược 277 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 TÀILIỆUTHAMKHẢO Beck R (2011), “Nanocosmetics and Nanomedicines”, In New Approaches for Skin Care Chang JY, Oh YK, Choi HG, Kim YB, Kim CK (2002), "Rheological evalutation of thermosensitive and mucoadhesive vaginal gels in physiological conditions", Int J Pharm, 241, pp 155-63 Christo T, Tzachev, Hristo L, Svilenov (2013), "Lipid Nanoparticles at the Current Stage and Prospect - A Review Article", Int J Pharm Sci Rev Res, 18(1), pp.103-15 Vohra T, Kaur I, Heer H, Murthy RR (2013), “Nanolipid carrier-based thermoreversible gel for localized delivery of docetaxel to breast cancer”, Cancer nanotechnol, 4(1), pp 112 Yong CS, Choi JS, Quan QZ, Rhee JD, Kim CK (2001), "Effect of sodium chloride on the gelation temperature, gel strength and bioadhesive force of poloxamer gels 278 containing diclofenac sodium", Int J Pharm, 226, pp 195205 Zheng MS, Lu ZY (1990), Antiviral effect of mangiferin and isomangiferin on herpes simplex virus, Chin Med J, 103 (2), pp 160-5 Zhu XM, Song JX, Huang ZZ, Wu YM, Yu MJ (1993), "Antiviral activity of mangiferin against herpes simplex virus type in vitro", Zhongguo yao li xue bao= Acta pharmacologica Sinica, 14 (5), pp 452-4 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 Chuyên Đề Dược ... tài thực nhằm mục tiêu nghiên cứu điều chế gel in situ nano lipid chứa mangiferin (inMGF-NLC) sử dụng Plx 407 Plx 188 làm tá dược tạo gel Chuyên Đề Dược MGF nguyên liệu (độ tinh khiết 98,00 %) khoa... bơm gel khỏi bình làm cho tăng khả phân bố gel bề mặt tiếp xúc KẾTLUẬN NLC có độ nhớt nhiệt độ hóa gel lớn tỉ Hệ gel in situ nano lipid chứa mangiferin lệ 14%, 15%, 16% Điều giải thích nghiên cứu. .. điều chế inMGF-NLC Hệ MGF-NLC nghiên cứu xác định mối liên quan nhân tá dược Gel in situ nano lipid chứa MGF (inMGF- tính chất tiểu phân nano, đồng thời NLC) điều chế theo phương pháp lạnh xác