đó gợi ý cho chỳng tụi rằng phải chăng dầu Crodamol là loại dầu thớch hợp cho việc nghiờn cứu xõy dựng cụng thức VNT natri diclofenac Tuy nhiờn để cú một kết luận chớnh xỏc cần phải khảo sỏt giải phúng trờn cựng một loại màng và tiến hành trong cựng một điều kiện
Cỏc cụng thức VNT thiết kế
Cựng với sự hỗ trợ của phần mềm MODDE 5 0 chỳng tụi đó pha chế thành cụng 17 cụng thức VNT natri diclofenac, tuy nhiờn khi thử khả năng giải phúng qua màng cellulose acetat cho cỏc kết quả khỏc nhau Cỏc cụng thức 18*, 19*, 20* là những cụng thức khụng cú sự cú mặt của chất đồng diện hoạt cho tỷ lệ giải phúng dược chất rất thấp điều này cú thể do khi khụng cú chất đồng diện hoạt kớch thước giọt vi nhũ tương lớn, mặt khỏc tỷ lệ pha dầu trong cỏc cụng thức này cao hơn hẳn so với cỏc cụng thức khỏc, do đú sẽ làm tăng độ nhớt và ngăn cản quỏ trỡnh khuếch tỏn dược chất ra khỏi hệ Cỏc cụng thức 2, 9, 13, 14 là những cụng thức cho tỷ lệ giải phúng dược chất khỏ cao, nhỡn vào thành phần của những cụng thức này chỳng tụi nhận thấy tỷ lệ Tween 80 : Span 80 : Crodamol 1:1:1 và cú tỷ lệ chất tăng hấp thu cao ( 10%) cũng như tỷ lệ nước thấp ( 5%) phải chăng đú là những tỷ lệ thớch hợp cho cụng thức giải phúng hoạt chất tốt, tuy nhiờn với số liệu cũn chưa đủ lớn nờn chỳng tụi chưa tỡm ra được quy luật phự hợp, để cú dự đoỏn chớnh xỏc cần cú nhiều nghiờn cứu thờm
3 2 2 Nghiờn cứu khả năng giải phúng natri diclofenac in vitro qua màngcellulose acetat cellulose acetat
Natri diclofenac là chất chống viờm, giảm đau hiện nay đang được sử dụng rất phổ biến, cú nhiều dạng bào chế cho dược chất này đang được
nghiờn cứu và sản xuất Dạng bào chế dựng ngoài da đối với natri diclofenac núi riờng và cỏc chất giảm đau, chống viờm phi steroid núi chung được nghiờn cứu nhằm làm giảm tỏc dụng phụ kớch ứng tại chỗ trờn đường tiờu húa cũng như trỏnh được chuyển húa qua gan lần đầu Tuy nhiờn để thuốc phỏt huy tỏc dụng điều trị, trước hết dược chất phải được giải phúng ra khỏi tỏ dược, rồi từ đú thấm qua da và hấp thu vào hệ thống tuần hoàn chung
Quỏ trỡnh thấm của dược chất qua da chủ yếu theo cơ chế khuếch tỏn thụ động do đú bị ảnh hưởng rất lớn bởi quỏ trỡnh giải phúng dược chất ra khỏi tỏ dược Mức độ giải phúng càng nhiều sẽ càng tạo điều kiện thuận lợi cho quỏ trỡnh hấp thu vào tuần hoàn Tuy nhiờn, tựy thuộc vào mục đớch điều trị (tỏc dụng nhanh hay chậm) mà yờu cầu mức độ giải phúng khỏc nhau Vỡ vậy, việc đỏnh giỏ khả năng giải phúng trờn in vitro là cần thiết để định hướng chọn cụng thức cú mức độ giải phúng phự hợp với yờu cầu của dạng bào chế
Trong nghiờn cứu này chỳng tụi sử dụng màng giải phúng là màng cellulose acetat, mặc dự là một màng tổng hợp cú cấu trỳc khỏc hẳn với màng sinh học (màng phospholipid kộp) nhưng mức độ thấm của dược chất qua màng cellulose acetat cũng cú mối tương quan nhất định đến khả năng giải phúng dược chất ra khỏi tỏ dược Một số nghiờn cứu thử nghiệm giải phúng dược chất natri diclofenac qua màng sinh học là da động vật: Da thỏ, da lợn, da chuột nhưng chưa cú một nghiờn cứu nào chứng minh cú thể ngoại suy cỏc kết quả này đối với da người Mặt khỏc, khi nghiờn cứu khả năng thấm của diclofenac qua da của những động vật khỏc nhau thỡ cho kết quả cũng rất khỏc nhau Trong nghiờn cứu của Amnon C Sintov và Cs cho thấy rằng tốc độ thấm của natri diclofenac qua da chuột nhắt là 53,35 8,19 g cm-2 h-1, chuột nhắt cạo lụng là 31,70 3,83 g cm-2 h-1, chuột cống là 31,66 4,45 g cm-2 h-1, chuột lang cạo lụng là 22,89 6,23 g cm-2 h-1 và da lợn là 2,06 0,08 g cm-2 h-1 [35] cũn trong nghiờn cứu của chỳng tụi lượng natri
diclofenac thấm qua màng cellulose acetat là 162 1,41 g cm-2 h-1, tuy nhiờn để so sỏnh một cỏch chớnh xỏc cần nghiờn cứu trờn cựng một cụng thức bào chế và tiến hành trong cựng một điều kiện
Như vậy thử nghiệm giải phúng qua màng cellulose acetat khụng phản ỏnh chớnh xỏc mức độ hấp thu dược chất natri diclofenac qua da người nhưng giỳp chỳng tụi định hướng và lựa chọn được cụng thức tối ưu cho khả năng giải phúng dược chất cao
3 2 3 Lựa chọn cụng thức tối ưu
Với sự hỗ trợ của phần mềm INFORM 3 2 dựa trờn nguyờn tắc mạng neuron nhõn tạo, từ số liệu thực nghiệm thu được phần mềm này sẽ xử lớ và tỡm ra cụng thức tối ưu đạt yờu cầu tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thớ nghiệm
So sỏnh kết quả thực nghiệm của cụng thức tối ưu với dự đoỏn của phần mềm cho thấy kết quả thực tế khụng hoàn toàn giống chớnh xỏc với dự đoỏn nhưng nhỡn vào đồ thị hỡnh 3 9 ta vẫn thấy cú sự tương quan tuyến tớnh nhất định giữa hai tập hợp giỏ trị, kết quả này cú thể do những sai số gặp phải trong quỏ trỡnh làm thực nghiệm mà chỳng tụi chưa kiểm soỏt hết được So với cỏc cụng thức thực nghiệm khỏc, cụng thức tối ưu cho tỷ lệ giải phúng dược chất cao nờn đú cũng là cụng thức chỳng tụi lựa chọn để tiếp tục nghiờn cứu
3 2 4 Bước đầu xõy dựng tiờu chuẩn chất lượng
Trong phạm vi của đề tài, căn cứ vào kết quả nghiờn cứu thực nghiệm, chỳng tụi chỉ bước đầu đề xuất một số tiờu chuẩn cho vi nhũ tương natri diclofenac (là một dạng bào chế mới mà chưa cú một tiờu chuẩn chớnh thức để đỏnh giỏ)
Đối với phương phỏp định lượng natri diclofenac trong vi nhũ tương: Dựa trờn tiờu chuẩn định lượng natri diclofenac gel của dược điển BP 2005,
chỳng tụi thay đổi một số thụng số cho phự hợp dạng bào chế cũng như điều kiện tiến hành, thay đổi tỷ lệ pha động MeOH : Đệm phosphat 2,5 từ tỷ lệ 66 : 34 sang tỷ lệ 75 : 25 nhằm rỳt ngắn thời gian phõn tớch để nõng cao hiệu suất làm việc của thiết bị Thay đổi dung mụi pha mẫu là pha động sang isopropanol vỡ isp vừa dễ dàng hũa tan vi nhũ tương vừa ớt độc hại cho người làm thực nghiệm Phương phỏp này được thẩm định với 3 chỉ tiờu: Độ tuyến tớnh, độ chớnh xỏc, độ đỳng cho thấy phương phỏp này cú thể hoàn toàn tin cậy được
3 2 5 Bước đầu nghiờn cứu độ ổn định
Để cú được kết quả nghiờn cứu về tớnh ổn định của dược chất bảo quản ở điều kiện bỡnh thường cần phải theo dừi trong một thời gian dài Vỡ vậy chỳng tụi sử dụng phương phỏp lóo húa cấp tốc để bước đầu nghiờn cứu về độ ổn định của natri diclofenac trong thời gian 3 thỏng Từ kết quả nghiờn cứu trờn cho thấy cỏc chỉ tiờu vật lớ, khả năng giải phúng dược chất và hàm lượng hoạt chất vẫn giữ được tớnh ổn định so với khi mới bào chế Mặc dự natri diclofenac là dược chất dễ bị thủy phõn và oxy húa nhưng khi bào chế ở dạng vi nhũ tương dược chất được bảo vệ, bởi pha dầu trong cụng thức cú vai trũ như một lớp ỏo bao bọc xung quanh bảo vệ cho dược chất trỏnh được sự tỏc động của nhiệt và ẩm Đồng thời vi nhũ tương là một dạng bào chế mà kớch thước tiểu phõn của pha nội đạt tới siờu nhỏ nờn đảm bảo sự phõn tỏn đồng nhất và bền vững trong pha ngoại do đú khụng bị tỏch lớp trong một thời gian bảo quản dài thậm trớ bền vững với cả sự tỏc động của lực ly tõm
CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4 1 Kết luận
Sau thời gian thực hiện đề tài “Nghiờn cứu bào chế vi nhũ tương natri diclofenac dựng qua da” chỳng tụi xin rỳt ra một số kết luận sau:
1 Bào chế thành cụng được vi nhũ tương natri diclofenac với cặp chất diện hoạt Tween 80 và Span 80, chất đồng diện hoạt isopropanol, chất tăng hấp thu dimethyl sulfoxyd và dầu Crodamol
2 Đỏnh giỏ được ảnh hưởng của cỏc thành phần trờn tới khả năng giải phúng dược chất qua màng cellulose acetat:
Tween 80, isopropanol, DMSO trong cụng thức tăng sẽ làm tăng khả năng giải phúng dược chất qua màng cellulose acetat Span 80, dầu Crodamol làm giảm lượng dược chất giải phúng qua màng, cũn lượng nước trong cụng thức ảnh hưởng khụng đỏng kể tới khả năng giải phúng hoạt chất
Tuy nhiờn, mỗi thành phần trong cụng thức khụng thể tăng hay giảm quỏ nhiều mà phải phụ thuộc vào cỏc thành phần khỏc thỡ vi nhũ tương mới hỡnh thành được Cấu trỳc của vi nhũ tương tạo ra cũng sẽ ảnh hưởng đến khả năng giải phúng hoạt chất của hệ
3 Xõy dựng được cụng thức vi nhũ tương cho khả năng giải phúng dược chất cao Natri diclofenac : 1,0 % Tween 80 : 22,2 % Span 80 : 21,4 % Isopropanol : 16,0 % DMSO : 11,2 % Nước cất : 5,2 % Dầu crodamol : 23,0 %
4 Bước đầu xõy dựng được tiờu chuẩn cơ sở cho vi nhũ tương natri diclofenac căn cứ trờn điều kiện trang thiết bị của phũng thớ nghiệm hiện cú
5 Bước đầu nghiờn cứu được độ ổn định của vi nhũ tương natri diclofenac ở điều kiện lóo húa cấp tốc trong thời gian 3 thỏng
Sau thời gian nghiờn cứu, chỳng tụi thấy rằng cỏc chỉ tiờu vật lý, khả năng giải phúng dược chất qua màng cũng như hàm lượng dược chất trong vi nhũ tương tương đối ổn định, tuy nhiờn để cú một kết luận chớnh xỏc và đầy đủ cần cú thờm thời gian nghiờn cứu
4 2 Đề xuất
- Tiếp tục nghiờn cứu độ ổn định của vi nhũ tương natri diclofenac trong điều kiện thường cũng như trong cỏc điều kiện khắc nghiệt khỏc để cú một kết quả hoàn chỉnh về độ ổn định của dược chất natri diclofenac trong dạng bào chế vi nhũ tương
- Tiến hành nghiờn cứu thử tỏc dụng chống viờm in vivo trờn mụ hỡnh gõy viờm thực nghiệm trờn chuột và so sỏnh với một số dạng bào chế ngoài da khỏc hiện đang lưu hành phổ biến trờn thị trường
ĐẶT VẤN ĐỀ...1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN...2
1 1 Đại cương về vi nhũ tương...2
1 1 1 Định nghĩa về vi nhũ tương...2
1 1 2 Ưu nhược điểm của vi nhũ tương...2
1 1 3 Sự khỏc nhau giữa nhũ tương và vi nhũ tương ....3
1 1 4 Thành phần của vi nhũ tương...4 1 1 5 Phương phỏp bào chế vi nhũ tương...4 1 1 6 Giản đồ pha...5 1 1 7 Cỏc yếu tố ảnh hưởng tới vi nhũ tương...6 1 1 7 1 Chất diện hoạt...7 1 1 7 2 Chất đồng diện hoạt...8 1 1 7 3 Pha dầu...9 1 1 7 4 Loại vi nhũ tương...9 1 1 8 Một số đặc tớnh của vi nhũ tương và chỉ tiờu đỏnh giỏ...10
1 2 Đại cương về natri diclofenac...11
1 2 1 Cụng thức - tờn khoa học...11 1 2 2 Tớnh chất...11 1 2 3 Định tớnh, định lượng...11 1 2 2 1 Định tớnh...11 1 2 2 2 Định lượng...12 1 2 4 Độ ổn định...12 1 2 5 Hệ số phõn bố...12 1 2 6 Dược động học...13 1 2 6 1 Hấp thu...13 1 2 6 2 Phõn bố - chuyển hoỏ...13 1 2 6 3 Thải trừ...13 1 2 7 Tỏc dụng...13 1 2 8 Chỉ định...14 1 2 9 Tỏc dụng phụ...14 1 2 10 Chống chỉ định...14 1 2 11 Thận trọng lỳc dựng...14 1 2 12 Liều lượng và cỏch dựng...15
1 3 Một số nghiờn cứu về dạng bào chế vi nhũ tương dựng qua da...15
1 3 1 Cỏc nghiờn cứu về diclofenac và cỏc chất chống viờm phi steroid. 15 1 3 1 1 Diclofeac...15
1 3 2 Cỏc nghiờn cứu về những thuốc khỏc...20
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU...22
2 1 Đối tượng nghiờn cứu...22
2 1 1 Đối tượng...22
2 1 2 Nguyờn liệu...22
2 1 3 Phương tiện nghiờn cứu...22
2 2 Nội dung nghiờn cứu...23
2 3 Phương phỏp nghiờn cứu...24
2 3 1 Phương phỏp thiết kế thớ nghiệm...24
2 3 2 Phương phỏp bào chế vi nhũ tương...24
2 3 3 Phương phỏp đỏnh giỏ một số chỉ tiờu chất lượng của vi nhũ tương ...24
2 3 3 1 Độ bền pha...24
2 3 3 2 Độ nhớt...24
2 3 3 3 Chỉ số khỳc xạ ỏnh sỏng...24
2 3 3 4 Xỏc định tỷ trọng...25
2 3 3 5 Phương phỏp thử nghiệm giải phúng dược chất qua màng...25
2 3 3 6 Phương phỏp định lượng natri diclofenac trong vi nhũ tương....26
2 3 4 Tối ưu húa cụng thức...27
2 3 5 Phương phỏp xõy dựng tiờu chuẩn chất lượng...27
2 3 6 Phương phỏp nghiờn cứu độ ổn định...28
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIấN CỨU VÀ BÀN LUẬN...29
3 1 Kết quả nghiờn cứu...29
3 1 1 Xõy dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa diện tớch pic và nồng độ dược chất...29
3 1 2 Thiết kế thớ nghiệm và đỏnh giỏ cỏc yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phúng hoạt chất ...30
3 1 2 1 Thiết kế thớ nghiệm...30
3 1 2 2 Phõn tớch cỏc yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phúng của dược chất qua màng...35
3 1 3 Tối ưu húa cụng thức...38
3 1 3 1 Đỏnh giỏ một số chỉ tiờu vật lý của cụng thức tối ưu...39
3 1 3 2 Đỏnh giỏ khả năng giải phúng qua màng của mẫu tối ưu...40
3 1 3 3 Định lượng dược chất natri diclofenac trong mẫu tối ưu...41
3 1 4 Bước đầu xõy dựng tiờu chuẩn cơ sở cho vi nhũ tương natri diclofenac...41
3 1 4 1 Cỏc chỉ tiờu vật lớ...41
3 1 4 2 Định lượng...42
3 1 5 1 Đỏnh giỏ cỏc chỉ tiờu vật lý...46
3 1 5 2 Đỏnh giỏ khả năng giải phúng qua màng...50
3 1 5 3 Định lượng...51
3 2 Bàn luận...53
3 2 1 Vi nhũ tương natri diclofenac và cỏc thành phần cơ bản cú trong cụng thức...53
3 2 2 Nghiờn cứu khả năng giải phúng natri diclofenac in vitro qua màng cellulose acetat ...55
3 2 3 Lựa chọn cụng thức tối ưu...57
3 2 4 Bước đầu xõy dựng tiờu chuẩn chất lượng...57
3 2 5 Bước đầu nghiờn cứu độ ổn định...58
CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT...59
4 1 Kết luận...59