công nghệ sản xuất dược phẩm th 3 phần

z ĐẠI HỌC DUY TÂN KHOA DƯỢC  CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM ĐÀ NẴNG, 2017 LỜI NÓI ĐẦU Công nghệ sản xuất dƣợc phẩm môn học môn Bào chế sinh dƣợc học dành cho sinh viên ngành Dƣợc năm thứ Tập giảng “Công nghệ sản xuất dƣợc phẩm” cung cấp thông tin tối thiểu công nghệ sản xuất dƣợc phẩm, nguyên lí hoạt động nhƣ phạm vi ứng dụng trang thiết bị máy móc cơng nghệ bào chế dạng thuốc, cơng nghệ kết hợp ứng dụng phụ gia truyền thống đại vào dạng thuốc nhƣ viên nén, viên bao, viên nang, kiến thức chung cơng nghệ hóa dƣợc cơng nghệ chiết xuất dƣợc liệu nƣớc Cuốn sách nhằm trang bị cho học viên thông tin kiến thức sở lý thuyết chuyên khoa cốt lõi nhất, kết hợp với đòi hỏi thực tế ngành dƣợc Tập giảng đƣợc chia làm phần Phần I: Bào chế công nghiệp dƣợc Phần II: Kỹ thuật tổng hợp hóa dƣợc Phần III: Chiết xuất dƣợc liệu Phần I BÀO CHẾ CÔNG NGHIỆP DƢỢC MỤC LỤC Chƣơng MỘT SỐ Q TRÌNH CƠNG NGHỆ CƠ BẢN .5 BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT NƢỚC TINH KHIẾT ĐẶC ĐIỂM CỦA NƢỚC TRONG SẢN XUẤT THUỐC MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TINH LỌC NƢỚC KIỂM SOÁT CHẤT LƢỢNG NƢỚC BÀI KỸ THUẬT LỌC .11 LỌC DUNG DỊCH 11 LỌC KHÍ 13 MỘT SỐ LOẠI VẬT LIỆU LỌC 14 BÀI KỸ THUẬT LÀM GIẢM VÀ PHÂN ĐOẠN KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN 17 VAI TRÕ CỦA YẾU TỐ KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN TRONG CƠNG NGHỆ DƢỢC PHẨM 17 CÁC KỸ THUẬT LÀM GIẢM KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN 18 KỸ THUẬT PHÂN ĐOẠN KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN 20 ĐÁNH GIÁ KÍCH THƢỚC VÀ PHÂN BỐ KÍCH THƢỚC TIỂU PHÂN 21 BÀI KỸ THUẬT KHUẤY TRỘN 23 KHUẤY TRỘN CHẤT LỎNG 23 KỸ THUẬT TRỘN CHẤT RẮN 25 BÀI KỸ THUẬT TẠO HẠT 30 VAI TRÕ CỦA TẠO HẠT TRONG SẢN XUẤT DƢỢC PHẨM 30 CÁC PHƢƠNG PHÁP TẠO HẠT 30 BÀI KỸ THUẬT SẤY .40 VAI TRÕ CỦA QUÁ TRÌNH SẤY TRONG SẢN XUẤT DƢỢC PHẨM 40 KỸ THUẬT SẤY DÙNG KHÍ KHƠ 40 KỸ THUẬT SẤY NHỜ NHIỆT ĐỘ CAO 41 KỸ THUẬT SẤY THĂNG HOA (ĐÔNG KHÔ) .44 BÀI KỸ THUẬT TIỆT KHUẨN 46 GIỚI THIỆU 46 QUÁ TRÌNH TIỆT KHUẨN .46 ĐÁNH GIÁ ĐỘ NHIỄM KHUẨN CỦA CHẾ PHẨM 54 Chƣơng KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC .56 BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM .56 GIỚI THIỆU 56 KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM 57 BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC VIÊN TRÒN 73 ĐẠI CƢƠNG .73 THÀNH PHẦN THUỐC VIÊN TRÕN 74 KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC VIÊN TRÕN .77 TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG 83 BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NÉN 86 ĐẠI CƢƠNG .93 THÀNH PHẦN CỦA DẠNG THUỐC VIÊN NÉN 93 CÁC PHƢƠNG PHÁP SẢN XUẤT VIÊN NÉN .98 KĨ THUẬT DẬP VIÊN .116 MỘT SỐ SỰ CỐ TRONG QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC VIÊN 126 TIÊU CHUẨN CHUNG CỦA VIÊN NÉN VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ 128 BÀI KỸ THUẬT BAO VIÊN 126 ĐẠI CƢƠNG .126 BAO ĐƢỜNG 127 BAO PHIM 133 BAO VIÊN BẰNG MÁY DẬP VIÊN 150 TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG CỦA VIÊN BAO 152 ĐÓNG GÓI BẢO QUẢN VÀ NHÃN THUỐC VIÊN .152 BÀI 5: KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG 154 ĐẠI CƢƠNG .154 VIÊN NANG MỀM 155 SẢN XUẤT THUỐC VIÊN NANG CỨNG .160 TIÊU CHUẨN VÀ PHƢƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ VIÊN NANG 171 MỘT SỐ VÍ DỤ VỀ THUỐC NANG .171 BÀI BAO BÌ ĐÓNG GÓI DƢỢC PHẨM .173 ĐẠI CƢƠNG .173 NGUYÊN LIỆU DÙNG LÀM BAO BÌ 176 Chƣơng THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC NHỮNG NGUYÊN TẮC CƠ BẢN TRONG SẢN XUẤT DƢỢC PHẨM 193 GIỚI THIỆU 193 CÁC NỘI DUNG CHÍNH CỦA HƢỚNG DẪN THỰC HÀNH TỐT SẢN XUẤT THUỐC 194 CHƢƠNG 1: MỘT SỐ Q TRÌNH CƠNG NGHỆ CƠ BẢN BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT NƢỚC TINH KHIẾT MỤC TIÊU Trình bày đặc điểm vai trò nước sử dụng sản xuất thuốc Trình bày phương pháp thiết bị để sản xuất nước dùng sản xuất thuốc Trình bày tiêu chuẩn phương pháp đánh giá chất lượng nước dùng sản xuất thuốc Nƣớc loại nguyên liệu đƣợc dùng nhiều sản xuất thuốc, dƣợc điển nêu loại nƣớc sử dụng là: - Nƣớc tinh khiết - Nƣớc dùng pha tiêm Hai loại nƣớc khác chủ yếu tiêu chuẩn tinh khiết sinh học, nƣớc dùng pha tiêm tiêu chuẩn tinh khiết hóa học cịn phải đạt tiêu chuẩn tinh khiết sinh học Ngoài nƣớc uống dân dụng cần đƣợc quan tâm, thực tế đƣợc dùng để uống thuốc pha dạng thuốc bột, hỗn dịch dùng uống Nƣớc tinh khiết đƣợc sản xuất từ nƣớc sinh hoạt phƣơng pháp thích hợp, chủ yếu phƣơng pháp lọc trao đổi ion Phƣơng pháp để sản xuất nƣớc dùng pha tiêm cất nƣớc, thƣờng cất hai lần Dƣợc điển Mỹ cho phép dùng nƣớc lọc thẩm thấu ngƣợc nhiều giai đoạn cho mục tiêu pha tiêm ĐẶC ĐIỂM CỦA NƢỚC TRONG SẢN XUẤT THUỐC Nƣớc loại nguyên liệu sản xuất thuốc, nhiên khác nguyên liệu đƣợc sản xuất thành lô mẻ khác Sản xuất nƣớc dùng sản xuất thuốc, đặc biệt để pha chế thuốc tiêm có số đặc điểm nhƣ: - Nƣớc không đƣợc sản xuất thành lô mẻ riêng khơng đƣợc lấy mẫu để phân tích riêng cho lơ mẻ nhƣ loại ngun liệu khác - Ngay có kết phân tích mẫu nƣớc, mẫu khơng cịn đạt tiêu chuẩn Vì phải kiểm tra đặn chất lƣợng nƣớc để khẳng định chắn nƣớc đƣợc sản xuất chất lƣợng định Sau cất, nƣớc cất pha tiêm không nên bảo quản nhiệt độ phòng, thời gian bảo quản lâu phải bảo quản bình kín chống bụi sinh vật, trì nhiệt độ nƣớc > 800C Mặc dù nƣớc cất có độ tinh khiết cao nhƣng có hai loại tạp mức vi lƣợng có ảnh hƣởng nhiều đến độ ổn định dƣợc chất là: - Oxy hòa tan: Ở nhiệt độ phòng khoảng ml oxy/1 lit nƣớc, nồng độ oxy hòa tan nƣớc tuân theo định luật Henry Sự phụ thuộc oxy nƣớc vào áp suất riêng phần, tn theo phƣơng trình: c = k.p đó: c nồng độ dung dịch hòa tan p áp suất riêng phần khí hịa tan bề mặt dung dịch k hệ số tỷ lệ Để loại oxy hòa tan nƣớc, phƣơng pháp thƣờng áp dụng sản xuất thuốc tiêm sục khí nitơ vào nƣớc nạp khí nitơ vào ống với thuốc - Tạp kim loại nặng: Kim loại nặng nƣớc xúc tác làm đẩy nhanh phân hủy thuốc Để loại bỏ tác dụng bất lợi loại tạp này, phƣơng pháp sản xuất nƣớc (cả thùng chứa) ngày đƣợc cải tiến, hoàn thiện để giảm tối đa lƣợng tạp kim loại nặng nƣớc, mặt khác cần thiết kế công thức thuốc tiêm phù hợp để loại bỏ tác động bất lợi MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TINH LỌC NƢỚC 2.1 Nƣớc sinh hoạt Từ nguồn nƣớc khác nhau, nƣớc đƣợc xử lý (bằng phƣơng pháp nhƣ lọc, đánh phèn, xử lý hóa chất,…) để đạt tiêu chuẩn nƣớc sinh hoạt (ví dụ tiêu chuẩn nƣớc uống chấp nhận mức cho phép tìm thấy 500 vi sinh vật ml) Để sử dụng sản xuất thuốc, nƣớc cần xử lý để đạt tiêu chuẩn phù hợp 2.2 Sản xuất nƣớc phƣơng pháp trao đổi ion Phƣơng pháp trao đổi ion thƣờng đƣợc sử dụng để sản xuất nƣớc tinh khiết suất cao, dễ tái sinh cột trao đổi Trƣớc tiên, nƣớc sinh hoạt cần đƣợc tiền xử lý, nhằm loại bỏ tạp học, giúp tăng thời gian làm việc cột troa đổi ion hệ thống thiết bị Quá trình tiền xử lý thƣờng tiến hành nhiều phƣơng pháp khác nhau, chẳng hạn trình lắng lọc để loại bỏ tạp chất rắn (lọc cát, lọc qua than hoạt, lọc qua thủy tinh) Nƣớc, tạp cation (Ca2+) tạp anion (Cl-) Dung dịch HCl CT AT SO3H  N- OH Nƣớc; tạp anion (HCl) CT -SO3 Ca Dung dịch NaOH AT  N- Cl -SO3 Nƣớc TK Ca hòa tan (muối Cl(2)) NaCl hịa tan Hình 1.1 Sơ đồ cột trao đổi ion Nƣớc sau qua giai đoạn xử lý sơ bộ, chứa tạp ion (cation: Ca+2, Mg+2 …; anion: Cl-, SO4-2,…), đƣợc cho chảy qua cột trao đổi ion (cột trao đổi cation cột trao đổi anion) Kết tạp ion có nƣớc đƣợc giữ lại cột, cation đƣợc thay ion hydro anion đƣợc thay ion hydroxyl Cột trao đổi ion thƣờng hạt gel polyme (có thể zeolit) có nhóm đặc trƣng bề mặt Hạt trao đổi cation thƣờng có nhóm (-SO3H) bề mặt, hạt trao đổi anion thƣờng có nhóm (  N-OH) Khi cột trao đổi bão hòa, cần phải đƣợc tái hoạt hóa Cột cation đƣợc tái hoạt hóa cách cho dung dịch acid loãng (HCl) chảy qua, cột anion hoạt hóa cách cho dung dịch NaOH chảy qua Để kiểm soát nƣớc tinh khiết sản xuất phƣơng pháp trao đổi ion thƣờng theo dõi điện trở nƣớc sau khỏi hệ thống Điện trở nƣớc tinh khiết lớn đƣợc phép 10-6 Ohm/cm, lớn cột trao đổi ion cần đƣợc tái hoạt hóa Một vấn đề cần thiết vận hành hệ thống cột trao đổi ion tránh nguy nhiễm khuẩn cho hệ thống, điều thực cách định kỳ rửa cột dung dịch thích hợp kết hợp phận tiệt khuẩn vào hệ thống (ví dụ dùng đèn UV) Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu hấp phụ khỏi lớp bề mặt gọi giải hấp phụ (khử hấp phụ) Khi hấp phụ đạt tới trạng thái cân tốc độ hấp phụ tốc độ giải hấp phụ Quá trình hấp phụ phân thành hai loại tùy theo chất lực tương tác chất bị hấp phụ chất hấp phụ: hấp phụ vật lý hấp phụ hóa học Hấp phụ vật lý xảy lực hút phân tử, lực hút Vanderwaals (có tương tác yếu) Cịn hấp phụ hóa học xảy lực liên kết hóa học, có tương tác mạnh Dựa vào trạng thái chất bị hấp phụ chất hấp phụ, người ta phân trường hợp hấp phụ sau: + Hấp phụ bề mặt vật rắn – khí + Hấp phụ bề mặt dung dịch – khí + Hấp phụ bề mặt chất rắn – dung dịch Khi sản xuất thuốc phương pháp chiết xuất từ dược liệu, giai đoạn tinh chế, để làm dung dịch khỏi chất bẩn, chất màu người ta thường dùng than hoạt để tẩy màu, q trình hấp phụ chất tan (chất màu) từ dung dịch lên bề mặt vật rắn (than hoạt) Ở ta nghiên cứu trường hợp hấp phụ bề mặt chất rắn – dung dịch 4.2 Hấp phụ bề mặt rắn – dung dịch Sự hấp phụ bề mặt rắn – dung dịch nói chung tương tự hấp phụ bề mặt rắn – khí Tuy nhiên, phân tử dung mơi có ảnh hưởng lớn đến q trình hấp phụ Có trường hợp, chất không điện li hấp phụ chất điện li, có hấp phụ chọn lọc ion từ dung dịch 4.2.1 Hấp phụ phân tử từ dung dịch Ảnh hưởng yếu tố đến hấp phụ từ dung dịch: Ảnh hƣởng dung môi Các phân tử dung môi đối thủ cạnh tranh với phân tử chất tan trình hấp phụ Nếu dung môi bị hấp phụ chất hấp phụ cho chất tan hấp phụ tốt Những chất hoạt động bề mặt có sức căng bề mặt nhỏ sức căng bề mặt dung môi bị hấp phụ mạnh nhiều so với hấp phụ từ dung dịch với dung môi carbuahydro, rượu chất lỏng hữu khác có sức căng bề mặt nhỏ so với nước Có thể nói chất tan hịa tan tốt dung mơi hấp phụ mơi trường yếu ngược lại Trên sở rút liên hệ khả hấp phụ với số điện môi sức căng bề mặt mơi trường xảy hấp phụ Ảnh hƣởng tính chất chất hấp phụ chất bị hấp phụ Những chất hấp phụ phân cực (silicagel, đất sét,…) hấp phụ tốt chất phân cực, chất hấp phụ không phân cực (than) hấp phụ tốt chất không phân cực Đối với chất hoạt động bề mặt mà phân tử có hai phần (phân cực khơng phân cực) bị hấp phụ bề mặt phân chia pha có định hướng 19 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu phân tử nhau: phần phân cực hướng pha phân cực, phần không phân cực hướng pha không phân cực Cấu trúc xốp với mao quản chất hấp phụ ảnh hưởng đến hấp phụ hấp phụ xảy chủ yếu bề mặt mao quản Đối với phân tử nhỏ có khả sâu vào mao quản độ xốp chất hấp phụ tăng, độ hấp phụ tăng Đối với chất hấp phụ có mao quản hẹp, kích thước phân tử chất bị hấp phụ tăng độ hấp phụ giảm 4.2.2 Hấp phụ ion Các ion bị hấp phụ bề mặt cấu tạo từ phân tử phân cực từ ion Cho nên, hấp phụ ion mang tên hấp phụ phân cực Những phần bề mặt với diện tích định hấp phụ từ dung dịch ion có điện tích trái dấu Lúc ion trái dấu với ion bị hấp phụ tác dụng lực hút tĩnh điện với ion bị hấp phụ tạp lớp điện tích kép Bản chất bề mặt hấp phụ có ảnh hưởng đặc biệt đến hấp phụ chọn lọc từ dung dịch Bề mặt rắn thường hấp phụ chọn lọc từ dung dịch ion có thành phần hấp phụ chọn lọc từ dung dịch ion có khả tạo thành với ion có thành phần hợp chất tan 4.2.3 Hấp phụ trao đổi Nếu chất điện li bị hấp phụ bề mặt chất hấp phụ chất hấp phụ tiếp xúc với chất điện li khác xảy trao đổi ion lớp điện tích kép với mơi trường Chất hấp phụ lấy từ dung dịch lượng xác định ion đồng thời trao đổi vào dung dịch lượng tương đương ion điện tích dấu Đó hấp phụ trao đổi Sự trao đổi ion xảy bề mặt chất hấp phụ mà cịn xảy lớp nằm sâu bên dung dịch tới Chất hấp phụ có chất acid chất base Chất hấp phụ acid có khả hấp phụ trao đổi cation gọi cationit Chất hấp phụ base có khả hấp phụ trao đổi anion gọi anionit Tồn chất hấp phụ lưỡng tính có khả trao đổi cation điều kiện định trao đổi anion điều kiện khác Hấp phụ trao đổi ion ứng dụng việc làm mềm nước cứng, tách nguyên tố, đặc biệt nguyên tố sản phẩm phóng xạ, để điều chế hóa chất tinh khiết Câu hỏi lượng giá: Trình bày trình lắng, lọc, kết tinh, hấp phụ Phân loại phương pháp lọc Phân tích yếu tố có ảnh hưởng đến q trình lọc Q trình tạo mầm trình lớn lên tinh thể xảy nào? Phân loại trình hấp phụ dựa vào chất lực tương tác chất bị hấp phụ chất hấp phụ 20 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Thế hấp phụ vật lý hấp phụ hóa học Phân tích yếu tố có ảnh hưởng đến hấp phụ bề mặt vật rắn từ dung dịch Trình bày trình hấp phụ trao đổi ion 21 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Chƣơng CHIẾT XUẤT ALCALOID MỤC TIÊU Các tính chất lý hóa chủ yếu alcaloid Các phƣơng pháp chung chiết tách alcaloid Sơ đồ quy trình sản xuất mơ tả quy trình sản xuất số alcaloid Đại cương alcaloid 1.1 Định nghĩa Alcaloid chất hữu có chứa nito đa số có nhân vịng, có phản ứng kiềm thường gặp thực vật, động vật, thường có dược lực tính mạnh độc, cho kết tủa phản ứng màu với số thuốc thử gọi alcaloid 1.2 Phân bố Alcaloid thường chứa phận hoa, lá, rễ, hạt, vỏ Đôi phận giàu alcaloid phận khác lại khơng có Lượng alcaloid tỷ lệ thành phần alcaloid thay đổi tùy theo mùa thu hái, tuổi cây, điều kiện khí hậu, thổ nhưỡng… Trong thường có chứa alcaloid cấu trúc hóa học gần giống Đặc biệt số có chứa tới vài chục alcaloid thuốc phiện, canhkina Các alcaloid tồn dạng muối với acid hữu acid sucinic, acid oxalic, acid malic, acid meconic Tỷ lệ phần trăm alcaloid phận cao, từ 1015% thấp vài phần nghìn, chí vài phần vạn Thảm thực vật vùng nhiệt đới thường có nhiều có chứa alcaloid với hàm lượng cao Tính chất chung alcaloid Alcaloid thường có cấu trúc phức tạp gồm có C, H, N, O nito thường nằm mạch dị vịng (dị vịng có N) mang lại tính kiềm cho Chúng có số tính chất hóa lý sau 2.1 Tính chất lý học Thể chất Alcaloid thường chất có trọng lượng phân tử cao, thường thể rắn nhiệt độ thường Các alcaloid thể rắn thường alcaloid không bay hơi, alcaloid bay thường thể lỏng Các alcaloid thể rắn thường chất dễ kết tinh có độ chảy xác định Một số alcaloid không đo độ chảy bị phá hủy nhiệt độ thấp độ chảy Các alcaloid thể lỏng nhiệt độ thường, thường khơng có oxy phân tử (nicotin, spartein) Các alcaloid thể lỏng dạng tự tạo muối với acid chuyển sang thể rắn (spartein thể lỏng spartein sulfat thể rắn) Tuy nhiên, có vài ngoại lệ như: số alcaloid có oxy phân tử thể lỏng arecolin, pilocarpin Màu sắc, mùi vị 22 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Đa số alcaloid thường không mầu màu trắng (các alcaloid có nito bậc 3), số có màu vàng (các alcaloid hydroxyd amoni bậc 4) Ngoài có số alcaloid dạng base khơng màu muối với acid lại có màu (sanguinarin base khơng màu muối có màu đỏ) Alcaloid thường có vị đắng Năng suất quay cực Phần lớn alcaloid có chưa carbon bất đối nên có tác dụng với ánh sáng phân cực, thường alcaloid tự nhiên có tác dung quay mặt phẳng ánh sáng phân cực sang trái (tả truyền) Một số alcaloid tồn thực vật dạng đồng lượng đồng phân tả hữu (dạng racemic) Độ tan Alcaloid thường không tan nước, trừ số trạng thái lỏng nicotin dễ tan nước Alcaloid tan tốt dung môi hữu cồn, benzen, toluen dicloromethan Ngược lại, muối với acid hữu vô dễ tan nước số dung môi hữu phân cực không tan dung môi hữu không phân cực dung môi hữu phân cực mạnh ethanol, methanol thường hòa tan alcaloid dạng muối dạng base 2.2 Tính chất hóa học Alcaloid có nito hóa trị 3, có tính kiềm tương tự NH3, tác dụng với acid tạo muối: Alcaloid có nito dạng muối amoni bậc 4, tạo muối với acid có loại nước Các muối thường bền alcaloid base trạng thái muối chúng khó biến thành đồng phân hỗ biến Mặt khác, dạng muối với acid chúng tan tốt nước nên chúng thường dùng làm thuốc Độ bền vững muối alcaloid thủy phân phụ thuộc vào tính kiềm mạnh yếu khác alcaloid chất acid mà kết hợp với Trừ alcaloid nhóm xanthin, đa số alcaloid có giá trị pK nhỏ Alcaloid base yếu nên chúng dễ dàng bị base mạnh trung bình NaOH, Ca(OH)2, Na2CO3, NH4OH đẩy khỏi muối chúng với acid tạo alcaloid base Tính chất alcaloid ứng dụng chiết xuất alcaloid từ dược liệu Các phương pháp chung chiết alcaloid Trong ngun liệu thực vật, ngồi alcaloid cịn có vơ số chất khác protid, nhựa, tanin, terpenoid, glycosid, sáp… Chiết xuất alcaloid tách chúng 23 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu khỏi dược liệu dạng tinh khiết, khơng lẫn tạp chất hóa học khác có chứa dược liệu Dựa vào tính chất chung alcaloid người ta đưa phương pháp chung để chiết tách alcaloid khỏi nguyên liệu thực vật 3.1 Phương pháp chiết alcaloid dạng base dung môi hữu không phân cực Ưu điểm Hiệu suất chiết hoạt chất từ dược liệu cao dịch chiết rút sạch, dễ tinh chế loại tạp kèm theo Các dung môi hữu không phân cực thường dung môi có khả chiết chọn lọc alcaloid dạng base Nhược điểm Dung môi hữu thường dung môi đắt tiền Khi sử dụng dung mơi để chiết địi hỏi thiết bị phức tạp đầu tư cho thiết bị lớn Phương pháp tiến hành gồm giai đoạn sau: Giai đoạn 1: chuẩn bị nguyên liệu Để tăng khả chiết ta phải chia nhỏ dược liệu trước chiết nhằm làm tăng bề mặt tiếp xúc hai pha rắn lỏng đẩy nhanh trình khuếch tán Tuy nhiên ta chia nhỏ dược liệu q dung mơi khó chuyển động qua khối dược liệu ta khó thu dịch chiết, đó, tùy thuộc vào loại dược liệu ta xay nhỏ khác để vừa đảm bảo đẩy nhanh trình khuếch tán vừa dễ dàng rút dịch chiết Kiềm hóa làm trương nở nguyên liệu dung dịch kiềm (thường dùng Ca(OH)2, NH4OH, Na2CO3…) để chuyển alcaloid nguyên liệu sang dạng base Giai đoạn 2: chiết Sử dụng dung môi chiết dung môi hữu không phân cực (các dung mơi khơng hịa lẫn với nước) Giai đoạn 3: tinh chế Tinh chế thu alcaloid cách chuyển dạng muối với acid chuyển dạng base kiềm phân chia chúng hai pha dung môi hữu không phân cực nước để loại tạp chất alcaloid 24 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Ứng dụng: Hiện hầu hết alcaloid sản xuất nước giới sử dụng phương pháp Mặt khác phương pháp sử dụng chiết dược liệu có nhiều chất nhầy có độ trương nở cao, tránh trương nở mức dược liệu hịa tan chất nhầy vào dung mơi gây khó khăn cho rút dịch chết tinh chế 3.2 Phương pháp chiết alcaloid dạng muối dung môi nước, nước acid cồn (ethanol, methanol) Ưu điểm + Dung môi rẻ tiền, dễ kiếm + Thiết bị chiết xuất đơn giản, đầu tư Nhược điểm + Dịch chiết rút lẫn nhiều tạp chất, khó tinh chế mát nhiều khâu tinh chế làm cho hiệu suất chiết thấp + Đối với dược liệu chứa nhiều chất nhầy, việc sử dụng nước làm dung môi chiết gặp khó khăn khâu rút dịch chiết Phương pháp tiến hành gồm giai đoạn sau: Chuẩn bị nguyên liệu: Nguyên liệu thực vật xay thô, sau làm ẩm cho trương nở nước 25 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Tiến hành chiết: sử dụng dung môi nước chiết alcaloid dạng muối tự nhiên muối với acid vô cơ, dung môi cồn ethylic methylic để chiết alcaloid dạng muối base Tinh chế: Trong trường hợp chiết nước, alcaloid base giải phóng từ dịch chiết cách thêm kiềm sau chiết dung mơi hữu khơng hịa tan nước Tiếp tục tinh chế cách bốc dung môi kết tinh lại dung môi hữu chuyển sang dạng muối kết tinh lại Trong trường hợp chiết cồn, dịch chiết cồn cô đặc, thêm acid loại tạp chất cách chiết dung môi hữu không phân cực, thêm kiềm chuyển alcaloid sang dạng base chiết alcaloid chuyển sang dạng muối kết tinh lại Đối với alcaloid khó tách sử dụng phương pháp sắc ký hấp phụ phương pháp trao đổi ion Phương pháp tách alcaloid dạng tinh khiết 4.1 Thăng hoa Thăng hoa thực trực tiếp dược liệu tách cafein từ chè sử dụng để tách tinh chế hợp chất có dịch chiết thô Các thiết bị đại cho phép sử dụng áp suất giảm kiểm soát nhiệt độ trình thăng hoa 4.2 Cất Cất phân đoạn thường sử dụng để tách hợp chất hỗn hợp chất dễ bay Trong hóa thực vật sử dụng rộng rão phân lập hợp phần tinh dầu Tuy nhiên, khó sử dụng phương pháp để tách hợp phần phụ hỗn hợp tinh dầu dạng tinh khiết Để phân lập tinh dầu acid hydrocyanic số alcaloid thể lỏng spartein, nicotin từ thực vật thường sử dụng phương pháp cất lơi nước 4.3 Giải phóng phân đoạn Một số nhóm hợp chất tự nhiên giải phóng phân đoạn từ hỗn hợp Có thể lấy ví dụ hỗn hợp muối alcaloid dung dịch nước thêm từ từ vừa đủ phần kiềm lúc đầu base yếu giải phóng dạng base tự Tăng dần độ kiềm lên giải phóng base có tính kiềm mạnh dần Mỗi lần thêm kiềm vào ta lắc hỗn hợp với dung môi hữu ta thu loạt phân đoạn base Có thể dùng phương pháp để tách acid hữu hịa tan dung mơi khơng trộn lẫn với nước Nếu ta có muối acid hữu ta giải phóng phân đoạn acid cách thêm dần acid vô 4.4 Kết tinh phân đoạn Đây phương pháp phân lập sử dụng nhiều trước có giá trị việc tách hỗn hợp cần tách Phương pháp sử dụng độ tan khác hỗn hợp cần tách dung môi hỗn hợp dung môi 26 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu định Người ta thường sử dụng dẫn xuất hợp chất cần tách để thay đổi độ tan 4.5 Sắc ký hấp phụ Trong trường hợp khác tách phân lập hợp chất từ thực vật, kỹ thuật sắc ký kỹ thuật sử dụng nhiều Để tẩy màu làm dung dịch, ta sử dụng hoạt, tạp chất màu bị hấp phụ than hoạt sau lọc ta thu dung dịch không màu Tất chất rắn phân chia nhỏ có khả hấp phụ nhiều chất khác bề mặt ngược lại tất chất bị hấp phụ từ dung dịch mức độ khác Hiện tượng hấp phụ chọn lọc nguyên lý sắc ký Chiết xuất số alcaloid Sản xuất alcaloid mã tiền Đại cƣơng Cây mã tiền (Strychnoss nux vomica) gỗ thân đứng cao 5-12 m Ngoài mã tiền, nước ta cịn có số lồi mã tiền dây leo thân gỗ khác Ở nước ta, mã tiền mọc vùng núi phía Nam Các loài mã tiền khác mọc hầu hết tỉnh vùng núi Cao Bằng, Lạng Sơn, Tuyên Quang, Hịa Bình… Ngun liệu chủ yếu sử dụng chiết xuất strychnin hạt mã tiền Tuy nhiên alcaloid phân bố vỏ số lồi mã tiền cịn có Thành phần hóa học Trong hạt mã tiền có chứa từ 2-5% alcaloid, chủ yếu strychnin, brucin, ngồi cịn có số alcaloid khác α-colubrin, β-colubrin, vomicin,… 27 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Sản xuất strychnin sulfat Sơ đồ quy trình chiết xuất mơ tả sau Mô tả giai đoạn sản xuất Chuẩn bị nguyên liệu Hạt mã tiền sau chọn loại tốt sấy khô 60-80oC đem xay thành bột thô Kiềm hóa: Bột hạt mã tiền trộn với dung dịch nước sữa vôi, đảo kỹ tạo thành bột nhão Vun thành đống ủ khoảng 24 Sau đảo, trộn làm tơi làm khô Chiết xuất: 28 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Nguyên tắc chiết: chiết nóng 90-100oC Bằng phương pháp ngược dịng gián đoạn có khuấy trộn Dung mơi chiết dầu hỏa Tiến hành chiết: Nạp bột dược liệu kiềm hóa vào thiết bị chiết, đổ dung mơi, khuấy trộn để dung môi tiếp xúc với dược liệu Cấp nhiệt để đảm bảo nhiệt độ chiết khoảng 100oC Rút dịch chiết sau chiết đủ thời gian quy định Tinh chế Acid hóa tạo muối sulfat tan nƣớc alcaloid Cho dung dịch H2SO4 3% vào thiết bị phân ly có khuấy đựng dịch chiết vừa rút Khuấy 10 phút để hai pha tiếp xúc tốt với Để yên cho phân lớp (cho tới hai lớp lại được) Gạn riêng dung môi, thu hồi dung môi để chiết cho mẻ sau (xử lý cách kiềm hóa, khuấy kỹ, pH=6-7, để lắng, gạn bỏ cặn Pha acid tách đưa vào xử lý tiếp giai đoạn sau Kiềm hóa tạo tủa alcaloid tồn phần: Lớp nước acid trung hịa dung dịch Na2CO3 bão hòa, đến pH 10-11 alcaloid toàn phần kết tủa Lọc lấy tủa phễu Buchner (có thể dùng máy vẩy để thu tủa) Rửa tủa lần, lần lượng nước cho vừa đủ ngập tủa Loại bỏ nước nước rửa Tạo muối nitrat alcaloid (loại brucin) Nguyên tắc loại brucin: tạo muối nitrat alcaloid pH = – 4,5 Để strychnin nitrat kết tinh Thử brucin: nhỏ giọt HNO3 đặc vào vài hạt tinh thể, có brucin thấy xuất màu hồng Tiến hành Hòa tủa alcaloid toàn phần vào lượng nước vừa đủ cho vừa đủ ngập tủa, đun nồi cách thủy, vừa khuấy vừa nhỏ dần dung dịch HNO3 vào kết tủa tan hết pH = 4-4,5 (chú ý đủ pH mà chưa tan hết kết tủa cho thêm nước cất nữa, dung dịch bị lỗng phải bớt để tạo dng dịch bão hòa) Để kết tinh qua đêm tạo tinh thể hình km, thường kết thành chùnm Lọc qua phễu Buchner Rửa tinh thể lần nước cất lạnh Tẩy màu than hoạt Để tẩy màu trước tiên phải hòa tan tủa vào lượng nước cất vừa đủ đun nồi cách thủy khuấy đề cho tan hết Sau thêm than hoạt vào, khuấy 10 phút Lọc nóng Tạo sản phẩm strychnin sulfat Muốn chuyển alcaloid từ dạng muối sang dạng muối khác ta phải chuyển qua dạng base Chuyển sang dạng base: kiềm hóa dịch lọc Na2CO3 bão hòa, vừa nhỏ vừa khuấy hết sủi bọt pH=10-11 Để nguội cho kết tủa (khoảng 30 phút) Lọc lấy tủa base, rửa nước cất 29 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Chuyển sang dạng muối sulfat: cho thêm vào tủa lượng vừa đủ nước cất đặt nồi cách thủy, vừa khuấy vừa nhỏ dung dịch H2SO4 3% vào chỉnh pH=4-4,5 Để nguội kết tinh qua đêm Lọc lấy tinh thể rửa nước cất Sau rửa ý hút kiệt nước để sấy cho nhanh Đem sấy khô 60-70oC khoảng 100-150 phút Chú ý đảo tơi lên để sấy cho nhanh khô Nước sau lọc tập trung thu hồi strychnin Đóng gói: lọ kín, tránh ánh sáng, dán nhãn độc bảng A, nguyên chất Kiểm nghiệm: theo DDVN Câu hỏi lượng giá: Nêu định nghĩa phân bố alcaloid thực vật? Trình bày tính chất chung alcaloid Trình bày phương pháp chiết alcaloid Trình bày phương pháp tách alcaloid dạng tinh khiết Vẽ sơ đồ quy trình sản xuất mơ tả giai đoạn sản xuất 30 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Chƣơng CHIẾT XUẤT CÁC HỢP CHẤT TỰ NHIÊN KHÁC MỤC TIÊU Các phƣơng pháp chiết rutin từ hoa hòe Cấu trúc rutin Vẽ sơ đồ mơ tả q trình chiết rutin từ nụ hoa hòe phƣơng pháp chiết kiềm I Chiết xuất rutin từ hoa hòe Hoa hòe (Sophora japonica Papilionaceae) Cây hoa hịe cao từ 5-6m, kép hình lơng chim Ở Việt Nam trồng khắp nơi, dùng nụ hoa hịe để chiết rutin Thành phần hóa học Hoa hịe chứa từ 10-28% rutin, thủy phân cho quercetin, glucose rhamnose Chiết xuất Có nhiều phương pháp Ta chiết rutin nước nóng, dung dịch kiềm cồn Chiết dung dịch kiềm: hoa hòe giã dập Rửa HCl 0,5% rửa nước cho hết acid Chiết dung dịch Na2CO3 1% natri borat 1-3% Rutin tan nhiều có chức phenol phân tử Rút dịch chiết tiếp tục chiết hết Rutin (3-4 lần) Gộp dịch chiết lại, dùng HCl điều chỉnh đến pH=2 ta có kết tủa Lọc Tinh chế: rửa tủa nước đến pH=4-5 Hòa tan, kết tinh lại cồn Chiết nước: nước sơi: lít hịa tan 5g rutin Nước 20oC: lít hịa tan 0,13g rutin Vì chiết rutin từ hoa hịe nước nóng sau để nguội rutin tủa phương pháp hiệu suất thấp Chiết cồn: dùng cồn 90o để chiết Đun sôi cồn với hoa hỏe Rút dịch chiết, cất thu hồi cồn Ta thu rutin tủa, làm vài lần đến hết rutin (nếu dùng Soxchlet để chiết đỡ tốn dung mơi, hiệu suất cao) Kết tinh lại cồn, tẩy màu than hoạt ta có rutin tinh khiết Phương pháp chiết cồn cho hiệu suất cao, tỷ lệ rutin hoa hịe lên đến 20-30% 31 Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu Câu hỏi lượng giá: Trình bày cấu trúc cảu rutin Trình bày phương pháp 32 chiết rutin từ hoa hòe Kỹ thuật chiết xuất dƣợc liệu TÀI LIỆU THAM KHẢO * Tiếng Việt Bộ Y tế (2009), Công nghệ bào chế dƣợc phẩm, Nhà xuất giáo dục Bộ Y tế (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dƣợc học dạng thuốc, tập 2, Nhà xuất y học Bộ Y tế (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất y học Bộ Y tế (2005), Bài giảng dƣợc liệu, tập 1, 2, Nhà xuất y học * Tiếng Anh Lachman L., (1986), The theory and practice of industrial pharmacy, Lea&Febiger Swarbrick J (2013), Encyclopedia of pharmaceutical technology, 2nd, CRC Press Inc ... CHẾ PHẨM 54 Chƣơng KỸ THUẬT SẢN XUẤT CÁC DẠNG THUỐC .56 BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM .56 GIỚI THIỆU 56 KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC TIÊM 57 BÀI KỸ THUẬT SẢN XUẤT THUỐC... nghệ sản xuất dƣợc phẩm môn học môn Bào chế sinh dƣợc học dành cho sinh viên ngành Dƣợc năm th? ?? Tập giảng ? ?Công nghệ sản xuất dƣợc phẩm? ?? cung cấp th? ?ng tin tối thiểu công nghệ sản xuất dƣợc phẩm, ... liệu sản xuất thuốc, nhiên khác nguyên liệu đƣợc sản xuất th? ?nh lô mẻ khác Sản xuất nƣớc dùng sản xuất thuốc, đặc biệt để pha chế thuốc tiêm có số đặc điểm nhƣ: - Nƣớc không đƣợc sản xuất th? ?nh