Các statin thường dùng: Lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pravastatin. Statin là một nhóm các hợp chất có cấu trúc tương tự HMG – CoA.
26
Dƣợc động học:
Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Simvastatin và lovastatin ở dạng tiền chất, có hoạt tính khi chuyển hóa qua gan lần đầu. Lovastatin bị ảnh hưởng hấp thu bởi thức ăn, các statin khác ít bị ảnh hưởng hấp thu bởi thức ăn [37; 43].
Do bị chuyển hóa qua gan lần đầu >60% nên sinh khả dụng của các thuốc đều thấp. Tỷ lệ liên kết với huyết tương của các statin lần lượt là atorvastatin 98%, simvastatin 95%, fluvastatin 98%, pravastatin 55 – 60%, lovastatin >95%. Simvastatin, atorvastatin, lovastatin qua được hàng rào máu não. Fluvastatin và pravastatin không qua được hàng rào máu não [37; 43].
Cơ chế tác dụng:
Do tương tự về cấu trúc nên statin ức chế đặc hiệu, cạnh tranh với enzym HMG-CoA reductase, là enzym xúc tác chuyển hóa HMG – CoA thành acid mevalonic, ngăn chặn con đường tổng hợp cholesterol trong tế bào. Sự giảm sản xuất cholesterol trong tế bào dẫn đến hoạt hóa protein gắn yếu tố điều hòa sterol - một yếu tố sao chép, đặc biệt tại tế bào gan - làm tăng sản xuất thụ thể LDL và do đó tăng loại trừ LDL khỏi máu.
Statin tác động làm giảm tiết apoB ở gan kèm với tăng receptor apoB/E ở gan, giảm hồi phục hoạt động của men HMG-CoA reductase nên làm giảm tổng hợp VLDL và triglycerid [3; 6; 17].
Tác dụng trên lipid máu:
• Giảm LDL-C 25-61%, giảm TG 10-30%, tăng HDL-C 5 - 10% [6].
Chỉ định:
Trị rối loạn lipid huyết do tăng LDL huyết. Thuốc được dùng riêng lẻ hay phối hợp với các resin gắn acid mật hoặc niacin. Vì tăng tốc độ tổng hợp cholesterol vào ban đêm nên thuốc được dùng vào bữa tối, ngày 1 lần.
Liều dùng:
27
trì trong 4 – 6 tuần liên tiếp, sau đó nếu cần thì tăng từ từ từng bậc mỗi 4 tuần với những liều như vậy cho tới khi đạt liều tối đa. Hiệu lực của các thuốc uống vào buổi tối mạnh hơn buổi sáng vì tác động vào đỉnh tổng hợp cholesterol nội sinh ban đêm, vì vậy nên uống thuốc vào buổi tối. Tuy nhiên với atorvastatin có thời gian bán thải dài thì thời điểm uống thuốc không ảnh hưởng tới hiệu quả của thuốc [42].
Bảng 1. 19: Liều dùng theo Dược thư quốc gia Việt Nam
Thuốc Liều dùng (mg) Thuốc Liều dùng (mg)
Lovastatin 20 – 80 Pravastatin 10 – 40 Simvastatin 5 – 40 Fluvastatin 20 – 40 Atorvastatin 10 – 80
Bảng 1. 20: Liều dùng theo NCEP ATP III
Thuốc Liều dùng (mg) Thuốc Liều dùng (mg)
Lovastatin 20 – 80 Pravastatin 20 – 40 Simvastatin 20 – 80 Fluvastatin 20 – 80 Atorvastatin 10 – 80
Với rosuvastatin: tất cả các bệnh nhân bắt đầu với liều 10mg/1lần/ngày vả chỉ tăng lên 20mg nếu thấy cần thiết sau 4 tuần. Cần theo dõi chặt chẽ với trường hợp dùng liều 40mg. Theo nghiên cứu dược động học tại Mỹ trên người Châu Á, khả năng hấp thu trên người Châu Á tăng gấp 2 lần so với người da trắng, cân nhắc liều 5mg với người Châu Á [8].
Tác dụng không mong muốn:
• Tăng hoạt tính aminotransferase (enzym gan) và tăng nhẹ creatinin kinase (enzym cơ), tăng transaminase. Ngừng dùng thuốc khi nồng độ các enzym này tăng > 3 ULN. Cần theo dõi nồng độ các enzym này.
28
• Bệnh cơ thường xuyên xảy ra khi phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch như cycloserin hoặc các thuốc hạ lipid khác như gemfibrozil, niacin, có thể gây globin cơ – niệu kịch phát, suy thận [3; 43].
Tƣơng tác thuốc:
• Hay gặp viêm cơ, tiêu cơ vân hơn ở người bệnh điều trị phối hợp statin với cyclosporin, erythromycin, gemfibrozil, itraconazol, ketoconazol (do ức chế cytochrom CYP 3A4), hoặc với niacin ở liều >1g/ngày. • Statin làm tăng tác dụng của warfarin
• Các nhựa acid mật có thể làm giảm rõ rệt khả dụng sinh học của các statin khi uống cùng. Phải dùng 2 thuốc này cách xa nhau [6].
• Phối hợp atorvastatin và clopidogrel làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Cơ chế do atorvastatin ức chế chuyển hóa của clopidogrel bởi CYP450 3A4. Simvastatin, atorvastatin phối hợp và fenofibrat: tăng độc tính trên cơ. Simvastatin, atorvastatin, lovastatin phối hợp với amiodaron làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Cơ chế do amiodaron ức chế chuyển hóa statin qua CYP450 [29; 34; 47].