Quyết định dùng thuốc
RLLPM là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình hình thành và phát triển của XVĐM, của bệnh ĐMV. Vai trò của RLLPM trong bệnh lý XVĐM đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu dịch tễ học quan sát, thực nghiệm và cả những công trình nghiên cứu tiền cứu - can thiệp. RLLPM là một vấn đề rất thường gặp và rất trầm trọng. Nếu không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu (32%) trong các nguyên nhân gây tử vong, như các nước phương Tây trong thập niên 1980 [17].
Nghiên cứu quan sát trên từng cá thể của cộng đồng như nghiên cứu Framingham Massachusette (Hoa Kỳ) bắt đầu từ năm 1948 và hiện nay vẫn đang còn tiếp tục theo dõi. Nghiên cứu này khảo sát trên 10.000 người và sau đó theo dõi, phát hiện bệnh ĐMV ở những người này. Bằng cách này các nhà
66
nghiên cứu đã thấy rằng tỷ lệ bệnh ĐMV rất cao ở những người có mức cholesterol máu cao từ đầu nghiên cứu.
Từ năm 1994 cho đến 2004, đã có ít nhất là 8 công trình nghiên cứu lớn (4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS, PROSPER, HPS, TNT) chứng tỏ rằng điều trị RLLPM sẽ làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh ĐMV [17].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 139 bệnh nhân bị RLLPM thực sự, có 61 bệnh nhân (30,5%) có chỉ số lipid máu bình thường được chỉ định statin và fibrat, 61 bệnh nhân này không có rối loạn lipid máu nhưng là những bệnh nhân nằm trong đối tượng nguy cơ cao và rất cao với tiền sử nhồi máu cơ tim, mắc các bệnh phối hợp do đó vẫn được chỉ định statin dùng phối hợp. Số bệnh nhân thực sự cần dùng thuốc điều trị RLLPM chiếm tỷ lệ cao 95%. Số trường hợp bệnh nhân chưa thật sự phải dùng thuốc chiếm tỷ lệ nhỏ 5%, các trường hợp này đều nằm trong nhóm có nguy cơ thấp, có LDL đạt mục tiêu lý thuyết. Chúng tôi cho rằng những trường hợp này nên cân lại chế độ ăn uống tập luyện của bệnh nhân, cân nhắc giữa lợi ích của thuốc và tác dụng không mong muốn của thuốc để xem xét lại có thực sự cần dùng thuốc cho bệnh nhân này hay không.
Theo khuyến cáo của Hiệp hội Tim mạch học Việt Nam, NCEP ATPIII Hoa Kỳ thì sử dụng thuốc điều trị RLLPM không chỉ trên những bệnh nhân có RLLPM thực sự mà còn trên những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao để giảm các biến cố tim mạch [17; 42].
Có 2 nhóm thuốc được sử dụng là statin (atorvastatin, simvastatin), và fibrat (fenofibrat). Trong nhóm statin, hoạt chất atorvastatin với biệt dược là Lipitor 10mg được sử dụng với tỷ lệ cao nhất 52,33%, tiếp đến là simvastatin với biệt dược Zocor 10mg với tỷ lệ 33,67%. Trong nhóm fibrat, hoạt chất fenofibrat với biệt dược Lipanthyl 200mg (Pháp) sử dụng với tỷ lệ 10%. Như vậy trong nghiên cứu của chúng tôi các bệnh nhân đều được sử dụng các biệt dược tốt và an toàn.
67
Quyết định lựa chọn liều dùng thuốc RLLPM
Kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi trên 200 bệnh nhân có 2 nhóm thuốc được sử dụng và liều dùng như sau:
- Nhóm statin (atorvastatin, simvastatin) 100% dùng liều 10mg/ngày. - Nhóm fibrat với hoạt chất fenofibrat dùng liều 200mg/ngày 100%.
Bảng 4. 1: Liều dùng các fibrat, statin theo khuyến cáo
Thuốc Dƣợc Thƣ QG VN NCEP ATPIII
Liều dùng (mg) Liều dùng (mg)
Fenofibrat 200 200
Simvastatin 5 – 40 20 – 80 Atorvastatin 10 – 80 10 – 80
Như vậy, các bệnh nhân dều được chỉ định liều dùng phù hợp với các hướng dẫn, không có bệnh nhân nào dùng liều vượt quá liều cho phép, liều dùng của simvastatin trên bệnh nhân phù hợp với khuyến cáo của Dược thư Quốc Gia Việt Nam, nhưng thấp hơn so với khuyến cáo của NCEP ATPIII .
Tuy nhiên nhiều nghiên cứu đưa ra quan điểm về sử dụng statin trong dự phòng biến cố tim mạch, đó là sử dụng statin liều cao ngay từ đầu, đặc biệt ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, làm giảm biến cố tim mạch nhiều hơn so với nhóm bệnh nhân sử dụng statin ở liều thấp. Nghiên cứu của TNT đã chứng minh rằng nhóm bệnh nhân được điều trị tích cực hơn với statin liều cao (atorvastatin liều 80mg/ngày so với liều 10mg/ngày) trong thời gian 5 năm có LDL – C về đến mức 75mg/dL đã giúp giảm biến cố tim mạch nhiều hơn so với bệnh nhân sử dụng liều thấp [36]. Theo Kaplan – Meier cho thấy nhóm nhóm bệnh nhân dùng statin liều cao giảm 22% biến cố tim mạch so với nhóm statin liều thấp (nhóm statin liều thấp giảm hơn so với nhóm chứng là 10,9%) [36].
68
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bác sỹ lâm sàng vẫn e ngại dùng statin ở liều cao, 100% bệnh nhân đều được sử dụng statin liều thấp, có lẽ là do tác dụng không mong muốn của nhóm statin khi dùng kéo dài.
4.3.2. Lựa chọn thuốc điều trị RLLPM cho từng đối tƣợng bệnh nhân
Lựa chọn thuốc RLLPM cho từng loại RLLPM: Nhóm bệnh nhân tăng cholesterol máu:
100% bệnh nhân được chỉ định statin (atorvastatin, simvastatin). Theo các khuyến cáo thì ở nhóm bệnh nhân tăng cholesterol máu statin được chỉ định hàng đầu.
Nhóm bệnh nhân tăng triglycerid máu:
Nhóm fibrat (hoạt chất fenofibrat) được sử dụng nhiều nhất chiếm tỷ lệ 90%, 10% sử dụng statin. Điều này hoàn toàn phù hợp với các hướng dẫn điều trị, tác dụng của fibrat giảm mạnh triglycerid và tăng HDL – C, vì thế fibrat được ưu tiên lựa chọn. Có 20 bệnh nhân (10%) tăng TG, không có bất thường về cholesterol và LDL – C , được chỉ định sử dụng nhóm statin, đây đều là những bệnh nhân đã mắc bệnh mạch vành hoặc có nguy cơ tim mạch cao và rất cao.
Theo nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh hiệu quả của nhóm statin làm giảm tỷ lệ BMV ở người có RLLPM, làm chậm tiến triển của XVĐM, giảm nguy cơ xuất hiện các biến cố tim mạch. Theo WOSCOP so sánh với nhóm điều trị bằng statin và nhóm placebo, kết quả cho cùng mức cholesterol huyết thanh nhưng người bệnh uống statin ít có nguy cơ về BMV hơn hẳn nhóm placebo [33]. Như vậy việc sử dụng statin trên 20 bệnh nhân này là hợp lý để phòng ngừa các biến cố tim mạch.
Nhóm bệnh nhân tăng lipid máu hỗn hợp:
Nhóm statin được sử dụng nhiều hơn chiếm 67,61%, tiếp đó là nhóm fibrat chiếm tỷ lệ 32,39%, sự phối hợp giữa 2 nhóm statin và fibrat chưa được sử dụng.
69
Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có mức TG cao.
Kết quả nghiên cứu có 5 bệnh nhân (2,5%) có mức TG tăng rất cao > 5,65 mmol/l và đã đạt LDL mục tiêu được sử dụng fibrat với hoạt chất fenofibrat, có 25 bệnh nhân (12,5%) có TG máu cao 2,3 – 5,65 mmol/l, có LDL đạt mục tiêu được chỉ định với statin.
Theo khuyến cáo của NCEP ATPIII, của Hiệp hội Tim mạch Việt Nam thì trong trường hợp TG máu cao (nhưng < 5,65 mmol/l) mà LDL đã đạt mục tiêu thì sử dụng nhóm statin để giảm TG. Trong trường hợp TG tăng cao > 5,65 mmol/l, LDL đạt mục tiêu thì nhóm fibrat được khuyến cáo sử dụng. Như vậy sử dụng thuốc ở nhóm đối tượng này là hợp lý.
Sử dụng thuốc ở bệnh nhân có HDL – C thấp đơn thuần
Trong mẫu nghiên cứu có 12 bệnh nhân có LDL – C thấp đơn thuần, không có tăng TG đi kèm, có LDL – C đạt mục tiêu, các bệnh nhân này đều có đa yếu tố nguy cơ, mắc các bệnh lý phối hợp và đều được chỉ định điều trị bằng statin, phù hợp theo các khuyến cáo của Hiệp hội Tim Mạch Việt Nam và NCEP ATPIII (Theo hướng dẫn thì sử dụng statin để làm tăng HDL – C).
4.3.3. Đánh giá đạt mục tiêu điều trị theo LDL – C
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị trong mẫu nghiên cứu là 49,5%.
Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với một số nghiên cứu như theo nghiên cứu của Hoàng Thị Thu Hường (2010) [14] tỷ lệ bệnh nhân không về mục tiêu điều trị chiếm tới 74,1%. Theo nghiên cứu của Đỗ Đình Xuân (2009) [23], Ngọ Xuân Thành (2000) [21] trên quần thể bệnh nhân có RLLPM mắc kèm các bệnh lý khác nhau thì tỷ lệ tăng LDL – C chiếm tỷ lệ lớn trên 50%.
Theo khuyến cáo của NCEP ATP III thì sau 3 tháng điều trị LDL – C của bệnh nhân chưa về mục tiêu điều trị thì cần cân nhắc tăng liều statin lên mức tối đa mà bệnh nhân có thể dung nạp được hoặc thay bằng các nhóm thuốc khác như niacin, fibrat,…, hoặc dùng kết hợp các thuốc khác [42]. Trong 200
70
bệnh nhân nghiên cứu, có 99 bệnh nhân LDL – C chưa về mục tiêu điều trị, trong đó không có bệnh nhân nào được thay đổi phác đồ điều trị theo khuyến cáo. 101 bệnh nhân đã đạt LDL – C mục tiêu vẫn được duy trì liều theo khuyến cáo. Như vậy chúng tôi cho rằng việc đạt mục tiêu điều trị RLLPM theo như khuyến cáo chiếm tỷ lệ chưa cao, trong khi đó các bác sỹ chưa cân nhắc tăng liều, thay thuốc hay phối hợp thuốc khác.
Nét mới trong các công trình nghiên cứu can thiệp gần đây là đã nêu lên khái niệm rất tích cực trong điều trị tăng LDL -C là: "LDL-C càng thấp càng tốt". Nghiên cứu HPS kết luận rằng: khi đưa LDL-C xuống đến mức < 70 mg% thì có thể làm giảm thêm tỷ lệ biến cố mạch vành 22% [17].
Bảng 4. 2: Các nghiên cứu can thiệp bằng statins
Ng.cứu (n) Loại thuốc % giảm LDL-C Giảm tử vong chung (%) Giảm biến cố ĐM vành (%) Giảm CABG PTCA (%) 4S (4444) Simvastatin 20- 40mg/ngày 35 30 (p=0,003) 34 (p<0,0001) 37 (p<0,0001) CARE (4159) Pravastatin 40mg/ngày 39 9 KYN 24 (p=0,003) 27 (p<0,001) LIPID (9014) Pravastatin 40 mg/ngày 25 22 (p<0,0001) 24 (p<0,0001) 22 (p<0,001)
PHÒNG NGỪA NGUY CƠ CAO
HPS (20536) Simvastatin 20- 40mg/ngày 29 18 (p=0,0003) 27 (p<0,0001) 24 (p<0,0001) PHÒNG NGỪA TIÊN PHÁT
71 WOSCOPS (6595) Pravastatin 40mg/ngày 26 22 (p=0,051) 31 (p<0,001) 37 (p<0,009) AFCAPS (6605) Lovastatin 20- 40mg/ngày 25 0 KYN 37 (p<0,0001) 33 (p<0,001) ASCOT-LLA (10305) Atorvastatin 10mg/ngày 33 13 (p=0,16) 29 (p<0,0005) chưa có
4S= Scandinavian Simvastatin Survival Study, CARE= Cholesterol and Recurrent Events trial, LIPID= Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease trial, HPS= Heart Protection Study, WOSCOPS= West of Scotland Coronary Prevention Study, AFCAPS= Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study, ASCOT-LLA= Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm, CABG= phẫu thuật bắc cầu ĐM vành, PTCA= Can thiệp ĐMV qua da. KYN= không ý nghĩa
Như vậy, từ các nghiên cứu về sinh bệnh học, các nghiên cứu về dịch tễ học, các nghiên cứu điều trị - can thiệp cho thấy rằng trong chẩn đoán và điều trị RLLPM thì LDL-C là mục tiêu hàng đầu.
Do đó với 99 bệnh nhân trong nghiên cứu chưa đạt đích điều trị có thể nên cân nhắc lại chế độ liều của bệnh nhân hoặc cân nhắc thay bằng các nhóm thuốc khác hay phối hợp các thuốc khác cũng như điều chỉnh chế độ ăn uống tập luyện của bệnh nhân.
4.3.4. Chức năng gan, thận của bệnh nhân mẫu nghiên cứu sau điều trị
Theo dõi các chỉ số xét nghiệm đánh giá chức năng gan, thận của bệnh nhân sau 3 tháng điều trị thuốc RLLPM cho thấy tỉ lệ bệnh nhân có biểu hiện tăng nhẹ men gan (ALAT, ASAT) so với trước điều trị: có 11 (5,5%) bệnh nhân trước khi điều trị men gan nằm trong giới hạn bình thường, sau điều trị men gan tăng nhỏ hơn 3 lần giới hạn bình thường và đều được chỉ định Statin.
72
Theo ATPIII [42], Handbook of clinical drug data [25], Goodman & Gilman’s [37] khi nồng độ enzym gan cao hơn 3 lần giới hạn bình thường thì chống chỉ định sử dụng nhóm statin. Nếu tăng men gan là do tình trạng bệnh lý tim mạch hoặc các bệnh mắc kèm khác thì cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi tiếp tục sử dụng statin cho bệnh nhân. Nếu bệnh nhân tăng men gan là do statin thì phải dừng sử dụng statin. Chính vì thế cần theo dõi men gan của các bệnh nhân này để có biện pháp can thiệp kịp thời.
4.3.5. Các tƣơng tác thuốc – thuốc bất lợi
Đánh giá tương tác thuốc theo phần mềm online http://w.w.w.medscape,
http://w.w.w.drug.com, có tham khảo Dược thư quốc gia Việt Nam của Bộ y tế tái bản năm 2012, khuyến cáo số 5074/QLD – ĐK của Bộ y tế ban hành ngày 5/4/2013 về việc cập nhật thông tin dược lý thuốc nhóm statin, kết quả trong 200 bệnh án nghiên cứu có 87 bệnh án gặp phải tương tác thuốc – thuốc bất lợi giữa các thuốc điều trị RLLPM với các thuốc khác, chiếm tỷ lệ 43,5%. Trong đó số cặp tương tác gặp phải là 121 cặp, hay gặp nhất là cặp simvastatin – amlodipin với 56 lần gặp chiếm tỷ lệ 46,28%.
Cặp simvastatin – amlodipin (với 56 lần gặp, mức độ 2): amlodipin làm tăng nồng độ và tác dụng của simvastatin trong huyết tương, có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan, tiêu cơ vân, độc thận…
Có 3 cặp tương tác xảy ra ở mức độ 3 (Nghiêm trọng – sử dụng thay thế) đó là simvastatin – nifedipin (4 lần gặp), simvastatin – colchicin (2 lần gặp), atorvastatin – clarithromycin (2 lần gặp).
Simvastatin – nifedipin: Nifedipin làm tăng nồng độ và tác dụng của simvastatin trong huyết tương theo cách tác động lên enzym chuyển hóa thuốc Cyp3A4 ở gan/ruột, có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan, tiêu cơ vân, độc thận….
Simvastatin – colchicin (Tương tác dược lực học): Phối hợp statin và colchicin làm tăng hấp thu và giảm chuyển hóa lẫn nhau nên làm tăng tác
73 dụng và độc tính của cả 2 thuốc.
Atorvastatin – clarithromycin (Tương tác dược động học): Clarithromycin ức chế enzym Cyp 3A4 làm giảm chuyển hóa atorvastatin, làm tăng tác dụng và độc tính của atorvastatin.
Cặp Atorvastatin – omeprazol (mức độ 2): Omeprazol ức chế cạnh tranh P- glycoprotein ở ruột, làm giảm thải trừ atorvastatin, làm tăng nồng độ atorvastatin trong huyết tương.
Atorvastatin – clopidogrel (mức độ 2): Atorvastatin ức chế chuyển hóa của clopidogrel bởi Cyp450 3A4, do đó làm giảm chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel.
Theo dõi với các bệnh nhân gặp tương tác thuốc chúng tôi chưa thấy các dấu hiệu về bệnh gan, thận, cơ. Tuy nhiên vẫn cần giám sát chặt chẽ những trường hợp này để phát hiện sớm các biến cố có thể xảy ra, và nếu có thể lựa chọn các thuốc khác không có tương tác thay thế cho bệnh nhân sẽ an toàn hơn trong sử dụng.
4.3.6. Tác dụng không mong muốn đã gặp
Qua quá trình theo dõi bệnh nhân trên lâm sàng, kết quả cho thấy có 45 bệnh nhân (22,5%) có ít nhất 1 dấu hiệu không mong muốn của thuốc, trong đó triệu chứng đau cơ chiếm tỷ lệ nhiều nhất (12,5%), mệt mỏi chiếm tỷ lệ 7,5%, rối loạn tiêu hóa chỉ có 2,5%.
Tuy nhiên các biểu hiện đau cơ, mệt mỏi chỉ khó chịu trong 3 ngày đầu dùng thuốc và tự khỏi mà không cần điều trị. 5 bệnh nhân có dấu hiệu đau rát vùng thượng vị, đầy bụng khó tiêu được xử trí dùng kèm thuốc đau dạ dày và bệnh nhân thấy đỡ hơn. Điều này cũng phù hợp với các tác dụng không mong muốn của thuốc được ghi nhận trong Dược thư quốc gia Việt Nam.
Trong nghiên cứu phần lớn bệnh nhân (77,5%) không có biểu hiện tác dụng không mong muốn của thuốc.
74 Kết quả nghiên cứu cho thấy:
- Về bệnh: nhóm bệnh nhân có nhận thức kém về bệnh vẫn còn chiếm tỷ lệ khá cao 30,5%.
- Về thuốc: không có bệnh nhân nào không có những hiểu biết cơ bản về cách dùng thuốc. Tỷ lệ bệnh nhân có nhận thức tốt về thuốc chiếm tỷ lệ khá cao 53%. Tuy nhiên phần lớn bệnh nhân chưa biết cách tự theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc (78%).
- Về hiệu quả tư vấn của nhân viên y tế: số bệnh nhân được hiệu quả tư vấn tốt chiếm tỷ lệ cao tới 70%.
Trong giới hạn của đề tài chúng tôi chỉ tìm hiểu xem bệnh nhân có hiểu biết như thế nào về bệnh, diễn biến bệnh khi được điều trị và không được điều trị, hiểu biết như thế nào về thuốc điều trị, có biết thuốc nào là thuốc có tác dụng điều trị chính cho bệnh hay không, có biết trước được về tác dụng không mong muốn và cách xử trí tác dụng phụ xảy ra trong quá trình điều trị hay không. Nếu được biết về TDKMM và đã được giải thích rõ ràng bệnh nhân sẽ