• Nguyên lý: fibrin D-Dimer là một loại sản phẩm trung gian đ−ợc tạo ra do sự phân huỷ fibrin polymer bởi plasmin. Do đó định l−ợng D-Dimer bằng ph−ơng pháp miễn dịch là xét nghiệm đặc hiệu cho phép xác định tình trạng thoái giáng của fibrin
• Bình th−ờng: nồng độ fibrin D-Dimer trong huyết t−ơng là < 200 mcg/l. • ý nghĩa: fibrin D-Dimer tăng cao trong máu chứng tỏ có tạo thành cục
đông fibrin, biểu hiện có đông máu rải rác trong lòng mạch cấp hoặc mạn. Tuy nhiên, D-Dimer có thể tăng ở phụ nữ có thai, sau phẫu thuật, chấn th−ơng.
INR = PT bệnh nhân PT chứng
• Nguyên lý: Trộn chung huyết t−ơng đã đun nóng 56độ C với yếu tố Xa của bò trong 1 giờ ở 37 độ C, sau đó định l−ợng yếu tố Xa còn lại.
• Bình th−ờng: dùng điều trị cho bệnh nhân bằng heparin trọng l−ợng phân tử thấp (enoxaparin natri) duy trì nồng độ anti-Xa từ 0.2UI/ml – 0.4UI/ml.
• ý nghĩa: theo dõi hiệu quả và đánh giá liều l−ợng khi điều trị heparin trọng l−ợng phân tử thấp (enoxaparin).
1.4. Thuốc chống đông máu heparin trọng l−ợng phân tử thấp (enoxaparin natri) [15], [19], [26], [49] thấp (enoxaparin natri) [15], [19], [26], [49]
1.4.1. Công thức hóa học enoxaparin natri (lovenox)
Enoxaparin natri (lovenox) là sản phẩm đ−ợc tạo ra từ việc giáng hoá heparin thông th−ờng để đ−ợc phân tử l−ợng khoảng 4500 dalton.
* Tác động lên thrombin (IIa) do việc tham gia tạo thành phức hợp bao gồm thrombin - AT III - heparin. Qua đó thực hiện việc hạn chế tác dụng của thrombin bằng 2 cách: ức chế hoạt động và tăng phân huỷ thrombin.
* Bất hoạt các serin protease khác nh−: Xa, IXa. Nh− vậy chủ yếu ức chế đông máu theo con đ−ờng nội sinh. Tuy nhiên nhiều tác giả chỉ ra heparin còn có khả năng ức chế đông máu theo con đ−ờng ngoại sinh.
Đánh giá tác dụng của heparin trọng l−ợng phân tử thấp bằng cách định l−ợng yếu tố anti-Xa, anti-Xa nên duy trì từ 0,2 đến 0,4 IU/ml [17], [57], [58] [62].
Tác dụng kháng Xa là chủ yếu, tác dụng kháng thrombin kém vì vậy ít gây tai biến xuất huyết hơn so với heparin và kháng vitamin K. Tuy nhiên heparin trọng l−ợng phân tử thấp vẫn có phản ứng chéo với heparin thông th−ờng nên cũng không đ−ợc sử dụng khi có giảm tiểu cầu do heparin [58], [62], [66]. Enoxaparin: bơm tiêm, chứa sẵn dung dịch có 20 mg hoặc 40 mg trong 0,2ml hoặc 0,4ml.
1.4.3. D−ợc động học
• Đạt đ−ợc nồng độ tối đa ngay 3 tới 5 giờ sau khi tiêm d−ới da. Nồng độ đỉnh là 1,58 mcg/ml (liều 20mg) và 3,83 mcg/ml (liều 40 mg).
• Khả dụng sinh học là 95% • Thời gian bán huỷ là 4,5 giờ.
• Sự thanh thải của heparin trọng l−ợng phân tử thấp không phụ thuộc liều nh− heparin thông th−ờng, nh−ng thời gian bán thải chậm hơn và sự thải trừ chủ yếu qua thận. Vì vậy đối với bệnh nhân có suy thận thì việc tính toán chức năng thận và liều phải hết sức chính xác.
1.4.4. Chỉ định
• Điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có sóng Q, dùng phối hợp với aspirin
• Phòng ngừa và điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu sau mổ. • Liều điều trị dự phòng
- Liều 25 - 35 UI anti-Xa/kg. - Tiêm d−ới da ngày 1 lần.
- Lấy máu 4 giờ sau khi tiêm để xét nghiệm Anti-Xa. - Kết quả cần đạt đ−ợc: Nồng độ anti-Xa = 0,2 - 0,4 UI/ml.
1.4.5. Chống chỉ định
• Dị ứng với enoxaparin natri, heparin và các dẫn chất của nó, kể cả các heparin trọng l−ợng phân tử thấp khác.
• Viêm nội tâm mạc cấp do vi khuẩn.
• Các tr−ờng hợp có nguy cơ xuất huyết cao không kiểm soát đ−ợc, kể cả các rối loạn chảy máu chính và các tổn th−ơng khu trú, đột quỵ chảy máu, loét dạ dày – ruột.
1.4.6. Tác dụng phụ
• Xuất huyết thấy rõ hay không thấy rõ.
• Một vài tr−ờng hợp xuất huyết giảm tiểu cầu, đôi khi nặng đã ghi nhận. • Vài tr−ờng hợp tụ máu ở vị trí tiêm.
Ch−ơng 2
Đối t−ợng vμ ph−ơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối t−ợng nghiên cứu
Nghiên cứu đ−ợc tiến hành trên 55 bệnh nhân CTSN sau phẫu thuật, vào điều trị tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Việt Đức, trong thời gian thực hiện đề tài từ tháng 2/2008 đến tháng 9/2008.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
• Bệnh nhân CTSN đơn thuần • Trên 15 tuổi.
• Mức độ hôn mê tính bằng điểm Glasgow từ 4 – 8. • Huyết động ổn định.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân khỏi nghiên cứu
• Tiền sử có bệnh lý về máu (khai thác qua ng−ời thân của bệnh nhân). • Có dùng thuốc chống đông, chống ng−ng tập tiểu cầu tr−ớc khi vào viện. • Tiền sử suy thận, suy gan, bệnh lý hệ thống.
• Bệnh nhân có dị ứng, mẫn cảm hoặc chống chỉ định với enoxaparin. • Đang theo dõi tình trạng chảy máu sau phẫu thuật (cầm máu trong phẫu
thuật khó khăn).
• Bệnh nhân đang trong tình trạng giảm đông với số l−ợng tiểu cầu < 50 x 109/l và prothrombin<30%.
• Gia đình bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. • Tử vong tr−ớc khi điều trị enoxaparin.
2.2. Ph−ơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đ−ợc tiến hành theo ph−ơng pháp mô tả, tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng, tự đối chứng tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Việt Đức.
2.2.2. Ph−ơng tiện nghiên cứu
2.2.2.1. Dụng cụ xét nghiệm đông máu
- ống xét nghiệm chuyên dụng lấy máu có chất chống đông Tri-Na citrate 9NC/3,8%.
- Bơm tiêm lấy máu vô khuẩn 5 ml. - Cồn sát trùng vô khuẩn.
- Máy đếm tế bào tự động nhãn hiệu KX-21 của hãng Sysmex (Nhật). - Máy xét nghiệm đông máu tự động ACL-200 của Italy tại phòng Xét nghiệm tế bào khoa Huyết học (Bệnh viện Việt Đức).
- Máy xét nghiệm tự động ACL 7000 (Italy) để định l−ợng anti-Xa tại khoa Đông máu – Viện Huyết học truyền máu Trung −ơng.
2.2.2.2. Dụng cụ theo dõi bệnh nhân hậu phẫu
Máy theo dõi chức năng sống (huyết động và hô hấp) Hewllett Packard của Đức, máy thở Evita và Servo, nhiệt kế,... tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Việt Đức.
2.2.2.3. Thuốc Enoxaparin (Biệt d−ợc Lovenox - Sanofi Aventis – France)
- ống đựng dung dịch tiêm enoxaparin đ−ợc đóng trong bơm tiêm sẵn 40mg/ 0,4ml của công ty Sanofi Aventis – France. Enoxaparin natri 1mg/0,01ml t−ơng đ−ơng: hoạt tính anti-Xa 100UI
- ống dung dịch tiêm enoxaparin đ−ợc đóng trong bơm tiêm sẵn 20mg/0,2ml của công ty Sanofi Aventis – France. Enoxaparin natri 1mg/0,01ml t−ơng đ−ơng: hoạt tính anti-Xa 100UI
ảnh 2.1. Chụp ống thuốc lovenox (công ty Sanofi Aventis – France)
2.2.3. Cách tiến hành nghiên cứu
● Bệnh nhân sau mổ chấn th−ơng sọ não, chuyển về khoa Hồi sức tích cực đ−ợc khám và đánh giá:
- Xác định yếu tố liên quan: tuổi, giới, thời gian tai nạn, tiền sử
bệnh tật, tiền sử liên quan đến đông máu qua người thân và hồ sơ bệnh án.
- Khám toàn trạng: tri giác (điểm Glasgow), tuần hoàn (mạch, HA, PVC), hô hấp (nhịp thở, kiểu thở, SpO2), số lượng nước tiểu hàng giờ, nhiệt độ cơ thể, thương tổn sọ não trên phim chụp cắt lớp.
● BN được điều trị theo phác đồ tại phòng hồi sức: an thần, thở máy kháng sinh, thuốc tăng khả năng hồi phục thần kinh, bù dịch và điện giải theo kết quả xét nghiệm hàng ngày qua đường tĩnh mạch bằng dung dịch NaCl 0,9% duy trì:
- HA tối đa >100 mmHg - PVC: 8 – 12 cmH2O
- Bão hoà oxy mao mạch (SpO2) ≥ 94% - PaCO2: 30 mmHg - 40 mmHg
- Hematocrit ≥ 30% - T0 cơ thể: 36.5 - 380 C - Đường máu: 4.9 – 8 mmol/l
- Cho thuốc vận mạch nếu HA <100 mmHg
● Làm các xét nghiệm đông máu vào các thời điểm nghiên cứu
● Xét nghiệm điện giải và huyết học tr−ớc khi dùng enoxaparin cho bệnh nhân.
● Bệnh nhân đ−ợc dùng thuốc enoxaparin nh− sau:
- Liều l−ợng: 40mg (bơm tiêm sẵn) một lần/một ngày. - Đ−ờng dùng: tiêm d−ới da bụng.
- Thời điểm tiêm: 9 giờ sáng hàng ngày.
- Thời gian dùng thuốc: từ ngày thứ 2 sau mổ cho tới khi ra khỏi phòng hồi sức.
● Định l−ợng anti-Xa nh− sau: Bệnh nhân sau khi tiêm thuốc lovenox đ−ợc 4 giờ thì lấy 2ml máu cho vào ống xét nghiệm có chất chống đông Tri- Na citrate 9NC/3,8% gửi đến Viện huyết học và truyền máu TW. Duy trì anti- Xa ở mức 0.2 - 0.4 UI/ml.
● Làm các xét nghiệm đông máu và điện giải hàng ngày.
● BN được theo dõi và đánh giá như trên hàng ngày cho tới khi ra khỏi khoa hồi sức.
2.2.4. Các xét nghiệm đông máu và thời điểm nghiên cứu
● Các thời điểm lấy xét nghiệm đông máu, điện giải, huyết học.
To - Tr−ớc khi dùng thuốc enoxaparin (tức là BN sau khi về khoa hồi sức)
T3 – BN sau dùng thuốc enoxaparin 72 giờ. T4 – BN sau dùng thuốc enoxaparin 5 ngày.
T5 – BN sau dùng thuốc enoxaparin 7 ngày trở lên.
●Xét nghiệm anti-Xa: đ−ợc lấy vào thời điểm sau tiêm enoxaparin 4h.
Các chỉ số đông máu làm trong nghiên cứu:
▪ Tiểu cầu, PT, IRN, aPTT, Fibrinogen, định l−ợng D-Dimer ▪ Định l−ợng anti-Xa
Sinh hóa và huyết học:
▪ Na+,K+, Cl-, Ca++
▪ Glucose
▪ SGPT, SGOT, bilirubin, albumin
▪ Hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit
2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá sự thay đổi các chỉ số đông máu dùng trong nghiên cứu nghiên cứu
2.2.5.1. Cách tiến hành và đánh giá kết quả xét nghiệm dùng trong nghiên cứu
● Xét nghiệm sinh hoá máu: Lấy máu tĩnh mạch ở vị trí không có
đường truyền bằng bơm tiêm sau đó cho vào ống nghiệm rồi gửi tới khoa Sinh hoá trong vòng 45 phút.
●Xét nghiệm đông máu và anti-Xa:
Lấy máu tĩnh mạch ở vị trí không có đường truyền bằng bơm tiêm sau đó cho vào ống nghiệm có chất chống đông rồi gửi xét nghiệm trong vòng 1 giờ.
trị bổ sung 0.2ml enoxaparin sau đó định l−ợng lại anti-Xa.
Nếu sau điều trị định l−ợng anti-Xa mà >0.4UI/ml sẽ đ−ợc giảm liều điều trị 0.2ml/ngày enoxaparin sau đó định l−ợng lại anti-Xa.
Nếu sau điều trị mà định l−ợng Anti-Xa mà 0.2- 0.4UI/ml duy trì liều l−ợng 0.4ml enoxaparin tiêm 1 lần 1 ngày.
2.2.5.2. Các tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số đông máu:
+ Đếm số l−ợng tiểu cầu
- Số l−ợng tiểu cầu bình th−ờng từ 150 – 350 x 109/l - Số l−ợng tiểu cầu giảm nhẹ: 100 đến < 150 x 109/l - Số l−ợng tiểu cầu giảm vừa: 50 đến < 100 x 109/l
+ Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (activated partial thromboplastin time = aPTT)
- Bình th−ờng: aPTT nằm trong khoảng: 30 - 40 giây. - Hoặc tỷ số: raPTT=aPTT bệnh /aPTT chứng = 0,85 - 1,2 - Kéo dài khi: > 8 - 10 giây so với chứng hoặc tỷ số raPTT >1,2
+ Tỷ lệ Prothrombin (PT%)
- Tỷ lệ Prothrombin bình th−ờng khi: > 70% - Tỷ lệ Prothrombin giảm nhẹ khi: 50 - 69% - Tỷ lệ Prothrombin giảm vừa khi: 30 - 49%
+ Thời gian Prothrombin (PT)
- Thời gian Prothrombin bình th−ờng: 10 - 14 giây. - T−ơng ứng với tỷ lệ Prothrombin = 70 - 140%. - Hoặc tỷ số INR <1,5.
- Tăng khi: > 4g/l - Bình th−ờng: 2 - 4 g/l - Giảm nhẹ khi: < 2 g/l
+Phát hiện D-Dimer trong huyết t−ơng
- Bình th−ờng nồng độ D-Dimer trong huyết t−ơng là ≤ 200 mcg / l - Nồng độ D-Dimer trong huyết t−ơng tăng lên khi có tăng đông máu
+Định l−ợng anti-Xa.
- Đánh giá kết quả: duy trì ở mức 0,2- 0,4 UI/ml.
- Nếu anti-Xa < 0.2 UI/ml thì cho bệnh nhân dùng thêm 20mg enoxaparin và nếu anti-Xa > 0.4 UI/ml thì giảm liều đi 20mg enoxaparin. Khi thay đổi liều enoxaparin phải làm lại xét nghiệm ngay sau khi tiêm 4 giờ.
2.2.6. Đánh giá một số tác dụng phụ của thuốc
• Chảy máu vết mổ: vết mổ rỉ máu mà không tìm thấy mạch máu đang chảy. • Chảy máu tiêu hoá: ỉa máu, nôn máu, dịch dạ dày có máu hoặc caillot
mà soi không có nguyên nhân cụ thể (polyp, trĩ, loét...).
• Chảy máu chân răng hay xuất huyết d−ới da tự nhiên hoặc sau khi vệ sinh vùng mồm miệng.
• Xuất huyết từng mảng tím d−ới da hoặc tại vị trí tiêm (mới xuất huyết). • Dị ứng mẩn ngứa nổi mề đay.
• Viêm tắc tĩnh mạch sâu: có dấu hiệu nghi ngờ bao gồm: Sốt, chi s−ng nề, phù, ấn đau.
• Tắc mạch phổi: đ−ợc chẩn đoán khi có dấu hiệu nghi ngờ và kết quả CT. Nghi ngờ tắc mạch phổi khi: có dấu hiệu tắc mạch chi, D- dimer
tăng, suy hô hấp tiến triển mặc dù vẫn đang đ−ợc thở máy.
Chẩn đoán xác định bằng CT tiêm thuốc cản quang mạch máu phổi hoặc chụp cắt lớp 64 lớp.
• Tử vong trong quá trình điều trị.
• Chảy máu thứ phát phải mổ lại. Khi có khối máu tụ tại vùng mổ cũ hay bên đối diện mà có dấu hiệu choán chỗ.
• Chảy máu tăng lên khi chụp kết quả CT có tồn tại máu tại ổ máu tụ cũ hoặc nơi khác nh−ng không có chỉ định mổ lại.
2.3. Xử lý số liệu (tại khoa Toán tr−ờng Đại học Y Hμ Nội)
• Số liệu thu thập đ−ợc xử lý theo ph−ơng pháp thống kê và kiểm định toán y học theo ch−ơng trình phần mềm SPSS 16.0.
• Tính giá trị trung bình và độ lệch dùng thuật toán test t- student để so sánh sự khác biệt hai giá trị trung bình hai nhóm.
• Dùng thuật toán ghép cặp khi so sánh các trung bình ở các nhóm khác nhau ở cùng một thời điểm.
Ch−ơng 3
kết quả nGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân
3.1.1. Đặc điểm phân bố về giới
Bảng 3.1. Đặc điểm phân bố về giới
Giới tớnh Số BN Tỷ lệ% Nam 46 83,6 Nữ 9 16,4 Tổng 55 100,0 16,4% 83,6% Nam Nữ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm phân bố về giới
Nhận xét:
• Nam giới chiếm đa số trong nhóm nghiên cứu với tỷ lệ 83,6%. • Tỷ lệ bệnh nhân nam/nữ là 5,1/1
Bảng 3.2. Đặc điểm phân bố về tuổi Nhóm tuổi Số BN Tỷ lệ% ≤ 30 18 32,7 31 – 45 19 34,5 46 – 60 10 18,3 > 60 8 14,5 Tổng 55 100,0 X ± SD 39,2 ± 15,7 34,5% 14,5% 32,7% 18,2% <= 30 31 - 45 46 - 60 > 60
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm phân bố về tuổi
Nhận xét:
• Độ tuổi trung bình của nhóm BN nghiên cứu là: 39,2 ± 15,7 tuổi.
• Đa số BN đều đang ở độ tuổi trung niên chiếm tỷ lệ cao nhất và có tỷ lệ BN tuổi < 46/ BN tuổi > 47 là 2,05/1.
Bảng 3.3. Đặc điểm phân bố theo nguyên nhân tai nạn Nguyên nhân Số BN Tỷ lệ % Giao thông 42 76,4 Lao động 3 5,4 Sinh hoạt 10 18,2 Tổng 55 100,0 5,5% 76,4% 18,2% Giao thụng Lao động Sinh hoạt
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm phân bố theo nguyên nhân tai nạn
Nhận xét:
• Nguyên nhân do tai nạn giao thông chiếm tỷ lệ cao nhất là 76,4% trong đó chủ yếu là tai nạn ô tô và xe máy.
3.2. Phân bố BN về mức độ hôn mê vμ tổn th−ơng
Bảng 3.4. Phân bố BN theo độ hôn mê (Glasgow )
Điểm Glasgow Số BN Tỷ lệ% 4 – 5 20 36,4 6 – 8 35 63,6 Tổng 55 100,0 X ± SD 6 ± 1,2 Nhận xét:
• Nhóm bệnh nhân CTSN có Glasgow 4-5 điểm chiếm tỷ lệ 36,4%. • Nhóm bệnh nhân CTSN có Glasgow 6-8 điểm gặp chủ yếu chiếm tỷ lệ 63,6%. • Glasgow trung bình trong số các bệnh nhân nghiên cứu 6 ± 1,2 điểm.
Bảng 3.5. Phân bố BN theo mức độ tổn th−ơng n∙o