4.3.1 Tác dụng chống viêm
+ Tác dụng trên thực nghiệm:
- Tác dụng chống viêm cấp: trên mô hình gây viêm màng bụng, ngoài việc dùng chất gây viêm là carragenin (có bản chất polysaccharid), còn dùng thêm formaldehyd nồng độ thấp, mô hình này sẽ khởi động các quá trình viêm cấp. Bản chất của quá trình này là sự đáp ứng của các tế bào miễn dịch gồm các bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào, quá trình viêm cấp do kháng nguyên là các polysaccharid còn có sự tham gia của đáp ứng miễn dịch dịch thể do các tế bào lympho B đảm nhận [159]. Tác dụng chống viêm cấp của HPmax được so sánh với aspirin liều 200mg/kg, đây là thuốc chống viêm không steroid có tác dụng chống viêm cấp. Kết quả nghiên cứu cho
thấy; HPmax cả 2 liều 560mg/kg/ngày và 1120mg/kg/ngày uống trong 5 ngày liên tục làm giảm rõ rệt thể tích dịch rỉ viêm so với lô chứng (p < 0,01 và p < 0,001), nhưng không làm thay đổi số lượng bạch cầu và hàm lượng protein trong dịch rỉ viêm (p so với chứng > 0,05).
- Tác dụng chống viêm mạn trên chuột nhắt trắng: Các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức (như trong mô hình gây viêm mạn, kháng nguyên là các amiant) sẽ khởi động quá trình đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào là phương thức miễn dịch thứ hai bên cạnh đáp ứng miễn dịch dịch thể nhằm loại trừ kháng nguyên lạ do các lympho bào T phụ trách. Prednisolon là thuốc chống viêm steroid kinh điển, tác dụng chống viêm mạnh do ức chế tổng hợp các chất trung gian hóa học và ức chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào do các lympho T đảm nhận nên dược dùng làm thuốc đối chứng dương [159]. Kết quả nghiên cứu cho thấy; HPmax cả 2 liều 840mg/kg/ngày và 1680mg/kg/ngày uống 9 ngày liên tục làm giảm trọng lượng khối u hạt có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05).
+ Tác dụng trên lâm sàng:
Mặc dù tiêu chí viêm không phải là tiêu chí quan trọng nhất trong phần nghiên cứu lâm sàng của đề tài, nhưng viêm cũng là một trong những yếu tố thúc đẩy sự hình thành, tiến triển của ổ loét, một tác nhân kích thích gây ra triệu chứng đau trên lâm sàng mà thông qua nội soi sinh thiết để chẩn đoán sự hiện diện của HP trước và sau điều trị, chúng tôi cũng đánh giá sơ bộ về tác dụng cải thiện tình trạng viêm niêm mạc dạ dày để có thể giải thích phần nào đó về cơ chế giảm đau trên lâm sàng cũng như liền sẹo ổ loét trên nội soi.
Kết quả tại bảng 3.30 cho thấy: Tất cả các bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứu đều có tình trạng viêm niêm mạc hang vị dạ dày với mức độ hoạt động khác nhau, trong đó mức hoạt động vừa và nặng chiếm tỷ lệ cao gặp đều cả 2
nhóm, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) về mức độ viêm niêm mạc hang vị giữa 2 nhóm nghiên cứu. Kết quả bảng 3.37 cho thấy: mức độ hoạt động của viêm dạ dày ở mỗi nhóm sau điều trị đều có biểu hiện giảm rõ rệt với giá trị p< 0,001. Song không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm nghiên cứu (p>0,05).
Kết quả tác dụng giảm viêm trên lâm sàng của chế phẩm HPmax cho thấy có sự tương đồng với kết quả nghiên cứu về tác dụng chống viêm của chế phẩm trên thực nghiệm.
+ Lý giải về tác dụng giảm viêm của chế phẩm HPmax
Trong thành phần của HPmax gồm: Chè dây, Dạ cẩm, Lá Khôi. Các nghiên cứu riêng lẻ về khả năng chống viêm của từng vị cho thấy:
Chè dây có vị ngọt, nhạt, tính mát, có tác dụng thanh nhiệt, giải độc, khu phong, lợi thấp, chống viêm, giảm đau [103].
Nguyễn Thị Phương Dung nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp của lá Khôi: Kết quả cho thấy với liều 10g dược liệu/kg thể trọng chuột, cao nước chiết từ lá Khôi có tác dụng giảm độ phù chân chuột rõ rệt sau khi tiêm tác nhân gây viêm là nhũ dịch carragenin 1%. Nếu tăng liều thuốc cho chuột uống tác dụng chống viêm cấp cũng không tăng lên. Tác dụng chống viêm của lá Khôi mạnh xấp xỉ bằng 2/3 tác dụng chống viêm của Analgin liều 100mg/kg thể trọng [111].
Lại Quang Long và cộng sự nghiên cứu về tác dụng chống viêm của Dạ cẩm, kết quả cho thấy dung dịch alcaloid toàn phần 1% Dạ cẩm ở liều 196,1mg/kg thể trọng chuột có tác dụng ức chế phù viêm cấp trên chuột cống trắng là 32,35%, nước sắc thân lá (2:1) ở liều 37,4 g dược liệu khô /kg thể trọng chuột là 24,51% so với lô chứng [76].
Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm đã đưa ra các minh chứng khoa học về tác dụng giảm viêm của các vị thuốc có trong thành phần HPmax, mặc dù chưa có giải thích về một cơ chế cụ thể của từng vị cũng như tổng thể của chế phẩm, nhưng thông qua đó chúng tôi sơ bộ nhận định rằng tác dụng giảm viêm của chế phẩm là sự cộng hưởng tác dụng của từng vị thuốc, sự phối hợp các vị thuốc trong chế phẩm đã mang lại hiệu quả của toàn bài thuốc, khi sử dụng bài thuốc làm giảm quá trình viêm giúp cho cải thiện các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong điều trị loét hành tá tràng.
4.3.2. Tác dụng giảm đau + Tác dụng trên thực nghiệm + Tác dụng trên thực nghiệm
Đau là một triệu chứng trong bệnh viêm loét dạ dày tá tràng và thường xuất hiện sớm làm cho bệnh nhân khó chịu và phải đi khám và điều trị. Cơ chế bệnh sinh của đau cũng rất đa dạng, có thể do viêm giải phóng các chất trung gian hóa học, hoặc tiết nhiều acid…kích thích gây đau. Do vậy khi tiến hành nghiên cứu tác dụng giảm đau của thuốc cần được tiến hành trên một số mô hình để có thể bước đầu nhận định được thuốc tác động theo cơ chế nào? Trong nghiên cứu này, chế phẩm HPmax được thử theo các phương pháp mâm nóng và gây đau quặn bằng tiêm acid acetic vào màng bụng chuột.
Phương pháp gây quặn đau kinh điển dùng để đánh giá tác dụng giảm đau tại chỗ theo cơ chế tác dụng ngoại vi giống như các thuốc giảm đau như nhóm hạ sốt, giảm đau, chống viêm phi steroid [159]. Vì vậy aspirin được dùng làm thuốc đối chứng dương. Tác dụng giảm đau của aspirin liều 100mg/kg thể hiện rõ rệt tại các thời điểm nghiên cứu. Ở các thời điểm trên 10 phút đến 30 phút, HPmax cả 2 liều 840mg/kg/ngày và 1680mg/kg/ngày đều có tác dụng làm giảm số cơn quặn đau rõ rệt so với lô chứng (p < 0,05
hoặc p < 0,01); tác dụng giảm đau này tương đương với aspégic (p so với lô uống aspégic > 0,05).
Với phương pháp mâm nóng: Dùng tác nhân là nhiệt để gây đau, đây cũng là phương pháp kinh điển để đánh giá tác dụng giảm đau của các thuốc có cơ chế tác dụng trung ương như nhóm opioid. Vì vậy, morphin hydrocoride được chọn làm thuốc đối chứng dương, để so sánh tác dụng của HPmax trên mô hình mâm nóng. Các kết quả cho thấy HPmax không có tác dụng giảm đau do gây đau bằng nhiệt. Như vậy thuốc HPmax chỉ có tác dụng giảm đau trên mô hình gây đau bằng acid acetic, nói cách khác thuốc chỉ có tác dụng giảm đau theo cơ chế ngoại vi. Tác dụng giảm đau của HPmax ở mức vừa phải, tương đương với aspirin liều 100 mg/kg.
+ Tác dụng trên lâm sàng
Về lâm sàng của bệnh nhân loét HTT, ngoài những triệu chứng như đầy bụng, chậm tiêu, chán ăn, ợ hơi, ợ chua… thì triệu chứng đau là một trong những triệu chứng bệnh nhân thường quan tâm nhất. Đau thượng vị làm ảnh hưởng đến tinh thần và khả năng lao động của người bệnh. Vì vậy, người bệnh thường mong muốn cắt cơn đau càng nhanh càng tốt.
Chúng tôi đã phân chia thời gian để hết cơn đau được chia thành các mức: ≤ 7 ngày, 8 – 14 ngày, 15 – 21 ngày và > 21 ngày. Bảng 3.33 và biểu đồ 3.4 đã trình bày về tỷ lệ bệnh nhân cắt cơn đau theo thời gian ở 2 nhóm điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy: số bệnh nhân có thời gian cắt cơn đau trước 7 ngày ở nhóm 1 là 33,3% (loại tốt), cao hơn so với số bệnh nhân có thời gian cắt cơn đau trước 7 ngày ở nhóm 2 là 23,3%, song sự khác biệt này cũng chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Số bệnh nhân hết triệu chứng đau sau những mốc thời gian còn lại giữa hai nhóm có sự khác biệt, song cũng chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Chúng tôi cũng đã tính về thời gian trung bình hết
cơn đau thượng vị ở mỗi nhóm cụ thể như sau: Thời gian hết đau trung bình ở nhóm 1 và 2 tương ứng: 6,3 ngày và 7,2 ngày. Nếu tính đến thời điểm 21 ngày (sau 3 tuần điều trị) thì số bệnh nhân hết triệu chứng đau ở nhóm dùng HPmax là 40/42 (95,2%) tăng cao hơn so với số bệnh nhân hết triệu chứng đau sau 21 ngày ở nhóm dùng OAC: 36/43 bệnh nhân (83,7%). Tuy nhiên sự khác biệt này cũng chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Như vậy, với kết quả nghiên cứu này đã cho thấy chế phẩm HPmax có khuynh hướng làm giảm cơn đau nhanh hơn so với nhóm loét HTT sử dụng phác đồ OAC, song sự khác biệt cũng chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp kết quả nghiên của các tác giả khác trong và ngoài nước. Tại Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả điều trị loét HTT bằng các phác đồ sử dụng các thuốc tân dược [134], [141], [133], [160]. Những nghiên cứu về bài thuốc YHCT cũng đã được sử dụng đối với bệnh nhân viêm dạ dày mạn và loét dạ dày, hành tá tràng có hoặc không nhiễm HP [75], [78], [80], [94]. Các phác đồ sử dụng thuốc YHCT trong các thập kỷ trước phần lớn thường dùng phác đồ đơn lẻ, chưa có nghiên cứu đối chứng, trừ các phác đồ nghiên cứu liên quan đến sản phẩm Chè dây.
Trong nghiên cứu của Vũ Nam [80] về hiệu quả điều trị cắt cơn đau ở bệnh nhân loét HTT, bệnh nhân được chia thành 2 nhóm: Nhóm sử dụng Chè dây (n = 44) và nhóm sử dụng thuốc Alusi (n = 36). Tác giả đã phân thời gian hết triệu chứng giảm đau: < 7 ngày, 8-14 ngày và trên 14 ngày cho cả 2 nhóm. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tỷ lệ bệnh nhân hết đau sau điều trị dùng Chè dây chiếm 93% cao hơn so với nhóm dùng Alusi (89%). Tỷ lệ bệnh nhân hết đau sau 14 ngày điều trị của nhóm dùng Chè dây cao hơn nhóm dùng Alusi (90,9% so với 61%). Kết quả cũng cho thấy: Thời gian hết đau trung bình của nhóm dùng Chè dây là 8,9 ngày, ngắn hơn nhóm dùng Alusi (17,35 ngày), sự
khác nhau có ý nghĩa thống kê (p < 0,01). Như vậy, với kết quả nghiên cứu này đã cho thấy Chè dây có hiệu quả tốt hơn trong việc làm giảm cơn đau vùng thượng vị ở bệnh nhân loét HTT so với nhóm bệnh nhân dùng Alusi.
Từ nghiên cứu của Vũ Nam, sản phẩm Chè dây đã được sử dụng với dạng sản phẩm mới có tên gọi là ampelop. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyết Lan (1999) đã sử dụng phác đồ: ampelop + amoxicillin + metronidazole cho bệnh nhân loét HTT có HP (+) và kết quả nghiên cứu cho biết: Thời gian cắt cơn đau sau điều trị trong thời gian ≤ 5 ngày (loại tốt) chiếm tỷ lệ cao: 57,5% (23/40 bệnh nhân) và sau 2 tuần điều trị đại đa số bệnh nhân hết triệu chứng đau vùng thượng vị: 38/40 bệnh nhân (95%). Như vậy, với kết quả nghiên cứu này đã cho biết phác đồ phối hợp giữa Ampelop với 2 kháng sinh trên giúp giảm đau nhanh và có hiệu quả cao ở bệnh nhân loét HTT.
Ngày nay, tại các Hội nghị đồng thuận trên thế giới đã đưa ra nhiều phác đồ điều trị loét HTT, đặc biệt khi loét HTT do HP gây nên. Các phác đồ bao gồm tấn công, phác đồ nối tiếp và phác đồ cứu vãn. Tuy nhiên, với điều kiện và hoàn cảnh Việt Nam thì việc thực hiện với các phác đồ trên còn gặp một số khó khăn do điều kiện kinh tế, do các phương tiện bổ trợ chẩn đoán, đặc biệt các xét nghiệm về sinh học phân tử của HP còn hạn chế nhiều. Do vậy, phác đồ OAC mặc dù kinh điển, nhưng cũng có hiệu quả tốt trong điều trị loét HTT. Chúng tôi có so sánh về hiệu quả cắt cơn đau trong nghiên cứu của chúng tôi với một số nghiên cứu khác trong nước sử dụng phác đồ tương tự. Kết quả so sánh được trình bày ở bảng 4.1 dưới đây:
Bảng 4.1. Hiệu quả giảm đau bằng các phác đồ khác nhau
Phác đồ n Thời gian cắt cơn đau
Tỷ lệ
(%) Tác giả
OAM 73 4 tuần 94,5 Tạ Long -1996
RAM 66 4 tuần 81,8 Tạ Long - 1996
OAM 39 4 tuần 92,3 Lê Ngọc Quỳnh - 1998 FAM 47 4 tuần 85,1 Lê Ngọc Quỳnh - 1998 LAD 75 4 tuần 100 Nguyễn Bích Đào - 1997 OAD 75 4 tuần 100 Nguyễn Bích Đào - 1997 BTM 44 < 10 ngày 62,5 Dương Tiến Bình - 1996 BTMO 27 < 10 ngày 96,2 Dương Tiến Bình - 1996
VIFATA 3 tuần 87,5 Phạm Văn Trịnh - 1995
Chè dây 44 < 14 ngày 90,9 Vũ Nam - 1995
AMA 40 2 tuần 95 Nguyễn Thị Tuyết Lan 1999 CAM 47 2 tuần 72,3 Nguyễn Thị Tân - 2002 OAM 60 2 tuần 88,4 Nguyễn Thị Tân - 2002
LAM 105 3 tuần 95,2 Nguyễn Thị Xuyên - 2002 RAM 105 3 tuần 83,8 Nguyễn Thị Xuyên - 2002
EAL 33 45 ngày 92,9 Vũ Thị Lừu - 2011 EAM 33 45 ngày 82,1 Vũ Thị Lừu - 2011 OAC 43 3 tuần 83,7 Phạm Bá Tuyến - 2013
HPmax 42 3 tuần 95,2 % Phạm Bá Tuyến - 2013
Với kết quả nghiên cứu này đã cho thấy hiệu quả giảm đau khi sử dụng các thuốc tân dược thay đổi theo từng tác giả, phụ thuộc nhiều yếu tố như các thuốc sử dụng, các loại kháng sinh và tính kháng thuốc của Helicobacter pylori.
Qua kết quả nghiên cứu về tác dụng giảm đau của chế phẩm HPmax trên thực nghiệm và sau đó được kiểm chứng trên lâm sàng, một lần nữa khẳng định về sự tương đồng tác dụng giảm đau của chế phẩm trên cả thực nghiệm và lâm sàng.
+ Lý giải về tác dụng giảm đau của chế phẩm HPmax
Các nghiên cứu tác dụng giảm đau từng vị thuốc trong chế phẩm HPmax cho thấy:
Phùng Thị Vinh nghiên cứu tác dụng giảm đau của Chè dây trên thực nghiệm, kết quả cho thấy ở các nhóm nghiên cứu đều có thể hiện khả năng giảm đau với tác nhân gây đau là acid acetic. Trong đó flavonoid F2 có tác dụng rõ rệt ở liều 1g/kg/24 giờ là 28,1% (p<0,01), flavonoid F1 thể hiện tác dụng kém hơn 14,6% và 16,1% (p<0,05) [108].
Lại Quang Long và cộng sự nghiên cứu về giảm đau của Dạ cẩm trên mô hình gây đau bằng nhiệt. Kết quả cho thấy dung dịch alcaloid toàn phần 1% Dạ cẩm ở liều 39,2mg/kg thể trọng chuột có tác dụng giảm đau là 37,9%; nước sắc thân lá (2:1) ở liều 7,48g dược liệu /kg thể trọng chuột có tác dụng giảm đau là 56,9% [76], [115].
Nguyễn Thị Phương Dung tiến hành nghiên cứu về tác dụng giảm đau của lá Khôi trên mô hình gây đau bằng tiêm màng bụng chuột acid acetic. Kết quả cho thấy với dịch chiết lá Khôi tỷ lệ 1:1 cả 2 liều 5g và 10g/ kg chuột, sau thời gian uống thuốc 30 phút đều có tác dụng giảm đau rõ rệt [111].
Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng cho thấy HPmax có tác dụng giảm đau trong tuần đầu cao hơn nhóm chứng. Điều này minh chứng cho sự phối hợp các vị thuốc trong chế phẩm đã mang lại cộng hưởng tác dụng giảm đau của chế phẩm từ tác dụng các vị riêng lẻ, đặc biệt là Chè dây và lá Khôi (đều có tác dụng giảm đau trên mô hình thực nghiệm tương tự với HPmax). Ngoài ra như nhiều tác giả đã thống nhất ý kiến là giảm viêm sẽ dẫn đến giảm đau,