1.2. HỘI CHỨNG CHUYỂN HÓA
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hóa
Cơ chế gây HCCH khá phức tạp, vẫn còn đang được nghiên cứu nhằm làm sáng tỏ. Hầu hết bệnh nhân mắc HCCH đều lớn tuổi, béo
phì, ít vận động và có kháng insulin. Strees cũng có thể là một yếu tố góp phần gây nên HCCH, nhưng yếu tố quan trọng có lẽ là do di truyền. Năm 2001, Poulsen P., Kyvik K.O. và cộng sự nghiên cứu 303 cặp song sinh nam và nữ cho thấy yếu tố di truyền có liên quan tới sự tăng glucose máu, BMI, giảm HDL-Cholesterol, THA tâm thu và tỷ lệ eo/
hông, insulin lúc đói, triglycerit, THA tâm trương. Nghiên cứu này đã đưa ra khái niệm về đa yếu tố trong HCCH có liên quan tới di truyền và môi trường [Poulsen P., Kyvik K.O., Vaag A., et al. (1999), “Heritability of Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance ± a population-based twin study”, Diabetologia 42, pp. 139 - 145]. Năm 1998, WHO đưa ra khái niệm thống nhất về HCCH và người ta thấy gen tiết kiệm đảm bảo dự trữ năng lượng trong thời gian nhịn đói và liên quan tới kiểu hình của HCCH, các biến thể phổ biến ở một số kiểu gen ảnh hưởng tới chuyển hóa lipid, glucose cùng với môi trường làm gia tăng tỷ lệ xuất hiện HCCH. Ngoài ra lão hóa, chế độ ăn uống (tiêu thụ nước giải khát đặc biệt là nước ngọt), thói quen ít vận động hoặc hoạt động thể lục thấp, nhiễm khuẩn mạn tính, rối loạn tâm thần và sử dụng rượu quá mức cũng góp phần làm gia tăng HCCH. Đã có nhiều hội nghị đưa ra câu hỏi liệu béo phì và kháng insulin có là nguyên nhân của HCCH hay là hậu quả của rối loạn chuyển hóa chuyên biệt, đây vẫn là câu hỏi chưa có lời giải thích thỏa đáng, cũng như một số yếu tố khác của hệ thống viêm bao gồm: Protein C tăng, như fibrinogen, interleukin 6, yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF Alpha)
…. Một số nhà khoa học lại cho rằng có nhiều nguyên nhân gây ra HCCH trong đó có tăng acid uric do chế độ ăn uống nhiều fructose.
Cuối cùng cũng đã có sự thống nhất giữa các nhà khoa học và cho rằng môi trường thực phẩm hiện nay góp phần vào sự hình
thành và phát triển của HCCH. Chế độ ăn uống của chúng ta chưa phù hợp. Tăng cân có liên quan với HCCH chứ không phải là béo phì toàn bộ, các thành phần cốt lõi lâm sàng của hội chứng là béo nội tạng (tức là chất béo trong các cơ quan không được thiết kế cho việc dự trữ chất béo) trong khi các bất thường chuyển hóa chính là sự đề kháng insulin. Việc cung cấp năng lượng cho các hoạt động của cơ thể được tạo ra từ quá trình oxy hóa các chất thông qua chế độ ăn uống bao gồm carbohydrat, lipid, protein tại ty lạp thể của tế bào và các sản phẩm dư thừa được tạo ra từ quá trình đó có mối liên quan đến rối loạn chức năng của ty lạp thể và đề kháng insulin.
1.2.3.1. Kháng insulin
Tế bào β đảo tụy là nơi tiết ra insulin và insulin lưu hành trong máu đến các tế bào đích truyền tín hiệu và thực hiện nhiệm vụ của mình, insulin là hormone đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa carbonhydrat với cơ chất chính là glucose, vì vậy khi có bất thường về insulin sẽ gây lên các rối loạn trong chuyển hóa carbonhydrat.
“Kháng insulin là một tình trạng (của tế bào, cơ quan, hay cơ thể) cần một lượng insulin nhiều hơn bình thường để đạt được đáp ứng sinh học bình thường” [Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), “Hội chứng chuyển hóa”, Nội tiết học đại cương, Nhà xuất bản y học, Hà Nội, tr. 503 – 507.].
Insulin truyền tín hiệu bằng cách gắn vào các receptor đặc hiệu trên màng tế bào, các thụ thể này thuộc nhóm tyrosine kinase receptor, giống như receptor cho các yếu tố tăng trưởng. Các receptor hoạt động nhờ sự kết hợp của 2 tiểu đơn vị. Các thông tin của insulin sẽ không bị thay đổi khi chúng được truyền qua các receptor đặc hiệu nhưng cũng có thể thay đổi khi truyền tin qua các receptor được hình thành bởi 1 tiểu đơn vị của thụ thể insulin và 1 tiểu đơn vị của các yếu tố phát triển giống insulin (IGF1). Insulin có ái lực với receptor đặc hiệu cao gấp 100 đến 150 lần so với các
receptor của IGF1, chính vì vậy ở nồng độ insulin sinh lý thì sự gắn của insulin với thụ thể IGF1 sẽ không có ý nghĩa [Kellerer M., Lammers R., Họring H.U. (1999). “Insulin signal transduction: possible mechanisms for insulin resistance”, Exp Clin Endocrinol Diabetes, (107), pp. 97].
Sự gắn insulin và receptor của màng tế bào là hiện tượng truyền tín hiệu để thực hiện quá trình phosphoryl hóa và dephosphoryl hóa, 4 loại protein từ IRS1 đến IRS4 được phát hiện trong cấu trúc của receptor insulin. Tín hiệu của insulin được đưa vào tế bào khi quá trình phosphoryl hóa ở receptor được thực hiện [Lee Y.H., White M.F., (2004), “Insulin receptor substrate proteins and diabetes”, Arch Pharm Res27, pp. 361], [Taniguchi C.M., Emanuelli B., Kahn C.R. (2006), “Critical nodes in signalling pathways: insights into insulinaction”, Nat Rev Mol Cell Bio, (l7), pp. 85.]. Có 2 cách truyền tín hiệu của insulin vào tế bào: [Kellerer M., Lammers R., Họring H.U. (1999). “Insulin signal transduction: possible mechanisms for insulin resistance”, Exp Clin Endocrinol Diabetes, (107), pp. 97.] , [Matthaei S., Stumvoll M., Kellerer M., et al. (2000), “Pathophysiology and pharmacological treatment ofinsulin resistance”, Endocr, (21), pp. 585.], [Taniguchi C.M., Emanuelli B., Kahn C.R. (2006), “Critical nodes in signalling pathways: insights into insulinaction”, Nat Rev Mol Cell Bio, (l7), pp. 85.].
+ Cách 1: Thông quá các chất truyền tin: AKT/PKB + Cách 2: Thông qua các Protein tín hiệu: Ras/Raf/MAP
Kháng insulin có thể do giảm hiệu quả của chất truyền tin, các protein tín hiệu chính. Sự giảm này làm xáo trộn quá trình truyền tín hiệu của insulin dẫn đến kết quả là kháng insulin ở tế bào đích. Tùy thuộc vào khiếm khuyết tín hiệu của insulin do giảm hiệu quả của chất truyền tin, protein tín hiệu dẫn đến sự đề kháng insulin sẽ ở các mức độ khác nhau [Cusi K., Maezono K., Osman A., et al (2000), “Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase–and MAP kinase–mediated signaling in human muscle” The Journal of clinical investigation, 105(3), pp. 311-
320.],[Pollak M. (2012), “The insulin and insulin-like growth factor receptor family in neoplasia: an update”, NatRev Cancer, (12), pp.159.].
Sự truyền tín hiệu của insulin gây nên quá trình chuyển glucose vào tế bào và sự vận chuyển glucose qua các chất vận chuyển từ nội bào tới màng plasma trờn bề mặt [Họring H.U. (1991), “The insulin receptor: signalling mechanism and contribution to the pathogenesis of insulin resistance”, Diabetologia (34), pp. 848], [Kellerer M., Lammers R., Họring H.U.
(1999). “Insulin signal transduction: possible mechanisms for insulin resistance”, Exp Clin Endocrinol Diabetes, (107), pp. 97]. Có ít nhất 12 loại protein vận chuyển khác nhau ở các loại tế bào khác nhau [Joost H.G., Bell G.I., Best J.D., et al. (2002), “Nomenclature of the GLUT/SLC2A family of sugar/polyol transport facilitators”, Am J Physiol, (282), pp. E 974]. GLUT-4 là chất vận chuyển glucose thông qua insulin gặp ở hầu hết các loại tế bào (tế bào gan, não, cơ, mỡ …). GLUT-1 gặp nhiều ở tế bào não, GLUT -2 gặp nhiều ở tế bào gan, GLUT-3 gặp chủ yếu ở đường tiêu hóa. Một số nghiên cứu trên tế bào cơ, mỡ cho thấy sự khiếm khuyết gây kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có liên quan đến chất vận chuyển glucose GLUT-4 trong con đường vận chuyển glucose phụ thuộc insulin.
Hình 1.1. Cơ chế vận chuyển glucose trong kháng insulin
* Nguồn: Diabetes in cardiovascular Disease 2013[Hangring H.U., Gallwiz B. (2013). “Insulin Resistance”, Diabetes in cardiovascular Disease, pp.
10-23.]
1.2.3.2. Yếu tố nguy cơ của hội chứng chuyển hoá
Hội chứng chuyển hóa là tập hợp một số yếu tố nguy cơ gây nên các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, chúng liên quan đến tuổi, giới, chủng tộc, stress, thừa cân béo phì, hoạt động thể lực ...
* Tuổi và giới: Tỷ lệ mắc HCCH tăng theo tuổi, tỷ lệ này tăng nhanh ở lứa tuổi trung niên. Nghiên cứu NHANES III, 1988 đến 1994 khi đánh giá 8814 người trưởng thành ở Mỹ cho thấy: tỷ lệ mắc HCCH theo tiêu chuẩn ATP III - 2001 ở lứa tuổi 20 đến 29 là 6,7% đã tăng lên 43,5% ở lứa tuổi 60 đến 69, và 42% ở lứa tuổi trên 70), tỷ lệ chung là 22% [Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. (2002), "Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey", JAMA, pp. 287- 356.].
Béo trung tâm thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, HCCH cũng gặp ở nam nhiều hơn. Nhiều tác giả cho rằng béo trung tâm là một yếu tố quan trọng cấu thành HCCH. Wilson P.W.F. và cộng sự năm 2005 khi nghiên cứu HCCH theo tiêu chuẩn ATP III ở 3323 người có tuổi từ 22 đến 81 không mắc bệnh tim mạch và ĐTĐ tại thời điểm nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ mắc HCCH là 26.8% đối với nam và 16,6%
đối với nữ ở [Wilson P.W.F., Agostino .R.B., et al. (2014), “Metabolic Syndrome as a Precursor of Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes Mellitus”, Metabolic Syndrome, CVD and Diabetes, pp. 3066 - 3072.]. Theo thống kê của Chương trình giáo dục về Cholesterol quốc gia Hoa Kỳ cho thấy tại Hoa Kỳ tỷ lệ mắc HCCH ở người trên 50 tuổi khoảng 44%, tỷ lệ nữ nhiều hơn nam [Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M., et al. (2003),
“NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older”, Diabetes, 52(5) , pp. 1210-1214.]. Người ta thấy tỷ lệ HCCH tăng theo tuổi ở hầu hết các quẩn thể trên thế giới.
* Chủng tộc: Yếu tố chủng tộc cũng là một yếu tố nguy cơ độc lập của HCCH, vì thế trong mọi khuyến cáo người ta đều khuyên người thầy thuốc thực hành phải dựa vào các chỉ số nhân trắc và sinh học của dân tộc mình khi chẩn đoán và đánh giá các bệnh về chuyển hóa. Đã có nhiều nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ HCCH có sự khác nhau giữa các chủng tộc, mầu da. Năm 2009 Ervin R.B đã báo cáo nghiên cứu 3423 đối tượng trên 20 tuổi ở Mỹ có sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH theo NCEP ATPIII cho kết quả tỷ HCCH 34% trong quần thể nghiên cứu, nam giới da trắng Tây Ban Nha có tỷ lệ mắc HCCH cao gấp 2 lần nam giới da đen, phụ nữ da đen thuộc Mỹ, Mexico và phụ nữ da đen không phải gốc Tây Ban Nha có tỷ lệ mắc HCCH cao gấp 1,5 lần người phụ nữ da trắng [Ervin R. B. (2009),
“Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States”, National health statistics reports, 13, pp. 1-8.].
* Stress: Nghiên cứu gần đây cho thấy căng thẳng kéo dài trong cuộc sống có thể góp phần vào xuất hiện HCCH bằng cách phá vỡ sự cân bằng nội tiết tố của trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA-axis) [Gohill B.C., Rosenblum L.A, Coplan J.D., el al (2001),
"Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and the metabolic syndrome X of obesity", CNS Spectr, 6 (7), pp. 581–589.]. Một rối loạn chức năng trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận làm tăng cortisol gây tăng glucose máu và insulin, cuối cùng thúc đẩy béo phì nội tạng, đề
kháng insulin, rối loạn lipid máu và THA, có tác dụng trực tiếp trên xương, gây ra loãng xương [Tsigos C., Chrousos G.P. (2002), "Hypothalamic- pituitary-adrenal axis, neuroendocrine factors and stress", J Psychosom Res, 53 ( 4), pp. 865–71]. Rối loạn chức năng trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận có thể giải thích bàng các dấu hiệu dự báo nguy cơ béo phì trung tâm, bệnh tim mạch, bệnh ĐTĐ týp 2 và đột qụy [Rosmond R., Bjửrntorp P. (2000), "The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity as a predictor of cardiovascular disease, type 2 diabetes and stroke”, Journal of Internal Medicine. 247 (2), pp. 188–9.]. Căng thẳng tâm lý cũng liên quan đến bệnh tim [Brunner E.J., Hemingway H., Walker B.R., et al. (2002),
“Adrenocortical, autonomic, and inflammatory causes of the metabolic syndrome”, Circulation, 106(21), pp. 2659-2665.].
* Thừa cân và béo phì: Thừa cân và béo phì đang là một thách thức lớn đối với công tác phòng chống các bệnh không lây mạn tính trên toàn Thế giới. Ở một số nước đang phát triển là gánh nặng đối với ngành y tế và xã hội, trở thành những vấn đề lâu dài, khó can thiệp của chuyên ngành dinh dưỡng.
Năm 2005, Kelly T., Yang W. và cộng sự ước tính trên Thế giới hiện có 951 triệu người thừ cân và 396 triệu người béo phì. Dự đoán đến năm 2030 trên thế giới có 1,35 tỷ người thừ cân và 573 triệu người béo phì, xu thế sẽ tăng cao hơn nữa nếu không được can thiệp và dự tính là 2,16 tỷ người thừ cân và 1,12 tỷ người mắc béo phì [Kelly.T, Yang W., Chen C.S, et al. (2008), “Global burden of obesity in 2005 and projection to 2030”, International Journal of Obesity, (32), pp. 1431-1437.]. Béo phì trung tâm là một đặc điểm quan trọng của HCCH, phản ánh một cách trung thực và có mối quan hệ chặt chẽ giữa chu vi vòng eo và
tình trạng béo phì. Ở những bệnh nhân cân nặng bình thường cũng có thể xuất hiện đề kháng insulin và HCCH.
* Lối sống và hoạt động thể lực: Hoạt động thể chất là một yếu tố dự báo của bệnh tim mạch và tử vong có liên quan. Nhiều thành phần của HCCH liên quan đến một lối sống ít vận động, bao gồm tăng các mô mỡ (chủ yếu là vùng trung tâm); giảm HDL cholesterol; tăng triglyceride, huyết áp, và glucose trong những người dễ bị biến đổi di truyền. Đối với những bệnh nhân hoạt động tĩnh tại trên 4 giờ mỗi ngày (xem truyền hình, sử dụng máy tính...) thì tỷ lệ mắc HCCH cao gấp 2 lần người bình thường .
* Yếu tố gen: Năm 2001, Poulsen P., Kyvik K.O. và cộng sự nghiên cứu 303 cặp song sinh nam và nữ cho thấy yếu tố di truyền có liên quan tới sự tăng glucose máu, BMI, HDL cholesteron, THA tâm thu và tỷ lệ eo hông, insulin lúc đói, triglycerit, THA tâm trương. Nghiên cứu này đã đưa ra khái niệm về đa yếu tố trong hội chứng chuyển hóa liên quan tới di truyền và môi trường [Poulsen P., Kyvik K.O., Vaag A., et al.
(1999), “Heritability of Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance ± a population-based twin study”, Diabetologia 42, pp. 139 - 145]. Năm 1998 WHO đưa ra khái niệm thống nhất về HCCH và người ta thấy gen tiết kiệm đảm bảo dự trữ năng lượng trong thời gian nhịn đói và liên quan tới kiểu hình của HCCH, các biến thể phổ biến ở một số kiểu gen ảnh hưởng tới chuyển hóa lipid, chuyển hóa đường cùng với mội trường làm gia tăng tỷ lệ mắc HCCH. Lão hóa, chế độ ăn uống (tiêu thụ nước giải khát đặc biệt nước ngọt), thói quen ít vận đông hoặc hoạt động thể chất thấp, nhiễm khuẩn mạn tính, rối loạn tâm thần/tâm thần sử dụng thuốc, và sử dụng rượu quá mức.