Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởn- 123docz.net

1.4. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL

1.4.2. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel

1.4.2.1. Chế độ liều clopidogrel

Khi tăng liều nạp hoặc liều duy trì làm tăng tỉ lệ bệnh nhân đáp ứng với clopidogrel [43]. Với bệnh nhân có kiểu hình IM, tăng liều clopidogrel dẫn đến tăng tác dụng [40]. Với bệnh nhân có kiểu hình PM, khi tăng liều, hiệu quả clopidogrel vẫn không thay đổi [103].

Mega J. L. (2011) nghiên cứu trên 333 bệnh nhân bị bệnh mạch vành, làm xét nghiệm CYP2C19*2 và chia nhóm theo kiểu hình chuyển hóa. Kết quả cho thấy: nhóm IM liều duy trì 225 mg có hiệu quả chống kết tập tiểu cầu tương tự liều 75 mg ở nhóm EM; Nhóm PM dùng liều duy trì 300 mg vẫn không có hiệu quả chống kết tập tiểu cầu [103].

Cuisset T. (2011) nghiên cứu trên 346 bệnh nhân NMCT cấp không ST chênh lên, phân nhóm bệnh nhân theo: kháng clopidogrel (VASP > 50%); không kháng clopidogrel (VASP < 50%). Tăng liều duy trì clopidogrel lên 150 mg/ngày, giúp cải thiện chống kết tập tiểu cầu trên 56% số bệnh nhân kháng clopidogrel và mang alen CYP2C19*2 [40]

Choi H. (2015) nghiên cứu trên 77 bệnh nhân kháng clopidogrel (PRU >

45) khi đang dùng liều 75 mg. Nhóm này được dùng clopidogrel tăng liều duy trì lên 150 mg, kết quả cho thấy 37/77 bệnh nhân chuyển từ kháng clopidogrel sang không kháng clopidogrel [43].

Carreras, E. T. (2016) nghiên cứu trên 333 bệnh nhân bệnh mạch vành cho thấy: bệnh nhân bị đái tháo đường dùng liều clopidogrel 150 mg/ngày, bệnh nhân CYP2C19 IM/PM dùng liều clopidogrel 225 mg/ngày, bệnh nhân vừa bị đái tháo đường vừa thuộc nhóm CYP2C19 IM/PM dùng liều clopidogrel 300 mg/ngày thì mới có hiệu quả chống kết tập tiểu cầu tương đương ở bệnh nhân không tiểu đường, mang gen CYP2C19 bình thường dùng liều clopidogrel 75 mg/ngày [34].

1.4.2.2. Tương tác thuốc

Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt qua Cyt.

P450, trong đó có enzym CYP2C19. Các chất ức chế hoạt động của enzym CYP2C19 có thể làm giảm tác dụng của clopidogrel. Nhóm thuốc chẹn bơm proton là nhóm thuốc cần lưu ý trong tương tác với clopidogrel.

Ở mức liều bình thường, PPI ít ảnh hưởng tới hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel: Przespolewski, E. R. (2018) nghiên cứu trên 28 người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy việc kết hợp clopidogrel với 1 trong các PPI (pantoprazol 40 mg, omeprazol 20 mg, rabeprazol 20 mg, esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, hoặc dexlansoprazol 30 mg) không thay đổi hiệu quả chống kết tập tiểu cầu [121]. Jackson, L. R. (2016) thực hiện nghiên cứu trên 11.955 bệnh nhân NMCT có can thiệp ĐMV qua da, theo dõi 1 năm sau xuất viện, kết quả: chưa tìm thấy vai trò tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng và chảy máu của PPI khi đồng thời với clopidogrel [74].

Tuy nhiên, khi phân tích gộp nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho thấy có sự liên quan giữa sử dụng PPI và biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân

bệnh tim mạch dùng clopidogrel. Serbin, M. A. (2016) thực hiện phân tích meta trên 50.277 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da, cho thấy: clopidogrel dùng đồng thời với PPI làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng có ý nghĩa thống kê [135].

Bundhun, P. K. (2017) thực hiện phân tích meta trên 84.729 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da có sử dụng clopidogrel, cho thấy: việc dùng đồng thời clopidogrel với PPI làm tăng có ý nghĩa thống kê biến cố tim mạch nặng, huyết khối stent, NMCT tái phát [32]. Pang, J. (2019) thực hiện phân tích meta trên 50.366 bệnh nhân bị bệnh mạch vành được can thiệp ĐMV qua da, cho thấy: nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel không dùng đồng thời với PPI làm giảm nguy cơ có ý nghĩa thống kê: biến cố tim mạch nặng, giảm huyết khối stent, giảm tái thông mạch và tử vong do tim mạch [113].

Mặc dù vậy, tùy theo loại PPI và mức liều khác nhau mà có sự ảnh hưởng tới hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel khác nhau. Harvey, A. (2016) thực hiện nghiên cứu trên 59 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da có dùng clopidogrel, cho thấy: bệnh nhân dùng kèm với omeprazol hoặc esomeprazol làm giảm tác dụng chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel; bệnh nhân dùng kèm với pantoprazol hoặc ranitidin thì không ảnh hưởng tới hiệu của của clopidogrel [65]. Angiolillo, D. J. (2011) nghiên cứu trên 282 người tình nguyện khỏe mạnh dùng clopidogrel kèm với omeprazol 80 mg/ngày hoặc pantoprazol 80 mg/ngày, kết quả cho thấy có tương tác thuốc giữa clopidogrel và omeprazol, còn tương tác thuốc giữa clopidogrel và pantoprazol chưa rõ ràng [19].

1.4.2.3. Tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel [69]. Độ tuổi > 70 ảnh hưởng đến hiệu quả clopidogrel [69, 70]. Bệnh nhân HCMVC có tuổi ≤ 70 dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu nhóm ức chế P2Y12 gặp phải biến cố tim mạch nặng trong 12 tháng thấp hơn nhóm có độ tuổi > 70 tuổi [140]. Một nghiên cứu khác cho thấy: bệnh nhân > 75 tuổi có

liên quan đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu [87, 111].

1.4.2.4. Béo phì, thừa cân

Nghiên cứu của Hochholzer W. (2010) thực hiện trên 760 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da ở Đức cho thấy: người có BMI ≥ 26 có tỉ lệ kháng clopidogrel 48% so với 28% ở người BMI < 26 [69]. Legrand, D. (2015) nghiên cứu trên 844 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da, cho thấy: BMI > 28 làm tăng tỉ lệ kháng clopidogrel [92]. Olivier, C. B. (2016) thực hiện nghiên cứu trên 58 bệnh nhân NMCT dùng clopidogrel, kết quả cho thấy: có liên quan có ý nghĩa thống kê giữa độ kết tập tiểu cầu với khối lượng cơ thể [110].

1.4.2.5. Bệnh đái tháo đường

Nghiên cứu của Hochholzer W. (2010) thực hiện trên 760 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da ở Đức cho thấy: tỉ lệ kháng clopidogrel ở bệnh nhân đái tháo đường là 31%, cao hơn so với người không bị đái tháo đường là 19% [69].

Chouchene, S. (2018) nghiên cứu trên 150 bệnh nhân bị bệnh mạch vành (76 bệnh nhân đái tháo đường, 74 bệnh nhân không bị đái tháo đường) dùng clopidogrel 75 mg/ngày, tiêu chí kháng clopidogrel khi PRU ≥ 208. Kết quả cho thấy: bệnh nhân đái tháo đường mang alen CYP2C19 *2 có tỉ lệ kháng clopidogrel cao hơn bệnh nhân không bị tiểu đường có mang alen CYP2C19 *2 với OR = 4,437 (95% CI: 1,134 – 17,359; p = 0,32) [44].

Hein, R. (2019) nghiên cứu trên 2.610 bệnh nhân HCMVC trong đó có 527 bệnh nhân mắc kèm đái tháo đường, cho thấy: nhóm bệnh nhân dùng clopidogrel mắc kèm đái tháo đường có phản ứng tiểu cao hơn (p = 0,005) và có biến cố tim mạch nặng thấp hơn (HR = 0,71; 95% CI: 0,52-0,99; p = 0,04) so với nhóm bệnh nhân không mắc kèm đái tháo đường [67].

1.4.2.6. Hút thuốc lá

Hút thuốc lá có thể ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của

clopidogrel, cũng như tỉ lệ kháng clopidogrel. Khói thuốc lá chứa chất polycyclic aromatic hydrocarbons, chất này kích thích hoạt động của enzym CYP1A2 nên thuốc lá có thể làm tăng hoạt động chuyển hóa các chất qua enzym này [86]. CYP1A2 là enzym tham gia quá trình chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính, CYP1A2 đóng vai trò 35,8% trong quá trình oxy hóa bước 1, chuyển clopidogrel thành 2 - oxo - clopidogrel [82]. Do vậy, hút thuốc lá có thể làm tăng nguy cơ tương tác thuốc với clopidogrel. Đã có một số nghiên cứu về mối liên quan giữa hút thuốc là và hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel được triển khai.

Berger, J. S. (2009) nghiên cứu trên 12.152 bệnh nhân bị bệnh thiếu máu cục bộ phải sử dụng clopidogrel duy trì cho thấy: người hút thuốc lá ≥ 1 điếu/ngày (ít nhất 30 ngày trước khi vào viện) làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch nặng với HR = 0,68 (95% CI: 0,49 - 0,94) [24]. Reed, G. W. (2016) nghiên cứu trên 5.429 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da có dùng clopidogrel duy trì hàng ngày, kết quả cho thấy: bệnh nhân hút thuốc lá có tỉ lệ kháng clopidogrel thấp hơn bệnh nhân không hút thuốc lá (OR = 0,68-0,94; p = 0,006) [124]. Kim, Y. G. (2016) nghiên cứu trên 1.314 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da có sử dụng clopidogrel, kết quả cho thấy: nhóm bệnh nhân hút thuốc lá có phản ứng tiểu cầu (PRU) thấp hơn nhóm bệnh nhân không hút thuốc (p < 0,001) [84]. Zhang, M. (2016) nghiên cứu trên 600 bệnh nhân NMCT cấp dùng clopidogrel, làm xét nghiệm CYP2C19 *2, theo dõi 5 năm: trong các bệnh nhân không hút thuốc lá hoặc đã từng hút nhưng đã bỏ, bệnh nhân PM có độ kết tập tiểu cầu và nguy cơ tử vong cao hơn bệnh nhân EM có ý nghĩa thống kê; nhóm bệnh nhân đang hút thuốc lá thì đa hình gen CYP2C19 không ảnh hưởng [166].

Song, C. (2019) nghiên cứu trên 37.614 bệnh nhân NMCT cấp cho thấy, hút thuốc lá làm giảm nguy cơ tử vong trong viện (OR = 0,78; 95% CI: 0,69 - 0,88;

p < 0,001) [144]. Liu, Z. (2019) nghiên cứu phân tích meta trên 193.011 bệnh nhân tim mạch cho thấy thuốc lá làm giảm có ý nghĩa thống kê tỉ lệ đột quỵ và

biến cố tim mạch nặng so với người không hút thuốc lá [96]. Liu, Z. (2020) phân tích meta trên 16.296 bệnh nhân HCMVC, kết quả cho thấy: thuốc lá làm tăng tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu của clopidogrel [97].

Như vậy, đã có các nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lá làm tăng hoặc không ảnh hưởng tới hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Điều này được Sibbing, D. giải thích do nồng độ Hemoglobin khác nhau ở người hút thuốc lá [139].