4.2. VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
4.2.2. Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel
4.2.2.1. Xây dựng mô hình hồi quy logistic xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel bằng phương pháp BMA
Trước nghiên cứu của chúng tôi, có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm phát hiện các yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel. Hầu hết các nghiên cứu xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến bằng phương pháp step - wise [16, 123, 130]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương pháp BMA để xây dựng mô hình hồi quy logistic nhằm xác định các yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel. So với phương pháp step - wise truyền thống, phương pháp BMA có nhiều ưu điểm hơn như: hạn chế tình trạng dương tính giả trong quá trình loại biến, xây dựng mô hình dự đoán tốt hơn [54].
Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên đánh giá tính phân định và độ chính xác của mô hình hồi quy xác định các yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel. Giá trị AUC của đường biểu diễn ROC là 0,70. Điều này cho thấy các yếu tố trong mô hình phân định tốt quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu
113
thành 2 nhóm: kháng clopidogrel và không kháng clopidogrel. Trong nghiên cứu này, giá trị AUC chưa cao. Tuy nhiên, một số mô hình có giá trị AUC tương đương hoặc thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi vẫn được chấp nhận và sử dụng trên lâm sàng [63, 105].
Giá trị R2 của mô hình hồi quy logistic là 0,17. Điều này có thể giải thích do cả 2 yếu tố trong mô hình đều được biểu diễn dưới dạng biến phân hạng.
Việc sử dụng biến phân hạng gồm hút thuốc lá và đa hình gen CYP2C19 có thể thuận tiện hơn trong thực hành lâm sàng và giúp bác sĩ phân tầng ngay nguy cơ kháng clopidogrel của bệnh nhân. Tuy nhiên, điều này làm giảm độ tin cậy của mô hình do các biến phân hạng không mang lại nhiều thông tin như các biến liên tục. Giá trị R2 chưa cao cho thấy sự cần thiết của các nghiên cứu tiếp theo trên quần thể bệnh nhân Việt Nam nhằm xác định đầy đủ hơn các yếu tố nguy cơ tới kháng clopidogrel.
4.2.2.2. Mô hình hồi quy logistic đa biến đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đến kháng clopidogrel
Khi phân tích hồi qui logistic đa biến nhóm bệnh nhân nghiên cứu cho thấy: có 2 yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel là thói quen hút thuốc lá và đa hình gen CYP2C19.
Ảnh hưởng của thói quen hút thuốc lá tới kháng clopidogrel:
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thuốc lá làm giảm nguy cơ kháng clopidogrel 0,27 lần so với bệnh nhân không hút thuốc lá (OR = 0,27; 95% CI:
0,07 - 0,87)
Thuốc lá hoạt hóa enzym CYP1A2, đây là enzym có vai trò tham gia chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính. Do đó, thuốc lá làm tăng hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel, giảm tỉ lệ kháng clopidogrel.
Bliden K. P. (2008) nghiên cứu trên 259 bệnh nhân bị bệnh mạch vành đã
114
can thiệp ĐMV qua da, được chỉ định dùng clopidogrel, kết quả cho thấy: nhóm bệnh nhân hút thuốc lá có độ ngưng tập tiểu cầu thấp hơn nhóm bệnh nhân không hút thuốc lá (p = 0,0008); phân tích đa biến cũng khẳng định thuốc lá là yếu tố độc lập ảnh hưởng tới độ ngưng tập tiểu cầu thấp (p = 0,0001) [27]. Reed, G. W. (2016) nghiên cứu trên 5.429 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da có dùng clopidogrel duy trì hàng ngày, kết quả cho thấy: bệnh nhân hút thuốc lá có tỉ lệ kháng clopidogrel thấp hơn bệnh nhân không hút thuốc lá (OR: 0,68 - 0,94; p = 0,006) [124]. Kim, Y. G. (2016) nghiên cứu trên 1.314 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da có sử dụng clopidogrel, kết quả cho thấy: nhóm bệnh nhân hút thuốc lá có phản ứng tiểu cầu (PRU) thấp hơn nhóm bệnh nhân không hút thuốc (p < 0,001) [84]. Zhang, M. (2016) nghiên cứu trên 600 bệnh nhân NMCT cấp dùng clopidogrel, làm xét nghiệm CYP2C19 *2, theo dõi 5 năm: trong các bệnh nhân không hút thuốc lá hoặc đã từng hút nhưng đã bỏ, bệnh nhân PM có độ kết tập tiểu cầu và nguy cơ tử vong cao hơn bệnh nhân EM có ý nghĩa thống kê;
nhóm bệnh nhân đang hút thuốc lá thì đa hình gen CYP2C19 không ảnh hưởng [166].
Như vậy, thuốc lá có ảnh hưởng tới độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel. Tuy nhiên, thuốc lá là một trong những yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch và nhiều bệnh khác. Vì vậy, việc hút thuốc lá không được khuyến khích trong mọi trường hợp.
Ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 tới kháng clopidogrel:
Trong nghiên cứu của chúng tôi, phân tích đơn biến, hay đa biến theo mô hình khác nhau thì yếu tố đa hình gen CYP2C19 vẫn ảnh hưởng tới kháng clopidogrel với nguy cơ tăng có ý nghĩa thống kê với OR = 2,93 (95% CI: 1,18 - 7,45).
Tác giả Hwang S.J. phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới kháng clopidogrel và tìm được ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 với OR = 3,41 (95% CI: 1,69 - 6,87) [72].
115
4.2.3. Về một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 2 bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng (1,7%) bị NMCT tái phát, men tim tăng, được chụp lại mạch vành thấy có huyết khối stent và được đặt lại stent. Trước đó, 2 bệnh nhân này đã được đặt stent do NMCT cấp. Cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn (chỉ 30 ngày) nên chỉ gặp được 2 biến cố tim mạch nặng ở nhóm PM, các nhóm khác không gặp biến cố tim mạch nặng. Do vậy, không so sánh được tỉ lệ biến cố ở các nhóm thực sự có ý nghĩa thống kê hay không. Cả 2 ca gặp biến cố nặng này đều có đặc điểm chung là kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa kém PM và MPA > 50% (thuộc nhóm kháng clopidogrel). Đây là 2 dấu hiệu tăng nguy cơ biến cố tim mạnh nặng đã được nêu trong nhiều nghiên cứu trước đây.
Kháng clopidogrel và biến cố tim mạch:
Bliden K. P. (2007) nghiên cứu trên 100 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da thấy: nhóm bệnh nhân có MPA ≥ 50% (LTA - ADP5) tăng nguy cơ biến cố thiếu máu cơ tim lên 34,6 lần (95% CI: 8,3 - 144,2), sau thời gian 12 tháng [28].
Gurbel P. A. (2008) nghiên cứu trên 598 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da và theo dõi tới 24 tháng, thấy người có MPA > 46% (LTA - ADP5) làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng 3,9 lần (95% CI: 1,9 - 8,4) [61]. Breet N. J. (2010) nghiên cứu trên 1.049 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da, theo dõi trong 6 tháng, thấy bệnh nhân có MPA ≥ 42,9% (LTA - ADP5) làm tăng nguy cơ NMCT tái phát 2,19 lần (95% CI: 1,29 - 3,72) [29].
Như vậy, nghiên cứu về liên quan độ kết tập tiểu cầu (LTA - ADP5) với biến cố tim mạch có quy mô tăng dần theo thời gian. Những bệnh nhân sử dụng clopidogrel mà vẫn có chỉ số độ kết tập tiểu cầu cao thì làm tăng có ý nghĩa thống kê về biến cố tim mạch so với những người có chỉ số này thấp. Khi thời gian theo dõi bệnh nhân dài hơn, cỡ mẫu lớn hơn, nghiên cứu sẽ tìm ra được ngưỡng của độ kết tập tiểu cầu có liên quan tới biến cố tim mạch. Hạn chế trong
116
nghiên cứu của chúng tôi là thời gian theo dõi bệnh nhân ít, cỡ mẫu nhỏ, biến cố tìm được còn khiêm tốn nên chúng tôi không tự tìm được ngưỡng của độ kết tập tiểu cầu có liên quan tới biến cố tim mạch nặng. Vì vậy, chúng tôi dùng tham chiếu cut - off của tác giả Bliden K.L. MPA ≥ 50% (LTA - ADP5), cut - off này cũng được áp dụng trong nghiên cứu của Hwang S.J. trên người Hàn Quốc khá tương đồng với người Việt Nam.
Đa hình gen CYP2C19 và biến cố tim mạch:
Tỉ lệ biến cố tim mạch nặng (tử vong do tim mạch, NMCT, đột quỵ não) trên nhóm bệnh nhân có kiểu hình IM/PM (mang alen không chức năng) cao hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân có kiểu hình EM.
Trên người da trắng, Sibbing D. (2009) nghiên cứu trên 2.485 bệnh nhân mạch vành có can thiệp ĐMV qua da và theo dõi biến cố tim mạch sau 1 tháng cho thấy: Biến cố tắc stent của nhóm bệnh nhân IM/PM tăng 3,86 lần (95% CI:
1,47 - 10,14) [141]. Mega J. L. (2009) nghiên cứu trên 1.477 bệnh nhân HCMVC được can thiệp ĐMV qua da, theo dõi 15 tháng ở nhóm bệnh nhân sử dụng clopidogrel, cho thấy bệnh nhân có kiểu hình IM/PM tăng biến cố tim mạch nặng lên 1,53 lần (95% CI: 1,07 - 2,19) [102]. Hulot J. S. (2011) nghiên cứu trên 371 bệnh nhân NMCT cho thấy người mang alen *2 (IM/PM) cũng tăng biến cố tim mạch nặng 2,79 lần (95% CI: 1,09 - 7,16) [71]. Nghiên cứu đa trung tâm ở Mỹ của Cavallari, L. H. (2018) thực hiện trên 1.210 bệnh nhân HCMVC có can thiệp ĐMV qua da cho thấy: bệnh nhân mang alen không chức năng *2 hoặc *3 (IM/PM) tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng 2,87 lần (95%
CI: 1,35 – 6,09; p = 0,013) [35].
Trên bệnh nhân người Á Đông, Oh I.Y. (2012) nghiên cứu trên 2.146 bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da người Hàn Quốc, theo dõi biến cố tim mạch sau 12 tháng, tác giả thấy nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 IM/PM có nguy cơ tắc stent tăng 8,53 lần (95% CI: 1,95 - 37,4) [109]. Jeong Y. H. (2011) nghiên cứu trên 266 bệnh nhân NMCT người Hàn Quốc trong 12 tháng, kết quả
117
cho thấy nhóm bệnh nhân mang kiểu hình CYP2C19 PM có biến cố tim mạch tăng 10,1 lần (95% CI: 1,8 - 58,8) so với nhóm bệnh nhân có kiểu hình EM [77].
Park, M. W., (2016) nghiên cứu trên 2.188 bệnh nhân người Hàn Quốc can thiệp ĐMV qua da, kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 PM tăng nguy cơ biến cố tim mạch 1,94 lần (95% CI: 1,07 - 3,48) so với nhóm EM [115]. Tabata N. (2016) nghiên cứu trên 434 bệnh nhân người Nhật Bản can thiệp ĐMV qua da, theo dõi biến cố trong 3 năm, thấy nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 IM/PM có nguy cơ biến cố tim mạch tăng 1,94 lần (95% CI: 1,1 - 3,69) so với nhóm bệnh nhân có kiểu hình EM [150].
Vì vậy, CPIC đưa ra khuyến cáo, cần làm xét nghiệm CYP2C19*2, *3.
Với người có kiểu hình PM nên chuyển sang dùng ticagrelor hoặc prasugrel.
Nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 IM, khi tăng liều clopidogrel sẽ tăng hiệu quả chống kết tập tiểu cầu [134].
Sau khuyến cáo này, có nghiên cứu thử nghiệm của tác giả Shen D.L.
(2016) trên 628 bệnh nhân mạch vành người Trung Quốc. Tách nhóm bệnh nhân, nhóm được điều trị thường quy và nhóm được điều trị cá thể hóa (CYP2C19 EM dùng clopidogrel 75 mg/ngày, IM dùng clopidogrel 150 mg/ngày và nhóm PM dùng ticagrelor 90 mg x 2 lần/ngày). Tỉ lệ biến cố tim mạch nặng sau 1 tháng, 6 tháng và 12 tháng ở nhóm được cá thể hóa điều trị thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân dùng liều thường quy [136].
Tiếp đó, áp dụng kết quả nghiên cứu trên, tác giả Zhong Z. (2018) nghiên cứu trên 934 bệnh nhân HCMVC và cũng cá thể hóa điều trị như của Shen D.L.
Thời điểm đánh giá biến cố tim mạch nặng sau 1 tháng, 6 tháng và 12 tháng, kết quả cho thấy, tỉ lệ biến cố tim mạch nặng của cả 3 nhóm EM, IM, và PM không có sự khác biệt [167].
Notarangelo F. M. (2018) nghiên cứu trên 888 bệnh nhân HCMVC ở Italia, chia nhóm để cá thể hóa điều trị chống kết tập tiểu cầu. Kết quả cho thấy
118
nhóm bệnh nhân được điều chỉnh thuốc theo gen cá thể giảm được biến chứng chảy máu và biến cố tim mạch nặng sau 12 tháng [108].
Trong nghiên cứu này, tỉ lệ kháng clopidogrel là 29,3% nhưng chỉ gặp 2 bệnh nhân (1,7%) gặp phải biến cố tim mạch nặng nên chưa chỉ ra được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến cố tim mạch nặng ở 2 nhóm bệnh nhân EM và IM/PM cũng như nhóm bệnh nhân kháng và không kháng clopidogrel. Đây là hạn chế của nghiên cứu do cỡ mẫu còn nhỏ cũng như thời gian theo dõi còn ngắn nên chưa gặp nhiều biến cố tim mạch nặng. Tuy nhiên, cả 2 bệnh nhân gặp biến cố này đều thuộc nhóm bệnh nhân có kiểu hình IM/PM và kháng clopidogrel. Đây là nhóm bệnh nhân đã được chỉ ra trong nghiên cứu quy mô lớn, làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch nặng [80, 102]. Vì vậy, trong thực hành điều trị, cần hết sức chú ý, thận trọng với nhóm bệnh nhân này.
Bên cạnh đó, cũng đã có một số nghiên cứu chỉ ra tỉ lệ Chi phí/Hiệu quả nổi bật khi sử dụng clopidogrel kết hợp với xét nghiệm CYP2C19 trong điều trị HCMVC [78, 83]. Ở Việt Nam, nhiều bệnh viện lớn, phòng xét nghiệm công nghệ sinh học đã làm được xét nghiệm đa hình gen CYP2C19, vì vậy, cân nhắc việc điều trị clopidogrel kết hợp với xét nghiệm gen CYP2C19.
Hút thuốc lá và biến cố tim mạch:
Mặc dù kết quả nghiên cứu cho thấy hút thuốc lá làm giảm nguy cơ kháng clopidogrel (OR = 0,27; 95% CI: 0,07 - 0,87) do hoạt hóa enzym CYP1A2, làm tăng chuyển hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi cả 2 bệnh nhân MACE trong vòng 3 ngày sau xuất viện đều có thói quen hút thuốc lá. Thói quen hút thuốc lá gây ra 75 tổn thương tim mạch gồm: đột quỵ não, đột tử tim mạch, tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim, bệnh động mạch ngoại vi, xơ vữa động mạch, rối loạn chức năng tim mạch,... [38]. Ngoài tác hại về tim mạch, thuốc lá còn gây nhiều tác hại khác như: ung thư, bệnh đường hô hấp, sinh sản, ... Vì vậy, không nên hút thuốc lá với tất cả các bệnh nhân bao gồm cả bệnh nhân sử dụng clopidogrel.
119
4.3. MỘT SỐ HẠN CHẾ TRONG NGHIÊN CỨU CỦA CHÚNG TÔI
Nghiên cứu sinh bảo vệ đề cương nghiên cứu bắt đầu từ năm 2012, là thời điểm chưa có nghiên cứu nào về gen CYP2C19 thực hiện trên bệnh nhân HCMVC người Việt Nam nhưng thời gian kết thúc quá chậm nên làm giảm đi tính mới của luận án.
Số lượng bệnh nhân còn ít, thời gian theo dõi lâm sàng ngắn nên số bệnh nhân gặp biến cố tim mạch nặng quá ít, vì vậy, nghiên cứu sinh không tự tìm ra tiêu chuẩn kháng clopidogrel của nhóm bệnh nhân nghiên cứu mà phải dựa vào tiêu chuẩn kháng của nghiên cứu khác.
120
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
KẾT LUẬN
Từ những kết quả thu được trong nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103, chúng tôi rút ra một số kết luận sau:
1. Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp tại Bệnh viện Quân y 103
Bệnh nhân sử dụng phác đồ chống kết tập tiểu cầu kép clopidogrel và aspirin chiếm tỉ lệ 98,3%. Phác đồ nạp được sử dụng nhiều nhất là clopidogrel 300 mg + aspirin 324 mg chiếm tỉ lệ 82,8%. Liều duy trì clopidogrel 75 mg chiếm tỉ lệ 97,4%.
Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng thuốc chống đông, trong đó 97,4% sử dụng enoxaparin. Có 36,2% bệnh nhân sử dụng nhóm thuốc chẹn bơm proton, trong mẫu nghiên cứu chỉ có 5,2% bệnh nhân sử dụng omeprazol. Tất cả bệnh nhân đều được sử dụng statin (100%), trong đó có 56,9% bệnh nhân sử dụng liều nạp statin.
Độ kết tập tiểu cầu của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là 41,2 ± 14,6%. Tỉ lệ kháng clopidogrel 29,3%. Không có sự khác biệt về độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel giữa các nhóm nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên và hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên.
Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch nặng là 1,7%.
2. Về ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 và một số yếu tố đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp
Tần suất alen CYP2C19*1, *2 và *3 trong mẫu nghiên cứu lần lượt là 63,4%, 31,0% và 5,6%. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh, trung bình
121 và kém lần lượt 43,1%, 40,5% và 16,4%.
Khi phân tích riêng biệt từng kiểu gen CYP2C19 không chức năng (*2,
*3), chỉ có kiểu gen CYP2C19*2 ảnh hưởng tới độ kết tập tiểu cầu và tỉ lệ kháng clopidogrel.
Độ kết tập tiểu cầu của bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh, trung bình và yếu lần lượt là 35,1 ± 13,3%; 43,4 ± 14,0% và 51,8 ± 12,5%, có sự khác biệt giữa các nhóm. Tỉ lệ kháng clopidogrel ở bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh, trung bình và kém lần lượt là 16,0%, 31,9% và 57,9%, có sự khác biệt giữa các nhóm. Nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kémcó độ kết tập tiểu cầu cao hơn và tỉ lệ kháng clopidogrel cũng cao hơn nhóm bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa mạnh.
Đã xác định được 2 yếu tố gồm đa hình gen CYP2C19 và hút thuốc lá có liên quan tới kháng clopidogrel. Kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém làm tăng nguy cơ kháng clopidogrel, hút thuốc lá làm giảm nguy cơ kháng clopidogrel.
KIẾN NGHỊ
Vì đa hình gen CYP2C19 làm tăng nguy cơ kháng clopidogrel nên làm xét nghiệm đa hình gen CYP2C19*2, *3 cho những bệnh nhân sử dụng clopidogrel.
Vì kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém làm tăng nguy cơ kháng clopidogrel nên cân nhắc thay thế clopidogrel bằng những thuốc chống kết tập tiểu cầu khác (prasugrel, ticagrelor) ở những bệnh nhân có kiểu hình CYP2C19 chuyển hóa trung bình/kém.
ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
Lần đầu tiên ở Việt Nam nghiên cứu và công bố chi tiết kiểu gen, kiểu hình của CYP2C19*2, *3 trên 116 bệnh nhân hội chứng mạnh vành cấp người Việt Nam.
Xác định được mối liên quan giữa đa hình gen CYP2C19 và hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp người Việt Nam.
Xác định kiểu hình CYP2C19 giúp dự đoán kháng clopidogrel và góp phần phát triển ngành Dược lý di truyền lâm sàng, giúp cá thể hóa điều trị không chỉ clopidogrel mà cho cả các thuốc khác chuyển hóa qua CYP2C19.