1.3.1. Khái niệm
Buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh trong ống nghiệm là tình trạng số nang noãn vượt trội vào ngày tiêm hCG và số noãn chọc hút được thấp. Hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất trong y văn về tiêu chuẩn chẩn đoán đáp ứng kém (low responder, poor responder). Tuy nhiên nhiều tác giả đã sử dụng một số ngưỡng sau để đánh giá buồng trứng đáp ứng kém:
•Có < 4 nang noãn vào ngày tiêm hCG.
•hoặc hàm lượng E2 <500 pg/ml vào ngày tiêm hCG [22]. •hoặc chọc hút được < 4 noãn.
Buồng trứng đáp ứng kém thường xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi (trên 35 tuổi), hàm lượng FSH cơ bản cao và số nang thứ cấp ít, những người có tiền sử phẫu thuật bóc u buồng trứng làm giảm thể tích mô lành của buồng trứng, những người dính tiểu khung nặng hoặc bị lạc nội mạc tử cung nặng [2], [57], [58], [59], [60].
1.3.2. Nguyên nhân
Tất cả những nguyên nhân gây nên giảm dự trữ buồng trứng như: tuổi, tiền sử phẫu thuật tại buồng trứng hoặc tiểu khung, lạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung...là những nguyên nhân dẫn đến buồng trứng đáp ứng kém.
Tuy nhiên có một nhóm bệnh nhân dự trữ buồng trứng bình thường nhưng buồng trứng vẫn kém đáp ứng [1], [22].
1.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán [1], [22]
Chẩn đoán buồng trứng đáp ứng kém dựa vào sự hiện diện của 1 trong 2 dấu hiệu sau:
• Số lượng nang noãn trên siêu âm ngày tiêm hCG hay số noãn chọc hút được dưới 4 nang.
• Nồng độ E2 ngày 6 của kích thích buồng trứng < 200pg/ml hoặc nồng độ E2 ngày tiêm hCG < 500pg/ml.
1.3.4. Phân loại đáp ứng kém
Bệnh nhân đáp ứng kém thường ở một trong ba nhóm sau: (1) Bệnh nhân có tiền sử buồng trứng đáp ứng kém mà nồng độ FSH cơ bản trong giới hạn bình thường; (2) Bệnh nhân trẻ tuổi nhưng có nồng độ FSH cơ bản cao kéo dài; (3) Bệnh nhân lớn tuổi và có nội tiết bất thường [1].
Trong ba nhóm trên chỉ có 2 nhóm đầu khi thay đổi phác đồ điều trị mới có khả năng cải thiện tỷ lệ thành công. Với nhóm thứ 3 thì phương án điều trị hiệu quả nhất cho những trường hợp này là kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn [1], [2], [22].
1.3.5. Tình hình buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm● Trên thế giới ● Trên thế giới
Theo các báo cáo trên thế giới, tỷ lệ buồng trứng đáp ứng kém xảy ra vào khoảng 9-24% [22].
● Tại Việt Nam
Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan tại Bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ năm 2002 xác định tỷ lệ đáp ứng kém là 22% [1].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Xuân Hợi thực hiện tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương năm 2006, tỷ lệ đáp ứng kém ở phác đồ dài là 22,1% [7].
● Tình hình xử trí buồng trứng đáp ứng kém:
Có nhiều biện pháp xử trí đáp ứng kém:
Sơ đồ 2.1. Các biện pháp xử trí buống trứng đáp ứng kém
Lựa chọn phác đồ:
Theo nghiên cứu của Nguyễn Viết Tiến và cộng sự (2012) cho thấy 53,92% bệnh nhân có kết quả đáp ứng kém khi sử dụng phác đồ dài [49].
Theo nghiên cứu đa quốc giá của Milton Leong (2006): [83]
* Tình hình sử dụng phác đồ với nhóm đáp ứng kém: 53% phác đồ
antagonist, 20% phác đồ ngắn agonist,15% phác đồ ngắn liều thấp, 9% phác đò dài, 3% các phác đồ khác.
* Lựa chọn Gonadotropins: sử dung hMG kết hợp với FSH chiếm
43% các chu kỳ, hMG hoặc FSH đơn thuần chiếm 20%, FSH kết hợp với LH tái tổ hợp chiếm 9%, FSH kết hợp với hCG liều thấp chiếm 6%.
PĐ Antagonist Buồng trứng đáp ứng kém Tăng liều FSH Bổ sung LH Bổ sung GH, Testoterone PĐ ngắn Agonist Bổ sung AI
* Lựa chọn liều FSH: Đáp ứng kém “thực sự” khi được kích thích buồng trứng bằng phác đồ chuẩn với liều FSH là 300IU/ngày. Đáp ứng kém “giả” là khi kích thích buồng trứng được thực hiện đúng và đủ liều thuốc có thể buồng trứng sẽ đáp ứng bình thường. Tuy nhiên liều FSH ban đầu không nên quá 450IU/ngày.
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ XỬ TRÍ BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM
Các biện pháp xử trí buồng trứng đáp ứng kém bao gồm: tăng liều FSH, sử dụng phác đồ ngắn agonist, phác đồ antagonist, phối hợp với LH, phối hợp với hormon tăng trưởng (GH), thuốc ức chế men thơm hoá, sử dụng thuốc uống tránh thai trong 3 -6 tháng… trước khi làm thụ tinh ống nghiệm hoặc xin noãn [1], [2], [83].
1.4.1. Phác đồ ngắn agonist
GnRH agonist vào cơ thể sẽ gắn vào các receptor của GnRH của tuyến yên và kích thích tuyến yên giải phóng ra FSH và LH (hiệu ứng flare-up). Tác dụng này đạt cao nhất vào pha nang noãn.
Diphereline được dùng gần như đồng thời với FSH từ ngày 2 của chu kỳ kinh. Theo dõi sự phát triển nang noãn, hút noãn và chuyển phôi [3], [16].
Theo nghiên cứu của Nguyễn ViếtTiến và cộng sự (2006) đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém bằng phác đồ ngắn agonist cho kết quả thời gian kích thích buồng trứng ngắn hơn, nồng độ E2 ngày hCG cao hơn so với nhóm có tiền sử đáp ứng kém dùng phác đồ antagonist [8].
1.4.2. Phác đồ antagonist
GnRH agonist đã được sử dụng trong thụ tinh ống nghiệm với mục đích ức chế tuyến yên và ngăn ngừa xuất hiện đỉnh LH sớm. Tuy nhiên đó có thể là nguyên nhân dẫn đến hiện tượng ức chế quá mức làm ảnh hưởng đến
kết quả của chu kỳ kích thích buồng trứng đặc biệt với nhóm đáp ứng kém [1], [3], [16].
GnRH antagonist có khả năng ngăn chặn ngay tức thì khi xuất hiện đỉnh LH sớm. Như vậy LH nội sinh không bị ức chế ngay từ đầu sẽ giúp buồng trứng tăng nhạy cảm với FSH, tăng số nang thứ cấp được chọn lọc và phát triển [17], [42]. FSH sử dụng từ ngày 2 của chu kỳ, GnRH antagonist sẽ dùng quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh [3], [42].
Cho đến nay hiệu quả của việc sử dụng GnRH antagonist đối với nhóm đáp ứng kém vẫn còn có những ý kiến khác nhau:
• Nhận định về sử dụng GnRH antagonist không cải thiện tình trạng này được ghi nhận ở nghiên cứu của Al- Iany H [50]. Tác giả so sánh giữa phác đồ dài với phác đồ antagonist cho thấy 2 phác đồ khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tác dụng ngăn ngừa đỉnh LH. Phác đồ antagonist có tỷ lệ quá kích buồng trứng nặng thấp hơn so với phác đồ agonist nhưng tỷ lệ có thai lâm sàng thấp hơn ở phác đồ antagonist. Tuy nhiên, theo nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên của Lainas và cộng sự so sánh phác đồ antagonist và phác đồ ngắn agonist trên nhóm đáp ứng kém cho thấy phác đồ antagonist có tỷ lệ thai tiến triển cao hơn so với phác đồ ngắn (12,2% so với 4,4%, p <0,048) [51].
• Theo Akman và cộng sự (2000) nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ trên 40 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém: 20 bệnh nhân được dùng phác đồ antagonist, 20 bệnh nhân dùng phác đồ ngắn agonist. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ phôi làm tổ tương ứng giữa 2 nhóm là 20% và 6,25% so với 13,33% và 3,44%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, có thể do cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ [84].
• Schimitdt DW và cộng sự tại Farmington (2002) so sánh giữa 2 nhóm đáp ứng kém dùng phác đồ ngắn agonist và phác đồ antagonist nhận thấy tỷ lệ có
thai không khác biệt giữa 2 nhóm song tỷ lệ huỷ chu kỳ của nhóm dùng phác đồ ngắn agonist có xu hướng cao hơn nhóm dùng phác đồ antagonist [85].
• Theo nghiên cứu của Humaidan (2005) trên 60 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém được chia thành 2 nhóm dùng phác đồ dài và phác đồ antagonist cho thấy số phôi chuyển cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm antagonist (2,32 ± 0,58 so với 1,5±0,83; p=0,01), tỷ lệ thai lâm sàng có xu hướng cao hơn ở nhóm antagonist khác biệt không có ý nghĩa thống kê (16,1% so với 9,4%; p= 0,22) [86].
1.4.3. Bổ sung LH
Sự phát triển bình thường của nang noãn cần sự hiện diện liên tục với nồng độ cân bằng của cả 2 loại nội tiết FSH và LH. Trong kích thích buồng trứng đặc biệt với nhóm buồng trứng đáp ứng kém việc bổ sung LH là rất cần thiết để tối ưu hoá sự đáp ứng của buồng trứng [1].
• Nghiên cứu về sử dụng hMG so với rFSH của Van Wely M và cộng sự (2011) cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống ở nhóm rFSH thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm hMG (OR 0,84; [CI: 0,72-0,09], p= 0,04) [87].
• Nghiên cứu của O’dea L., và cộng sự (2008) về vai trò của rLH trên 130 bệnh nhân dùng phác đồ dài có biểu hiện buồng trứng đáp ứng kém khi nồng độ E2 ngày 6 < 180 pg/ml: 65 bệnh nhân được bổ sung 150 IU rLH (nhóm A) được so sánh với 65 bệnh nhân chỉ dùng FSH đơn thuần (nhóm B). Kết quả cho thấy số noãn thu được của nhóm A (9,0±4,3) cao hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) so với nhóm B (6,1±2,6). Tỷ lệ làm tổ và thai lâm sàng thấp hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) đối với nhóm B (10,5% và 29,3%) [88].
• Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan (2007) tại bệnh viện Từ Dũ trên 65 bệnh nhân có buồng trứng đáp ứng kém dùng phác đồ dài được bổ sung 75IU rLH. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn có ý nghĩa thống
kê giữa nhóm bổ sung rLH và nhóm không bổ sung rLH tương ứng là 28,4% và 9,2% [1].
Tuy các nghiên cứu còn khác nhau về cỡ mẫu và thiết kế nghiên cứu nhưng việc bổ sung rLH đối với nhóm buồng trứng đáp ứng kém được ghi nhận làm tăng tỷ lệ có thai của chu kỳ điều trị và là hy vọng được sử dụng thường quy trong các phác đồ kích thích buồng trứng để cải thiện tỷ lệ thành công của chu kỳ thụ tinh ống nghiệm trên nhóm bệnh nhân này. Bổ sung rLH từ ngày 5 hoặc 6 dùng FSH với liều từ 75-150 IU/ngày. Nếu 2 chu kỳ đáp ứng kém liên tiếp nên tư vấn cho bệnh nhân huỷ chu kỳ, thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm xin noãn [26].
LH được sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng trứng có thể là LH tái tổ hợp (rLH) hoặc LH tự nhiên chiết xuất từ nước tiểu (hMG).
1.4.4. Bổ sung hormone tăng trưởng
Những bằng chứng y học có giá trị cả trên thí nghiệm cũng như trên mô động vật khẳng định vai trò của hormone tăng trưởng (Growth hormone = GH) trong kích thích nang noãn phát triển, tăng cường khả năng đáp ứng của buồng trứng với FSH. Tác dụng này có được là do GH kích thích Insulin-like Growth Factor (IGF -1) tác động hiệp đồng với FSH gây phát triển nang noãn [89]. Tuy nhiên các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng về sử dụng GH trong kích thích buồng trứng vẫn còn cho các kết quả khác nhau:
• Nghiên cứu của Esinler (2006) trên 20 bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém:10 bệnh nhân được bổ sung GH liều 6 IU/ngày. Kết quả chỉ làm tăng nồng độ IGF-1 trong huyết thanh và trong dịch nang chứ không cải thiện về khả năng đáp ứng của buồng trứng [89].
• Theo Scott RT và cộng sự (2001) nghiên cứu trên 61 bệnh nhân dùng phác đồ dài, có tiền sử đáp ứng kém được chia thành 2 nhóm bổ sung và
không bổ sung GH cho kết quả số noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh cao hơn ở nhóm bổ sung GH. Tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn không có ý nghĩa thống kê ở nhóm bổ sung GH (38% so với 20%) [90].
1.4.5. Bổ sung AI
Thuốc ức chế men thơm hoá (Aromantase Inhibitor- AI) như Anastrozole (Arimidex), Letrozole (Femara) là một loại thuốc điều trị ung thư vú ở phụ nữ sau mãn kinh dựa trên cơ chế ngăn cản quá trình thơm hoá androgen thành estrogen. Nghiên cứu trên động vật cho thấy AI ức chế tổng hợp khoảng 80% estrogen tại buồng trứng gây feed back âm tính lên tuyến yên tăng sản xuất FSH kích thích phát triển nang noãn. AI còn làm tăng nồng độ adrogen tại buồng trứng giúp tăng đáp ứng của nang noãn với FSH [91].
• Nghiên cứu của Panzan và cộng sự (2005) trên 38 bệnh nhân có tiền sử buồng trứng đáp ứng kém chia 2 nhóm có bổ sung AI 2,5 mg từ ngày 3 của chu kỳ đến ngày 7 FSH và nhóm không bổ sung AI. Kết quả cho thấy tỷ lệ thai lâm sàng ở cả 2 nhóm là ngang nhau. Tuy nhiên ở nhóm có bổ sung AI tổng liều FSH giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm không bổ sung AI giúp giảm chi phí điều trị [2].
• Juan A. Garcia-Velasco và cộng sự (2005) nghiên cứu trên 147 bệnh nhân đáp ứng kém dùng phác đồ antagonist + FSH + hMG: 71 bệnh nhân được bổ sung AI, 76 bệnh nhân không bổ sung AI. Kết quả cho thấy số noãn thu được nhiều hơn (6,1 so với 4,3), tỷ lệ làm tổ cao hơn (25% so với 9,4%) ở nhóm có bổ sung AI [91].
1.4.6. Bổ sung testosterone
Những nghiên cứu trước đây cho rằng sự xuất hiện của androgen đóng vai trò như một yếu tố tích cực cho sự phát triển nang noãn, gia tăng sự phát triển của các nang thứ cấp và các nang nhỏ. Bổ sung androgen
trong phác đồ kích thích buồng trứng làm tăng hiệu quả tác động của FSH trên buồng trứng [2].
• Juan Balasch và cộng sự nghiên cứu tại Barcelona (2006) trên những bệnh nhân có tiền sử đáp ứng kém nhưng có nồng độ FSH cơ bản bình thường: 25 bệnh nhân được dùng testoterone qua da liều 20µg/kg/ngày 5 ngày trước khi dùng FSH (ngày giữa của pha hoàng thể chu kỳ trước). Kết quả 20% bị huỷ chu kỳ, tỷ lệ thai lâm sàng là 30% trên tổng số chu kỳ có chọc hút noãn và chuyển phôi. Tác giả kết luận điều trị trước với testoterone qua da có thể cải thiện tỷ lệ có thai ở những bệnh nhân đáp ứng kém mà nồng độ FSH cơ bản bình thường [92].
1.4.7. Các biện pháp khác
Sử dụng chu kỳ tự nhiên, sử dụng aspirrin, dùng thuốc tránh thai khoảng 3 tháng trước khi kích thích buồng trứng.Tuy nhiên các nghiên cứu chưa nhiều, chủ yếu vẫn dựa vào kinh nghiệm của mỗi người.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản - Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng 1 năm 2012 đến tháng 6 năm 2013.
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Bao gồm những bệnh nhân làm thụ tinh trong ống nghiệm tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản, Bệnh viện Phụ sản Trung ương trong thời gian nghiên cứu, phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ dưới đây và đồng thuận tham gia vào nghiên cứu.
* Tiêu chuẩn lựa chọn:
-Nhóm có tiền sử buồng trứng đáp ứng kém trong thụ tinh ống nghiệm: • Số nang trên siêu âm ngày tiêm hCG ≤ 4 nang.
• Chọc hút ≤ 4 noãn.
- Nhóm có nguy cơ đáp ứng kém khi có 1 trong các dấu hiệu sau: • Tuổi ≥ 35.
• AFC (Antral Follicle Count- Siêu âm đếm nang thứ cấp) < 7 nang. • FSH cơ bản >10mIU/ml.
* Tiêu chuẩn loại trừ:
- Tuổi ≥ 40.
- Có tiền sử phẫu thuật ở buồng trứng.
- Có bất thường ở tử cung: u xơ tử cung, tử cung xơ hoá, dính buồng tử cung. - Tinh dịch đồ của chồng bất thường.
- Số lần làm thụ tinh trong ống nghiệm ≥ 3.
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai
phác đồ điều trị.
2.3.2. Cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp của WHO [93]
( ) ( ) ( ) { } (P1 P2) 2 P 1 2 P 1 P 1 1 P z1 P 1 P 2 Z1 /2 2 2 N − − + − β − + − α − =
- N = số lượng đối tượng cho mỗi nhóm - Mức ý nghĩa: α = 5%, Z1-α/2 = 1,96 - Độ mạnh: 1-β=80%, Z1-β = 0,84
- P1= 42,3%: tỷ lệ thai lâm sàng phác đồ ngắn/hMG theo nghiên cứu của Kolibianakis (2007 tại Bilbao- Spain) [94].
- P2= 30% tỷ lệ thai lâm sàng của phác đồ ngắn/rFSH theo nghiên cứu của Marr R, Scholcaraft (2004 tại Colorado – USA) [95].
- P= (P1 + p2)2/2 = (0,42+ 0,3)2/2 ~ 0,26 Thay số ta có N= 93
Dự kiến tỷ lệ huỷ bỏ điều trị là 15%.