1.2.5.1. Nguyờn tắc điều trị:
a) Việc điều trị tuỳ thuộc vào từng cỏ thể bệnh nhõn trờn cơ sởđỏnh giỏ tỡnh trạng và mức độ rối loạn lipid mỏu là chớnh [14], [15], [47], [109]:
* Phõn loại nồng độ cholesterol mỏu: Dưới đõy là việc đỏnh giỏ tỡnh trạng tăng cholesterol mỏu [47], [109]:
Bảng 1.5: Phõn loại nồng độ cholesterol mỏu [47], [109].
CT TG LDL-C Bỡnh thường < 5,2 mmol/l (< 200 mg/dl) < 2,26 mmol/l (< 200 mg/dl) < 3,4 mmol/l (< 130mg/dl) Tăng giới hạn 5,2 - 6,2 mmol/l 2,26 - 4,5 mmol/l (200 - 400 mg/dl) 3,4 - 4,1mmol/l (130 - 159mg/dl) Tăng > 6,2 mmol/l (> 240 mg/dl) 4,5 - 11,3 mmol/l (400 - 1000 mg/dl) > 4,1 - 4,9 mmol/l (160 - 189mg/dl)
Tăng cao > 11,3 mmol/l
(> 1000 mg/dl)
> 4,9 mmol/l (> 190 mg/dl)
(Ghi chỳ: HDL-C bỡnh thường: > 0,9 mmol/l. Rối loạn lipid mỏu kiểu hỗn hợp khi cholesterol > 6,2 mmol/l và TG trong khoảng 2,26 - 4,5 mmol/l) [47], [109].
Bảng 1.5 cho biết nồng độ cholesterol toàn phần trong mỏu: mức bỡnh thường và mức cần theo dừi. Việc đỏnh giỏ mức cholesterol thớch hợp với từng cỏ thể phải tớnh đến sự cú mặt của cỏc yếu tố nguy cơ khỏc. Cỏc yếu tố
nguy cơđó được xỏc định là gúp phần gõy bệnh động mạch vành, nhưng phần lớn cỏc bệnh nhõn bị bệnh động mạch vành cú cholesterol toàn phần và LDL - C ở mức giới hạn. Vỡ vậy nhiều chuyờn gia coi cholesterol huyết tương > 160mg/dl là mức giỏ trị lý tưởng cao [109].
* Mức LDL-C cần trị liệu bằng thay đổi lối sống và trị liệu bằng thuốc ở cỏc loại nguy cơ khỏc nhau [14], [15], [47].
- Khuyến cỏo ATP III - NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (US Aldult Treatment Panel III- National Cholesterol Education Program):
Bảng 1.6: Khuyến cỏo ATP III-NCEP Hoa Kỳ năm 2004 (sửa đổi) về mức LDL-C cần đạt [14], [15].
Đớch khuyờn Đớch hợp lớ Ngưỡng LDL-C thuốc điều trị Phõn loại nguy cơ
Mức LDL-C
cần đạt LDL-C Khuyờn Hợp lớ
Nguy cơ cao: BMV hoặc nguy cơ tưong đương BMV và nguy cơ BMV sau 10 năm > 20%. < 100 mg/dl (2,59 mmol/l) < 70 mg/dl ≥ 100 mg/dl (2,59 mmol/l) < 100 mg/dl (2,59mmol/l) Nguy cơ cao trung bỡnh: ≥ 2
YTNC và nguy cơ BMV sau 10 năm: 10 - 20%.
< 130 mg/dl
(3,4 mmol/l) (2,59mmol/l) < 100 mg/dl (3,4 mmol/l) ≥ 130 mg/dl 100 - 129 mg/dl Nguy cơ trung bỡnh: 2
YTNC và nguy cơ BMV sau 10 năm < 10%
< 130 mg/dl
(3,4 mmol/l) ≥(4,1 mmol/l) 160 (mg/dl) Nguy cơ thấp: 0 - 1 YTNC (**) < 160 mg/dl
( 4,1mmol/l) ≥ 190 (mg/dl) 160 - 189 mg/dl
Ghi chỳ: YTNC = Yếu tố nguy cơ
Trờn cơ sở những bằng chứng, những số liệu từ nghiờn cứu bảo vệ tim (HPS) và nghiờn cứu PROVE IT - TIMI 22, hướng dẫn ATP III được cập nhật 2004 đó đưa ra đớch cholesterol LDL hợp lớ là < 70 mg/dl (1,8 mmol/L) cho những bệnh nhõn nguy cơ rất cao BMV và khuyờn điều trị bằng thuốc cho những bệnh nhõn này thậm chớ khi mức cholesterol LDL nền < 100 mg/dl (2,6 mmol/L). Những bệnh nhõn như vậy bao gồm BMV cú kốm nhiều yếu tố
nguy cơ lớn đa dạng, nhiều yếu tố nguy cơ được kiểm soỏt kộm hoặc nặng, nhiều yếu tố nguy cơ đa dạng của hội chứng chuyển hoỏ, hội chứng động mạch vành cấp [15], [49], [52], [125].
Hướng dẫn gần đõy tại Mỹ cú chương trỡnh giỏo dục cholesterol quốc gia của Panel III (ATP III) về điều trị cholesterol mỏu cao đó đưa ra: Cholesterol LDL là đớch điều trị quan trọng nhất; nồng độ triglyceride huyết thanh và non-HDL-C (chứa cả cholesterol LDL và VLDL-C) là đớch điều trị tiếp theo. Phương phỏp điều trị của NCEP ATP III đó dựa trờn tớnh toỏn nguy cơ BMV trờn từng bệnh nhõn: cần phải thay đổi cỏch sống cho mọi bệnh nhõn kể cả cỏc bệnh nhõn cú nguy cơ cao, nguy cơ cao vừa; việc điều trị bằng thuốc cần phải giảm được ớt nhất 30 - 40% LDL-C, nhưng hầu hết cỏc bệnh nhõn đó khụng đạt
- Khuyến cỏo của hội tim mạch Việt Nam 2006:
Bảng 1.7: Khuyến cỏo điều trị RLLPM theo mức độ LDL-C [14], [15].
Nguy cơ Mục tiờu LDL- C (mg%) Mục tiờu cho loại “khụng HDL-C”* (mg%) - Nguy cơ cao: Bệnh mạch vành (BMV) và
tương đương (2,59 mmol/l) < 100 Tối ưu < 70
< 130 (3,4 mmol/l) - Nguy cơ cao - trung bỡnh
≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm từ 10 - 20 % (3,4 mmol/l) < 130 Tối ưu < 100
< 160 (4,1 mmol/l) - Nguy cơ trung bỡnh
≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm < 10% (3,4 mmol/l) < 130 (4,1 mmol/l) < 160
- Nguy cơ thấp: 1-2 YTNC < 160
(4,1 mmol/l) < 190
Mục tiờu HDL-C : > 1,04 mmol/l
* Xỏc định sự hiện diện của bệnh vữa xơ động mạch trờn lõm sàng, đõy là yếu tố nguy cơ cao gõy cỏc biến cố của bệnh mạch vành (BMV) (cỏc yếu tố nguy cơ tương đương bệnh mạch vành) [14], [15]: BMV cú triệu chứng lõm sàng, bệnh động mạch cảnh cú triệu chứng, bệnh động mạch ngoại biờn, phỡnh tỏch động mạch chủ bụng, đỏi thỏo đường.
* Cỏc yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành (ngoài LDL-C) được thể hiện ở
bảng 1.8 dưới đõy:
Bảng 1.8 : Cỏc yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành [14], [15], [47]. Yếu tố nguy cơ dương tớnh:
- Nam ≥ 45 tuổi.
- Nữ ≥ 55 tuổi hoặc món kinh sớm khụng dựng estrogen trị liệu. - HDL-C < 0,9 mmol/l ( < 35 mg/dl).
- Trong gia đỡnh đó cú người bị BMV sớm. (Nam < 55 tuổi, Nữ < 65 tuổi). - Hỳt thuốc lỏ.
- Tăng huyết ỏp. - Đỏi thỏo đường.
Khi HDL-C > 1,6 mmol/l ( > 60 mg/dl ) được coi như một yếu tố nguy cơ õm tớnh, giỳp làm giảm bớt một yếu tố nguy cơ.
* Nếu cú từ 2 yếu tố cơ trở lờn (ngoài LDL-C tăng) mà khụng cú biểu hiện của BMV hoặc nguy cơ tương đương của BMV thỡ phải đỏnh giỏ nguy cơ BMV trong 10 năm theo bảng Framingham với 3 mức, cụ thể như sau [14], [15], [47]:
- Nguy cơ BMV sau 10 năm > 20%: là nguy cơ tương đương BMV. - Nguy cơ BMV sau 10 năm từ 10 - 20%.
- Nguy cơ BMV < 10%.
1.2.5.2. Điều trị cụ thể:
Nhiều nghiờn cứu đó cho thấy hạ thấp nồng độ cholesterol mỏu vẫn là phương phỏp chủ yếu để phũng và điều trị bệnh tim mạch [15], [49], [71], [111], [129].
a) Điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt: điều chỉnh chếđộ ăn uống và sinh hoạt ớt nhất trong 3 thỏng [47],[72], [109].
- Chế độ ăn uống: thành phần chất dinh dưỡng ăn hàng ngày cú lượng acid bộo bóo hoà < 7 - 10%, tổng số cỏc chất bộo khụng quỏ 30% và lượng cholesterol phải < 300 mg/ngày. Như vậy là cần trỏnh hoặc giảm cỏc thịt mỡ động vật, trứng, sữa toàn phần, phủ tạng động vật, cỏc loại phomat, kem, ... Tăng cường ăn dầu thực vật, cỏ cú nhiều acid bộo khụng bóo hoà, hoa quả tươi, rau, cỏc loại ngũ cốc với lượng tinh bột chiếm khoảng 55 - 60% khẩu phần. Chế độ ăn sẽ phải duy trỡ lõu dài cho dự cú dựng thuốc hay khụng dựng thuốc. Ở
những bệnh nhõn cú bộo phỡ thỡ cần phải giảm cõn nặng (nờn bắt đầu giảm dần dần lượng calo hàng ngày, thường hạn chế ở mức 1600 calo/ngày). Ở những bệnh nhõn tăng triglycerid: cần hạn chế mỡđộng vật, đường và rượu [47], [109]. - Chếđộ sinh hoạt: làm việc điều độ, trỏnh cỏc stress, trỏnh cỏc chấn thương tỡnh cảm, nghỉ ngơi, giải trớ, giảm hoặc bỏ thuốc lỏ, cần tăng cường vận động, khụng hỳt thuốc lỏ. Tập thể dục, dưỡng sinh, xoa búp, tăng cường đi bộ [47], [109].
Điều trị phải bắt đầu bằng điều chỉnh chếđộăn và luyện tập. Dựng thuốc khi
đó điều chỉnh chếđộăn một thời gian mà thất bại hoặc phải bắt đầu ngay khi: (1) cú quỏ nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và lượng LDL-C trong mỏu cao ( > 4,1 mmol/l); hoặc (2) khi lượng LDL-C trong mỏu quỏ cao ( > 5 mmol/l) [47], [109].
b) Điều trị bằng thuốc:
Khi bệnh nhõn đó cú biểu hiện bệnh mạch vành hoặc cú nguy cơ tương
đương BMV cần điều chỉnh chế độ ăn thật nghiờm ngặt cho mọi bệnh nhõn,
đồng thời dựng thuốc.Mục đớch điều trị chủ yếu là phải làm giảm được LDL- C < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl) [15], [47], [109].
Với cỏc loại yếu tố nguy cơ khỏc thỡ xem xột việc thờm thuốc điều trị
sau 3 thỏng trị liệu bẳng thay đổi cỏch ăn uống và sinh hoạt [47], [109].
Ngày nay cú rất nhiều thuốc để lựa chọn điều trị tăng cholesterol mỏu. Dựa vào tỏc dụng điều chỉnh liporotein, thuốc được chia làm 2 nhúm chớnh: thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid, thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid [37], [45].
Sơ đồ 1.1: Phõn loại thuốc điều trị rối loạn lipid mỏu.
b1) Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipoprotein: cỏc nhựa resin kết hợp với acid mật hiện nay cú hai loại là Cholestyramine và Colestipol. Cả hai đều là nhựa trao đổi anion [6], [37], [45], [81]. Cỏc nhựa này mang điện tớch dương sẽ gắn vào cỏc acid mật mang điện tớch õm làm tăng bộc lộ cỏc thụ thể LDL ở mặt tế bào gan để tăng cường thu nạp LDL-C từ huyết tương và làm tăng hoạt tớnh của HMG-CoA reductase, là enzym kiểm soỏt tổng hợp cholesterol. Số lượng LDL receptor ở gan tăng làm tăng việc gắn LDL-C từ huyết tương nờn làm hạ cholesterol huyết tương. Chỉđịnh:
Điều trị chứng tăng cholesterol mỏu gia đỡnh ở người trẻ [6], [81]. Cỏc nhúm thuốc điều trị RLLPM Thuốc làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid: Cholestyramin, Colestypol Thuốc ức chế sinh tổng hợp lipid: Acid Fibric, Statin, Probucol, D-Thyroxin
Tỏc dụng khụng mong muốn: những tỏc dụng khụng mong muốn của thuốc là đầy chướng bụng, tỏo bún; tăng phosphatase kiềm và tăng enzyme transaminase trong gan; nhiễm toan huyết, hiếm gặp tăng triglycerid huyết [81].
b2) Nhúm thuốc ức chế sinh tổng hợp lipoprotein: (gồm cỏc nhúm thuốc dẫn xuất của Acid fibric, nhúm Statin, Probucol và D - Thyroxin)
* Dẫn chất của Acid fibric: làm giảm nồng độ lipoprotein, hay tăng nồng độ HDL-C của nhúm thuốc này vẫn cũn chưa rừ ràng. Những nghiờn cứu gần đõy đó chứng minh cú sự tương tỏc giữa thuốc với cỏc receptor hoạt hoỏ chất tăng sinh peroxisome PPARs là chất kiểm soỏt sự sao chộp gen điều hoà chuyển hoỏ glucid, lipid. Đó xỏc định được cú 3 dưới nhúm PPARs (α, γ
và δ) [81], [94]. Thuốc gắn vào PPARαở gan, mụ mỡ xỏm là chủ yếu; và một phần gắn vào thận, tim, cơ võn dẫn đến: Kớch thớch oxy húa acid bộo, giảm tổng hợp LPL dẫn đến làm tăng thanh lọc LP giàu TG; làm giảm sản xuất apo CIII ở gan giống như 1 chất ức chế quỏ trỡnh hủy lipid và sự thanh lọc thụng qua receptor, cú thể làm tăng thanh lọc VLDL-C; kớch thớch sự hiện diện apo A-I và apo A-II dẫn đến làm tăng HDL-C. Thuốc cú tỏc dụng khỏng huyết khối do ức chế đụng mỏu và làm tăng tiờu sợi huyết. Chất đồng vận PPAR γ
cú khả năng ức chế hoạt húa tiểu cầu. Ở một số bệnh nhõn tăng LDL receptor
ở gan là do ức chế sinh tổng hợp cholesterol. Thờm vào đú, Gemfibrozil cú thể kớch thớch tổng hợp apoA-I [81], [94]. Cỏc thuốc Fibrat đều hấp thu nhanh qua đường tiờu hoỏ (> 90%) khi dựng thuốc vào bữa ăn. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 1-4 giờ uống thuốc. Trờn 95% thuốc được gắn vào protein trong huyết tương (chủ yếu là albumin). Thời gian bỏn huỷ từ 1,1 giờ
(Gemfibrozil) đến 20 giờ (fenofibrat). Thuốc Gemfibrozil cú thể qua được hàng rào rau thai…Cỏc Fibrat được bài tiết qua nước tiểu, chỉ một lượng nhỏ
theo phõn [57], [81], [94].
Tỏc dụng khụng mong muốn của thuốc: cỏc tỏc dụng khụng mong muốn xảy ra khoảng 5% đến 10%: thường gặp nhất (khoảng 5%) cú rối loạn tiờu húa; hiếm khi gặp như phỏt ban, nổi mề đay, rụng túc, đau cơ, mệt mỏi, đau đầu, bất lực, và thiếu mỏu; Thuốc làm tăng cỏc transaminase ở
gan và giảm alkalin phosphatase kiềm; tăng tạo sỏi mật; tỏc động lờn cỏc chất chống đụng [81], [87].
Suy thận cũng như rối loạn chức năng gan là những chống chỉ định của cỏc thuốc acid fibric. Riờng gemfibrozil được sử dụng đểđiều trị bệnh tăng lipid huyết
ở những bệnh nhõn bị suy thận, nhưng nú nờn được sử dụng với sự thận trọng và ở
liều thấp. Trẻ em và phụ nữ cú thai khụng nờn sử dụng thuốc này [81], [87].
* Dẫn xuất Statin: thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase (tờn chung quốc tế HMG-CoA reductase inhibitors), gồm cú 6 loại sau: Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin [6], [84], [85], [115]. Sự phỏt triển của cỏc thuốc ức chế HMG-CoA reductase là một tiến bộ
lớn trong trong điều trị tăng cholesterol huyết và tăng lipoprotein huyết [6], [47], [81], [87], [122], [123]. Cỏc thuốc nhúm Statin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA), làm ngăn cản chuyển HMG-CoA thành mevalonat, tiền chất của cholesterol. Cỏc Statin ức chế sinh tổng hợp cholesterol, làm giảm cholesterol trong tế bào gan nờn làm tăng gen tổng hợp receptor LDL ở màng tế bào gan, sự thoỏi biến receptor LDL cũng giảm đi, kết quả là tăng số lượng receptor LDL trờn bề
mặt tế bào gan làm tăng gắn bắt LDL-C từ huyết tương dẫn đến làm giảm lượng LDL-C trong mỏu., kớch thớch tổng hợp thụ thể LDL và qua đú làm tăng vận chuyển LDL-C từ mỏu. Thờm nữa, Statin làm giảm LDL-C trong mỏu do tăng loại trừ cỏc tiền thõn của LDL-C (VLDL-C và IDL-C) và giảm sản xuất VLDL-C của gan. Kết quả cuối cựng của quỏ trỡnh húa sinh này là giảm nồng độ cholesterol trong huyết tương. Bỡnh thường HMG-CoA reductase khụng bị ức chế hoàn toàn, do đú vẫn cú đủ acid mevalonic cho quỏ trỡnh chuyển húa [6], [47], [81], [87].
Cỏc Statin đều hấp thu nhanh qua đường tiờu húa đạt 30-85%, nồng độ đỉnh trong huyết thanh đạt được sau 1 đến 4 giờ đối với mọi Statin, thời gian bỏn hủy của cỏc thuốc thay đổi từ 1 đến 4 giờ ngoại trừ Atorvastatin và Rosuvastatin là 20 giờ. Lovastatin, Simvastatin và Atorvastatin ưa mỡ nờn đi qua được hàng rào mỏu - nóo; Fluvastatin, Pravastatin ưa nước hơn nờn khụng đi qua hàng rào mỏu - nóo. Pravastatin là thuốc ớt độc tớnh nhất trong nhúm Statin vỡ nú khú xuyờn qua màng cỏc tế bào ngoài gan và cú thể bị giữ chặt trong gan sau khi uống [6], [47], [81], [87].
Tất cả cỏc Statin chuyển húa chủ yếu ở gan (>70%) thành cỏc chất chuyển húa cú hoặc khụng cú hoạt tớnh, sau đú đào thải nhiều ra phõn. Đào
thải qua thận (thải trừ trong nước tiểu) của Fluvastatin là 5%, Lovastatin 10%, Simvastatin 13%, Pravastatin 20%, Atorvastatin < 2% [6], [47], [81], [87].
Tỏc dụng khụng mong muốn: Statin đang là tiờu chuẩn nổi bật hiện nay về sự an toàn của bệnh nhõn, chỉ khoảng 1% đến 2% trường hợp bị đau cơ và rối loạn chức năng gan. Cỏc tỏc dụng khụng mong muốn cú thể xảy ra, cụ thể
như sau [6], [81], [87]:
- Tỏc dụng khụng mong muốn quan tõm lưu ý nhất là tăng transaminase
ở gan trong huyết thanh. Sự tăng transaminase cú thể thấy trong khi bệnh nhõn uống rượu.
Cỏc tỏc dụng khụng mong muốn khỏc thường gặp là:
- Rối loạn tiờu húa với cỏc biểu hiện ỉa chảy, tỏo bún, đầy hơi, đau bụng, buồn nụn; gặp ở khoảng 5% bệnh nhõn.
- Thần kinh trung ương: Đau đầu (4 - 9%), chúng mặt (3 - 5%), nhỡn mờ
(1 - 2%), mất ngủ, suy nhược.
- Thần kinh - cơ và xương: đau cơ, đau khớp; ớt gặp bệnh cơ (yếu cơ và tăng hàm lượng creatin phosphokinase); rất hiếm gặp viờm cơ, tiờu cơ võn, dẫn đến viờm thận cấp thứ phỏt do myoglobin niệu.
* Probucol
Probucol chống oxy húa mạnh, sử dụng trong cụng nghiệp nhưng người ta cũng phỏt hiện được tỏc dụng giảm lipid huyết. Probucol đó được sử dụng vỡ đặc tớnh giảm lipid huyết của nú, nhưng bởi vỡ tỏc dụng làm giảm mức LDL-C khụng thường, lại cú nguy cơ tiềm ẩn làm giảm nồng độ cholesterol HDL-C, nờn hiện nay nú chỉ được xem như thuốc lựa chọn trong điều trị hàng thứ hai hay thứ ba. Tuy vậy, probucol là thuốc giảm lipid huyết duy nhất ở bệnh nhõn bị tăng cholesterol huyết gia đỡnh đồng hợp tử; ngăn cản chứng xơ vữa động mạch do tớnh chống oxy húa của nú, vỡ sự oxy húa của LDL là nguyờn nhõn quan trọng và thậm chớ là bắt buộc gõy ra cỏc mảng xơ vữa [45], [81].
Cơ chế làm giảm nồng độ LDL-C và HDL-C của probucol chưa được