Khác với cơ chế phát sinh bệnh do hoạt hoá oncogene. Đối với ung th− do gen ức chế thì chỉ xảy ra ung th− khi cả 2 alen đều bị bất hoạt (dạng đồng hợp tử) [30]. Thông th−ờng những tr−ờng hợp dị hợp tử bất hoạt gen ức chế u di truyền dễ bị mắc bệnh do alen còn lại bị mất hoặc bất hoạt. Nhiều cơ chế mất hoặc bất hoạt alen cịn lại.
Mất gen có thể do mất đoạn NST [17],[24],[25],[34]. Năm 1998, Rai và Kipps phân tích các bất th−ờng di truyền bằng kỹ thuật tế bào di truyền và sinh học phân tử ở những bệnh nhân bị bệnh lơ xê mi lympho kinh tế bào B, thì thấy hầu hết các biến loạn di truyền ở những bệnh nhân này không liên quan đến oncogene mà khoảng 15% có bất hoạt gen P53 (gen ức chế u).
Ngồi ra, khi phân tích bằng kỹ thuật tế bào di truyền các tác giả thấy có đến 25% bệnh nhân bị mất đoạn nhánh dài NST 13 ở vị trí 13q14, song khi dùng kỹ thuật sinh học phân tử ng−ời ta thấy tỷ lệ bệnh nhân mất đoạn gen ở 13q14 còn cao hơn nhiều. Nh− vậy ở 13q14 có gen ức chế u và mất đoạn 13q14 làm bất hoạt gen đó và từ đó phát sinh bệnh [47].
Theo nhiều nhà nghiên cứu thì gen Rb ở 13q14 có trách nhiệm trong một số u liên bào võng mạc cũng là nguyên nhân gây ra bệnh này.
Khi nghiên cứu những bất th−ờng di truyền ở bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy Anderson, Giliand cũng cho rằng bất th−ờng NST kiểu mất đoạn gây mất vật liệu di truyền, mất gen ức chế sự phát triển u là cơ chế chủ yếu phát sinh bệnh [6].
Theo Kaplan, một cơ thể dị hợp tử gen bệnh có thể bị bệnh ung th− do các lý do sau : [27].
Nhiễm sắc thể không phân ly - trao đổi chéo soma - mất nhiễm sắc thể, đột biến điểm ... hay gen còn lại bị ức chế .