A: Dịch phù nề chứa tơ huyết ( fibrin) trong phế nang ( mũi tên).
B: Dấu hiệu tổn thƣơng phế nang lan toả:giả mạc bám vào thành phế nang, các tế bào viêm thâm nhập trong lòng phế nang.
C: Tổ chức xơ hoá tổ chức kẽ và thành phế nang.
D: Hoại tử tiểu phế quản và các lông mao tế bào biểu mô đƣờng hô hấp. Nhiễm vi rút cúm không biến chứng thƣờng chỉ gây viêm phế quản với các hoá tế bào biểu sự mất các nhung mao trên tế bào biểu mô đƣờng hơ hấp, gây ra thối hố tế bào, hình thành các giả mạc, phù nề, xung huyết, xuất tiết và viêm long [121, 126].
Trong những trƣờng hợp biến chứng viêm phổi có thể gây tử vong, các tổn thƣơng nặng nề bao gồm: xuất huyết, phổi đông đặc, thành vách phế nang dày, phù, các mao mạch xung huyết, lòng phế nang chứa nhiều sợi tơ huyết, hồng cầu, ít dịch phù, bạch cầu và tế bào biểu mơ long của phế nang. Sau đó,
tổn thƣơng lan toả trong phế nang, các tế bào biểu mô đƣờng hô hấp bị hoại tử và một số trƣờng hợp tổ chức liên kết thành phế nang tăng sinh, phát triển vào trong lòng phế nang tạo thành tổ chức hạt và xơ hố [88] (Hình 1.5).
Kháng nguyên vi rút cúm xuất hiện trên hầu hết các tế bào đƣờng hô hấp và nhân lên trong tổ chức phổi sau 3 tuần nhiễm bệnh, gây ra hiện tƣợng chết có trình tự ở tế bào nhiễm vi rút. Cho dù viêm phổi nặng thƣờng liên quan đến đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào và có thể đƣợc tăng cƣờng sự chuyển dịch của tế bào lympho T đƣợc chứng minh trong thử nghiệm trên mơ hình động vật, tuy nhiên vai trị của đáp ứng miễn dịch tế bào chƣa đƣợc xác định rõ ràng trên ngƣời. Bệnh nhân tử vong do nhiễm vi rút cúm thƣờng biểu hiện bệnh tại các tổ chức khác nhƣ: sung huyết lan toả và phù nề não, viêm cơ tim, xuất huyết tiêu hoá, hoại tử cơ...đƣợc ghi nhận trong hơn 1/3 những trƣờng hợp tử vong do nhiễm vi rút cúm khi tiến hành giải phẫu bệnh lý [88].
b. Bệnh sinh
Liên quan trực tiếp đến nhiễm vi rút cúm là đƣờng hô hấp trên và dƣới, vì vậy biểu hiện thƣờng gặp nhất là ho và kích ứng phế quản trong giai đoạn đầu. Viêm phế quản và những bất thƣờng về chức năng phổi có thể diễn biến trong vài tuần hoặc vài tháng sau đó. Chức năng phổi sẽ bị ảnh hƣởng đƣợc ghi nhận đó là hạn chế trao đổi khí với sự tăng ngƣỡng áp oxy phế nang, giảm khả khuếch tán CO2 [121].
Nguyên nhân của các chỉ số chức năng phổi thay đổi trong nhiễm vi rút cúm liên quan một phần đến sự xuất hiện các yếu tố trung gian miễn dịch (cytokine) tiền viêm. Rất nhiều các cytokines và chemokines đƣợc xác nhận nhƣ interferon alpha (IFN-α), (IFN-y), interleukin -1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 và IL-12 đƣợc phát hiện trong đƣờng hô hấp trong các thử nghiệm trên động vật. Nồng độ của IFN-œ và chemokine MIP-2 trong phế quản tƣơng đồng với sự lan toả của viêm phổi. Cơ chế tạo ra cytokines chƣa đƣợc xác
định, tuy nhiên protein HA của vi rút cúm kích hoạt các yếu tố tạo cytokine đƣợc đề cập, ngoài ra protein NA cũng hoạt hoá TNF và IL tạo ra bởi tế bào đơn nhân [29, 121].
c. Triệu chứng lâm sàng
Những biểu hiện lâm sàng đầu tiên của bệnh nhân nhiễm cúm chỉ xuất hiện sau giai đoạn ủ bệnh. Những dấu hiệu này thƣờng khó phân biệt với các bệnh nhiễm trùng đƣờng hô hấp khác nhƣ á cúm, hợp bào đƣờng hô hấp... Chính vì vậy, để phân biệt chẩn đoán sớm những trƣờng hợp nhiễm virút cúm, đặc biệt là virút cúm A/H5N1, cần kết hợp các biểu hiện lâm sàng và các yếu tố dịch tễ có liên quan.
-Thời gian ủ bệnh: mặc dù cơ thể đã nhiễm virút nhƣng chƣa đƣợc xác định là nguồn lây nhiễm. Thời gian ủ bệnh thƣờng từ 1-5 ngày, tùy thuộc vào nồng độ virút cũng nhƣ tình trạng miễn dịch của mỗi ngƣời. Khơng có biểu hiện triệu chứng trong giai đoạn ủ bệnh.
- Thời gian khởi phát
+Sốt đột ngột từ 38oC - 40oC: là dấu hiệu điển hình nhất, thƣờng xuất hiện ngay ngày đầu tiên, sau đó sẽ giảm dần vào ngày thứ 2 hoặc thứ 3 và khỏi vào ngày thứ 6 của bệnh.
+Đau đầu, đau mỏi ngƣời, ho khan, có thể kèm theo viêm long đƣờng hô hấp.
Đặc điểm lâm sàng bệnh cúm mùa giữa trẻ em và ngƣời lớn hầu nhƣ khơng có sự khác nhau. Ngƣời già có thể sốt cao, mệt mỏi không kèm theo triệu chứng đƣờng hơ hấp, trong khi trẻ em có thể sốt cao kèm theo co giật.
d. Đáp ứng miễn dịch
Mỗi cá thể đều có thể nhiễm và mắc bệnh cúm nhiều lần trong đời, hồi phục sau khi nhiễm và có khả năng bảo vệ khơng tái nhiễm liên quan đến hệ thống miễn dịch đặc hiệu của vật chủ. Quan sát tại đại dịch cúm A/H1N1 năm
1977 cho thấy những ngƣời đã nhiễm vi rút tƣơng tự trƣớc đấy (có thể từ 20 năm trƣớc) đều rất ít bị ảnh hƣởng, chứng tỏ đáp ứng miễn dịch có thể lâu bền và có khả năng bảo vệ chống tái nhiễm hoặc mắc bệnh. Số liệu huyết thanh đã chứng minh việc tái nhiễm bởi vi rút cùng phân típ hoặc có đặc điểm kháng ngun tƣơng đồng thƣờng có biểu hiện lâm sàng nhẹ hoặc khơng có triệu chứng ở ngƣời trƣởng thành [29, 121].
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm hàng rào sinh lý (dịch nhày), các đại thực bào, các nhóm cytokine, interferons (IFNs) và các gen khởi động IFN sẽ tạo ra chiến tuyến đầu tiên chống lại nhiễm vi rút cúm A. Đáp ứng miễn dịch thích nghi ( đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào) đƣợc dàn xếp bởi các tế bào lympho B và T, với các tế bào nhớ mang dấu ấn các KN đặc hiệu có khả năng tóm bắt và trung hoà tác nhân. Đáp ứng miễn dịch dịch thể tạo ra các KT đặc hiệu kháng HA có khả năng trung hồ vi rút cúm A. Thêm vào đó, KT có thể gắn vào bề mặt tế bào nhiễm và tạo ra cytotoxicity trung gian tế bào phụ thuộc KT (antibody-dependent cell-mediated) hoặc bổ thể hoạt hoá. Cho dù có rất nhiều loại KT trung hồ kháng vi rút cúm, miễn dịch tế bào đóng vai trị chủ yếu trong chống lại vi rút cúm A. Trong một chiều hƣớng khác, vi rút cúm A cũng phát triển rất nhiều phƣơng cách để trốn thoát sự giám sát miễn dịch của vật chủ để tái tạo thành công [29] .
Trong thời gian nhiễm vi rút cúm, miễn dịch bẩm sinh cung cấp các biện pháp bảo vệ đầu tiên và kích thích phản ứng viêm. Miễn dịch thích ứng cũng đóng vai trị quan trọng trong việc làm sạch tác nhân vi rút ở giai đoạn sau. Ngoài ra, dịch nhày miễn dịch tạo ra từ các tổ chức hoặc một số cơ chế trung hoà vi rút hoặc hạn chế thâm nhập, sao chép vi rút trong giai đoạn nhiễm vi rút cúm, tuy nhiên vi rút cúm vẫn tiến hoá và gây bệnh thƣờng niên. Vì vậy, việc nghiên cứu về hệ thống miễn dịch của vật chủ và cách lẩn tránh miễn dịch của vi rút cúm vẫn đƣợc tiếp tục phát triển rộng rãi.
1.1.1.3. Điều trị và dự phịng a. Điều trị
Hiện nay, có 2 nhóm thuốc đƣợc sử dụng để dự phịng và điều trị cúm. Đó là:
-Nhóm thuốc ức chế hoạt động kênh ion M2: 2 loại thuốc là Amantadine và Rimantadine (Flumadine): ngăn cản sự xâm nhập của vi rút bằng cách ức chế hoạt động của kênh ion M2, do đó ngăn cản sự ―cởi áo‖ của vi rút.
- Nhóm thuốc ức chế neuraminidase (NAIs): 4 loại thuốc (Hình 1.6)
Oseltamivir dạng viên (Tamiflu®, Roche Chugai) Zanamivir dạng xịt (Relenza®, GSK) Peramivir (Rapiacta®, Biocrystm Shionoga) Laninamivir dạng xịt (Inavir®, Daiichi-sankyo
Hình 1. 6. Nhóm thuốc ức chế neuraminidase (NAIs)
Oseltamivir (Tamiflu ®) và Zanamivir (Relenza ®): ngăn cản sự giải phóng vi rút khỏi tế bào nhiễm nhờ ức chế hoạt động của enzym neuraminidase (NA), là cơ chế hiệu quả nhất tác động vào vi rút. Quá trình giải phóng của vi rút cúm phải có sự tham gia trực tiếp của enzym neuraminidase có tác dụng tách axit sialic từ màng glycoprotein của vi rút do đó vi rút đƣợc giải phóng ra khỏi tế bào nhiễm. Nếu khơng có enzym này vi rút sẽ bị giữ lại bên trong tế bào và khơng có cơ hội tấn công sang các tế bào khác.
Peramivir (Rapiacta ®) và Laninamivir (Inavir ®): 2 loại thuốc này đã đƣợc cấp phép tại Nhật Bản năm 2010. Tháng 1/2010, Nhật Bản thông qua một thuốc ức chế neuraminidase mới, peramivir, đƣợc tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, cho phép sử dụng ở những bệnh nhân nặng khơng có khả năng sử dụng oseltamivir hoặc zanamivir. - Amantadine và Rimantadine: ngăn cản sự xâm nhập của vi rút bằng cách ức chế hoạt động của kênh ion M2, do đó ngăn cản sự ―cởi áo‖ của vi rút.
b. Vắc xin dự phòng
Vắc xin phòng cúm đƣợc nghiên cứu và phát triển vào năm 1944 bởi Dr. Salk và Dr. Francis. Hàng năm, tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) dự đốn loại vi rút cúm lƣu hành phổ biến có khả năng gây dịch và tiến hành lựa chọn, đề xuất các vi rút dự tuyển cho thành phần vắc xin cúm mùa cho khu vực Bắc hoặc Nam bán cầu do mỗi mùa các vi rút cúm lƣu hành phổ biến có thể khác nhau, có đột biến về di truyền so với các vi rút lƣu hành những năm trƣớc. Có nhiều loại vắc xin cúm khác nhau đang lƣu hành trên cơ sở số lƣợng các phân typ vi rút sử dụng trong thành phần vắc xin hoặc công nghệ sản xuất vắc xin: vắc xin sống giảm độc lực (Live Attenuated Influenza Vắc xin – LAIV) hay vắc xin bất hoạt (Inactivate Influenza Vắc xin - IIV). Vắc xin cúm cho tƣơng lai đƣợc đề cập là một loại vắc xin lý tƣởng có thể bảo vệ chống lại một phạm vi rộng các phân typ vi rút cúm khác nhau, đây sẽ là sự thay đổi cơ bản so với các loại vắc xin cúm đang sử dụng.
Hiện nay, các vắc xin đang lƣu hành trên thị trƣờng thế giới bao gồm vắc xin cúm theo mùa (vắc xin đa giá) bao gồm vi rút cúm A/H3N2, A/H1N1/09 đại dịch; vi rút cúm B đƣợc lựa chọn từ những chủng vi rút đại diện tƣơng tự các vi rút lƣu hành trong mùa dịch sắp tới hoặc là một vắc xin bao gồm 4 phân typ khác nhau của vi rút cúm: A/H1N1/09 đại dịch, A/H3N2, B (Victoria), B (Yamagata) [94, 125]. Các vắc xin đơn giá nhƣ vắc xin cúm
A/H5N1, A/H9N2… Vắc xin cúm A/H5N1đƣợc phát triển sau khi ghi nhận ảnh hƣởng của vi rút cúm gia cầm A/H5N1 đến sức khỏe cộng đồng và nguy cơ tiềm tàng của đại dịch cúm trên ngƣời. Vi rút cúm A/H5N1 sử dụng trong phát triển vắc xin là vi rút ―trao đổi và tích hợp‖ (reassortant) đƣợc tổng hợp bằng kỹ thuật di truyền ngƣợc (reverse genetic). Vắc xin cúm A/H5N1 hiện tại cũng vẫn sử dụng công nghệ bất hoạt thơng dụng tồn bộ hạt vi rút (Sinovac – Trung Quốc, Baxter – Mỹ); bất hoạt, kháng nguyên bề mặt (Novartis - Thụy Sĩ); bất hoạt, tách rời toàn bộ hạt vi rút (GlaxoSmithKline – GSK) và là vắc xin đơn giá. Các loại vắc xin này đƣợc TCYTTG khuyến cáo chỉ nên phát triển dự trữ một số lƣợng nhất định [28].
1.1.2. Vi rút Paramyxoviridae
Các vi rút thƣờng gặp gây VĐHHC thuộc họ Paramyxoviridae là vi rút hợp bào đƣờng hô hấp (RSV), hMPV, sởi và vi rút á cúm (vi rút parainfluenza).
1.1.2.1. Đặc điểm vi rút họ Paramyxoviridae a. Hình thái và cấu trúc phân tử
Họ Paramyxoviridae gồm các vi rút quan trọng gây bệnh cho ngƣời và động vật nhƣ sởi, quai bị, á cúm (parainfluenza), hợp bào hô hấp (Respiratory Syncytial Virus - RSV), bệnh tả gà Newcastle, sốt chó (canine distemper), sốt trâu bị (rindepest) và một số bệnh đƣờng hơ hấp khác [64]. Nhƣng các vi rút thƣờng gặp gây VĐHHC là vi rút hợp bào đƣờng hô hấp (RSV), hMPV và parainfluenza (á cúm phân typ 1, 2, 3). Paramyxoviridae đƣợc phân loại dựa trên cấu trúc virion và hoạt tính neuraminidase (N):
+ Phân lớp Paramyxovirinae: chi Paramyxovirus (PIV 1, 3) có gai HN (haemagglutinin - neuraminidase), chi Rubalavirus (PIV2).
+ Phân lớp Pneumovirinae: chi Pneumovirus (RSV, hMPV): khơng có
Hình thái