Hệ gen ARN (-) phiên mã nhờ ARN-polymerase phụ thuộc ARN để tạo mARN có kích thƣớc dƣới hệ gen (subgenomic RNA), từ đó tiến hành dịch mã tạo protein sớm đặc hiệu vi rút, trong đó có ARN-polymerase phụ thuộc ARN mới. Enzym này dùng để tổng hợp chuỗi ARN (+) có chiều dài đủ dùng làm khn để tổng hợp nhiều bản sao hệ gen ARN (-). Các chuỗi ARN (-) mới tạo thành cũng đƣợc dùng để phiên mã tạo mARN muộn dành cho tổng hợp protein cấu trúc. Các protein HN, F đƣợc lắp vào màng sinh chất. Các
thành phần của vi rút đƣợc lắp ráp tạo túi và đƣa ra màng để nảy chồi. Vi rút ra khỏi tế bào nhờ hoạt tính neuraminidase của protein HN [89].
c. Dịch tễ học
Vi rút họ Paramyxoviridae gây VĐHHC lƣu hành rộng rãi trên phạm vi toàn cầu, và là căn nguyên gây viêm phổi với tỷ lệ mắc cao ở trẻ em <5 tuổi tại các nƣớc đang phát triển. Vi rút lan truyền theo đƣờng giọt khí, tiếp xúc trực tiếp với dịch tiết...và thâm nhiễm theo đƣờng mũi và mắt vào cơ thể. Dịch VĐHHC thƣờng gặp tại các địa điểm tập trung đông ngƣời nhƣ trƣờng học, nhóm trẻ và hay gặp vào mùa thu đơng.
Theo thống kê của TCYYTG, hàng năm có khoảng 4 triệu trẻ em tử vong vì viêm phổi trên tồn thế giới, trong đó vi rút họ Paramyxoviridae nhƣ RSV, sởi đƣợc ghi nhận với tỷ lệ khoảng 30%. Lứa tuổi cảm nhiễm vi rút họ
Paramyxoviridae gây VĐHHC tập trung chủ yếu vào nhóm trẻ em < 5 tuổi,
tiến triển gây viêm phổi nặng hoặc các biến chứng ở các cơ quan khác thƣờng gặp tại trẻ nhỏ < 6 tháng tuổi. Tái nhiễm thƣờng xảy ra, tỷ lệ tái nhiễm khoảng 60-70% và thƣờng gặp tại trẻ > 2 tuổi [31].
d. Triệu chứng lâm sàng
Các vi rút gây VĐHHC thuộc họ Paramyxoviridae liên quan đến bệnh đƣờng hô hấp thƣờng gặp ở trẻ nhỏ cũng nhƣ ngƣời già. Triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp:
- Giai đoạn ủ bệnh : mệt mỏi, kém ăn, sốt nhẹ - Giai đoạn khởi phát : sốt >380
C, ho
- Giai đoạn tồn phát : ho, khó thở, thở nhanh hơn bình thƣờng, thở khị khè (ở trẻ nhỏ). XQ : rốn phổi đậm (viêm phế quản), phổi mờ 1 bên hoặc cả 2 bên phổi (viêm phổi)
e. Đáp ứng miễn dịch
Cũng giống nhƣ các vi rút gây viêm đƣờng hô hấp khác, đáp ứng miễn dịch của cơ thể ngƣời với vi rút họ Paramyxoviridae bắt đầu từ hệ thống miễn dịch bẩm sinh (đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu). Interferon đóng vai trị quan trọng trong ức chế vi rút nhân lên trong tế bào biểu mô đƣờng hô hấp trƣớc khi miễn dịch thu đƣợc xuất hiện. Kháng thể tiết kháng vi rút họ
Paramyxoviridae đƣợc phát hiện trong dịch mũi họng bao gồm IgA, IgM, IgG
và IgE, các KT này có nồng độ cao và đáp ứng miễn dịch tốt ở trẻ lớn hơn 6 tháng tuổi. Trong trƣờng hợp nhiễm vi rút tiên phát, KT tiết IgG và IgM xuất hiện và đạt đỉnh trong thời gian từ 8-13 ngày sau khởi phát, KT IgA xuất hiện và đạt đỉnh muộn hơn trong thời điểm 14-28 ngày sau khởi phát. Các KT tiết này mất hồn tồn sau 3 tháng và trẻ có thể tái nhiễm nếu khơng đƣợc tiêm vắc xin phòng bệnh.
f. Điều trị và dự phòng :
Thuốc kháng vi rút
Hiện tại thuốc điều trị VĐHHC do vi rút thuộc họ Paramyxoviridae rất hạn chế, các thuốc kháng sinh chỉ sử dụng trong trƣờng hợp biến chứng bội nhiễm vi khuẩn hoặc viêm phổi. Thuốc kháng vi rút RSV đang đƣợc sử dụng hiện nay là Ribavirin là một chế phẩm tổng hợp tƣơng tự guanosin đƣợc cấp phép sử dụng năm 1972 tại Mỹ. Cơ chế tác dụng của Ribavirin phức tạp và có thể tác động vào nhiều yếu tố: ức chế enzym polymerase trong quá trình sao chép ARNt, ức chế inosine-5’ monophosphate dehydrogenase làm suy yếu các quá trình tổng hợp các nucleotid trong tế bào... Năm 2014, tiền chất GS- 5806 đang đƣợc nghiên cứu và thử nghiệm để phát triển loại thuốc mới trong điều trị RSV. Cơ chế của tiền chất là ngăn cản q trình hồ màng giữa vi rút và tế bào chủ thông qua việc ức chế protin F trên vỏ vi rút, do đó vi rút khơng xâm nhập đƣợc vào tế bào chủ để tạo thành hợp bào (syncytial) [33, 60].
Gần đây, thuốc Palivizumab đƣợc sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ để ngừa nhiễm trùng đƣờng hô hấp và phổi gây ra bởi vi rút hợp bào hô hấp RSV. Thuốc thuộc dạng kháng thể đơn dòng hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tăng trƣởng của RSV. Thuốc không đƣợc sử dụng để điều trị nhiễm RSV [65].
Vắc xin dự phòng
Phát triển vắc xin phòng chống vi rút gây VĐHHC thuộc họ
Paramyxoviridae là mục tiêu chăm sóc sức khoẻ cộng đồng, tuy nhiên các vắc
xin hiện có khơng nhiều chủ yếu tập trung phát triển vắc xin phòng nhiễm vi rút RSV và á cúm.
Vắc xin vi rút hợp bào đường hô hấp (RSV): trên thế giới hiện nay
đang phát triển khoảng 60 loại vắc xin RSV, trong đó có 16 vắc xin đang đƣợc thử nghiệm lâm sàng. Vắc xin đang đƣợc phát triển đã sử dụng các công nghệ sản xuất: vắc xin sống giảm độc lực (Live Attenuated Influenza vaccine – LAIV), vắc xin bất hoạt (Inactivate Influenza vaccine – IIV), vắc xin tiểu đơn vị, vắc xin axit nucleic, vắc xin dựa trên công nghệ gen…[54]
Vắc xin vi rút á cúm (hPIV): đƣợc phát triển trên công nghệ di truyền ngƣợc (Reverse genetics systems). Vắc xin đƣợc sử dụng thông qua đƣờng mũi cho ngƣời lớn và trẻ em. Hiện nay, 2 loại vắc xin hPIV3 đã đƣợc đánh giá qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và vắc xin hPIV2, hPIV3 bắt đầu đƣợc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 [13].
1.1.2.2. Các vi rút gây VĐHHC thuộc họ Paramyxoviridae
a. Vi rút hợp bào đường hô hấp (Respiratory Syncytial Virus- RSV)
RSV đƣợc phân lập đầu tiên năm 1956, là một nguyên nhân chủ yếu gây bệnh viêm phổi và viêm tiểu phế quản ở trẻ nhỏ dƣới 1 tuổi [26, 27] và cũng có thể gây bệnh ở mọi lứa tuổi, đặc biệt nghiêm trọng ở ngƣời già và ở những ngƣời bị ức chế miễn dịch nhƣ ngƣời nhận cấy ghép tế bào gốc [42,
50]. RSV chỉ có một serotyp duy nhất với hai nhóm kháng nguyên A và B. Nghiên cứu dịch tễ học phân tử RSV tại Philippine trong 4 năm (tháng 5/2008 – tháng 4/2012) cho thấy có 2 vụ dịch RSV xảy ra tháng 6/2008-2/2009 với căn nguyên chính là RSV-A (97,5%) thuộc genotyp NA1 và tháng 6/2011- 3/2012 với RSV-A (34,2%) và RSV-B (65,8%) thuộc genotyp BA. Nhiều nghiên cứu tại Ấn Độ, Đức, Bỉ, Nhật… cho thấy cả 2 typ RSV-A, RSV-B lƣu hành đồng thời trong một mùa, và thƣờng nhiễm RSV-A có biểu hiện lâm sàng nặng hơn so với nhiễm RSV-B. Sự đồng nhiễm 2 typ vi rút RSV không ảnh hƣởng đến mức độ biểu hiện bệnh [42].
Nhiễm RSV có thời gian ủ bệnh trong vịng 4-6 ngày, với các biểu hiện lâm sàng khác nhau theo tuỳ lứa tuổi:
- Ngƣời lớn và trẻ >3 tuổi: biểu hiện nhƣ cảm lạnh thông thƣờng , ho khan, chảy nƣớc mũi, sôt nhẹ, mệt mỏi.
- Trẻ nhỏ: sốt cao, ho sâu, hắt hơi, thở nhanh hơn bình thƣờng, thở khị khè, tím tái.
Nhiễm RSV ở trẻ nhỏ dễ gây biến chứng viêm phổi, viêm phế quản và liên quan nhiều đến hội chứng tử vong đột ngột ở trẻ sơ sinh (SIDS).
Bệnh đã có vắc xin phịng chống, điều trị chủ yếu dựa vào bổ sung oxy, kháng sinh sử dụng khi có bội nhiễm. Thuốc kháng vi rút Ribavirin sử dụng trong 2-5 ngày, bệnh nhân thƣờng hồi phục trong vịng 8-15 ngày và ít khi để lại di chứng.
b. Vi rút hMPV (Human Metapneumoniavirus)
Vi rút hMPV đƣợc phân lập đầu tiên vào năm 2001 từ trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, là tác nhân chƣa đƣợc biết đến tại thời điểm đó. Bằng chứng huyết thanh học ở những bệnh nhân VĐHHC trong 4 thập kỷ trƣớc đó đã cho thấy hMPV mới đƣợc phát hiện năm 2001 chứ không phải là vi rút mới xuất hiện. Vi rút hMPV cũng là một tác nhân quan trọng gây bệnh VĐHHC ở trẻ em và ngƣời
già, mặc dù ảnh hƣởng của hMPV dƣờng nhƣ thấp hơn so với RSV [91]. hMPV cũng chỉ có một serotyp với hai nhóm kháng nguyên A và B.Lứa tuổi nhập viện với trẻ nhỏ nhiễm hMPV từ 6 tháng đến 12 tháng tuổi. Các đặc điểm lâm sàng và mức độ nghiêm trọng của hMPV tƣơng tự nhƣ RSV. hMPV cũng là một nguyên nhân quan trọng của bệnh ở ngƣời lớn tuổi. Theo các nghiên cứu trƣớc đây, hMPV liên quan 6% đến 40% nhiễm trùng đƣờng hô hấp ở trẻ em nhập viện và ngoại trú [16, 37]. Vi rút hMPV thƣờng có ở vùng ôn đới, phân bố theo mùa thƣờng theo sau RSV và vi rút cúm vào cuối mùa đông và mùa xuân [11]. Các nghiên cứu huyết thanh học đã chỉ ra hầu hết trẻ em ở độ tuổi ≤5 đều dễ bị nhiễm vi rút hMPV mặc dù nhiễm hMPV ở giai đoạn đầu đời nhƣng tái nhiễm phổ biến ở trẻ có độ tuổi lớn hơn và ngƣời lớn [41]. hMPV ở ngƣời có thể gây nhiễm trùng đƣờng hô hấp nhẹ (cảm lạnh thông thƣờng) [129]. Tuy nhiên ở trẻ sinh non hoặc những ngƣời suy giảm miễn dịch, và ngƣời già trên 65 tuổi có nguy cơ bị bệnh nặng và nhập viện và đặc biệt nghiêm trọng hơn đối với những ngƣời bị bệnh hen suyễn [62] và viêm phổi tắc nghẹn mãn tính (COPD) [74]. Nhiều đợt dịch bùng phát cho thấy cả trẻ em và ngƣời lớn đều có thể bị nhiễm hMPV, gây tử vong [83].
Giai đoạn ủ bệnh từ 3-6 ngày, triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp: ho, sốt, sổ mũi, thở nơng, khó thở và có thể tiến triển viêm phế quản, viêm phổi. Hiện tại chƣa có thuốc đặc trị, cũng nhƣ chƣa có vắc xin phịng bệnh, kháng sinh chỉ sử dụng trong trƣờng hợp bội nhiễm, chăm sóc y tế và bổ sung đầy đủ dinh dƣỡng, tăng cƣờng sức đề kháng vẫn là phƣơng pháp điều trị chủ yếu hiện nay. Dự phòng sự lan truyền vi rút hMPV bằng các biện pháp chủ động: rửa tay bằng xà phòng khi tiếp xúc trực tiếp vào dịch tiết mắt, mũi, họng bệnh nhân, hạn chế tiếp xúc với ngƣời nhiễm bệnh.
c. Vi rút á cúm (Parainfluenza virus - PIV)
Vi rút á cúm bao gồm 4 typ huyết thanh (PIV1-PIV4) đƣợc phát hiện từ năm 1956-1960, trong đó, PIV4 có 2 phân typ phụ là PIV4A và PIV4B. Typ PIV1, 2, và 3 rất phổ biến và là nguyên nhân gây 30-40% trong tổng số VĐHHC ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ < 3 tuổi. Ngay sau khi phát hiện, PIV đã đƣợc chứng minh là nguyên nhân chính của viêm thanh quản (PIV1, 2, và 3) cũng nhƣ viêm phổi và viêm tiểu phế quản (HPIV3), là căn nguyên đứng thứ hai sau RSV, trong khi PIV4 thƣờng ít đƣợc phát hiện và biểu hiện bệnh thƣờng nhẹ hơn [27]. Các PIV lƣu hành trên phạm vi toàn cầu thƣờng gây dịch rải rác, PIV1 và PIV2 thƣờng gây dịch chủ yếu vào các thăng mùa đông, trong khi PIV3 lƣu hành quanh năm. Bệnh lây từ ngƣời sang ngƣời thông qua tiếp xúc trực tiếp với dịch tiết hoặc qua các sol khí, thời gian ủ bệnh từ 2 đến 6 ngày. Vi rút đào thải qua dịch tiết từ ngày thứ 3 đến ngày thứ 16 sau khi khởi phát. Triệu chứng xuất hiện bắt đầu tại đƣờng hô hấp trên: sốt, ho, chảy nƣớc mũi, tiến triển gây VĐHHC với các biểu hiện viêm phế quản, viêm thanh quản, viêm tiểu phế quản, và có thể bội nhiễm gây viêm phổi. Miễn dịch sau khi nhiễm không bền, dễ tái nhiễm và đồng nhiễm giữa PIV1 và PIV3 hay gặp trong bệnh viện vì vậy việc cách ly rất cần thiết.
Hiện tại chƣa có thuốc điều trị đặc hiệu, các phƣơng pháp sử dụng globulin miễn dịch đƣợc khuyến cáo, tuy nhiên gặp nhiều tác dụng phụ khi sử dụng cho trẻ sơ sinh.
Vắc xin phòng chống PIVs đang đƣợc nghiên cứu. Vắc xin vi rút bất hoạt hiệu quả thấp, hiện tại vắc xin sống giảm độc lực cho PIV3 đang đƣợc thử nghiệm, những kết quả đầu tiên cho thấy vắc xin PIV3 có độ an tồn, tính sinh miễn dịch, khả năng tạo KT lâu bền và đó là vắc xin triển vọng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.
1.1.3. Vi rút họ Picornaviridae
Họ Picornaviridae (picornavirus) có chứa rất nhiều chi và có nhiều typ vi rút gây bệnh cho ngƣời và động vật, bao gồm vi rút polio, viêm gan A và vi rút Rhino [53, 130]. Trong đó vi rút Rhino đƣợc biết là căn nguyên hơn 50% của nhiễm trùng đƣờng hô hấp [46]. Vi rút đƣờng ruột (Enterovirusus- EV) cũng là một trong những căn nguyên gây VĐHHC [45, 55, 110].
1.1.3.1. Đặc điểm vi rút họ Piconarviridae a. Hình thái và cấu trúc phân tử