15 Điều trị đột quỵ nhồi máu não
153 Điều trị đặc hiệu
Về mặt lý thuyết, cần duy trì tưới máu não, điều chỉnh rối loạn chuyển hố ở mơ tổn thương và kích thích cơ chế tự sửa chữa, điều chỉnh của não Có nhiều hướng tác động lên vùng nửa tối nửa sáng
1 5 3 1 Tái lập tuần hoàn
* Sử dụng thuốc tiêu huyết khối đường tĩnh mạch (tPA) [34]
Chỉ định điều trị cho các bệnh nhân đột quỵ nh i máu não trong thời gian ≤ 4,5 giờ kể từ khi khởi phát đột quỵ với các chỉ định nghiêm ngặt tại các cơ sở có khả năng chẩn đốn, cấp cứu, chăm sóc và kiểm sốt tốt một số yếu tố như: Huyết áp, đông máu, glucose máu Tại Việt Nam, hiện nay hầu hết các tỉnh thành trên cả nước đã có thể sử dụng kỹ thuật này, đem lại lợi ích cho bệnh nhân, giảm tỷ lệ khuyết tật và tử vong do đột quỵ nh i máu não gây nên
* Lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học
Là phương pháp điều trị tích cực và tiêu chuẩn cho điều trị đột quỵ nh i máu não cấp do tắc mạch lớn của não và cần được thực hiện cho các trường hợp đủ điều kiện Lấy huyết khối bằng dụng cụ cơ học có khả năng tái thơng cao hơn so với tiêu huyết khối đường tĩnh mạch Thời gian cửa sổ điều trị rộng hơn tới 6 giờ, thậm chí tới 24 giờ nếu áp dụng các iện pháp chẩn đốn hình ảnh hiện đại [35] Hiện nay, các dụng cụ can thiệp đang được tối ưu hóa nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và làm giảm các biến cố xảy ra trong quá trình can thiệp [36]
* Phẫu thuật mở sọ giải áp
Phẫu thuật mở sọ giải áp là biện pháp điều trị được chỉ định cho các bệnh nhân có nh i máu não ác tính, nh i máu não diện rộng có hiệu ứng khối, giảm
hoặc thay đổi cấu trúc mô não Phẫu thuật mở sọ giảm áp giúp ngăn ngừa tổn thương thêm các vùng não lành, giảm áp lực nội sọ và cải thiện áp lực tưới máu não đến vùng não bị tổn thương Chỉ định và chống chỉ định được thống nhất từ hai nghiên cứu lớn DECIMAL [37] và DESTINY [38] với thời gian chỉ định phẫu thuật mở sọ giải áp dưới 48 giờ [39] tùy thuộc tình trạng từng bệnh nhân
1 5 3 2 Tiểu cầu và các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu * Tiểu cầu:
Tiểu cầu là một loại tế ào máu không nhân được sản xuất tại tuỷ xương từ những mẫu tiểu cầu Bình thường trong máu ngoại vi tiểu cầu có số lượng khoảng 150 – 300 G/L, đời sống trung bình là 7 – 10 ngày Về hình thái, ở trạng thái ình thường tiểu cầu là những đĩa nhỏ hình trịn hoặc bầu dục, đường kính từ 2 – 4 µm [12]
Tiểu cầu khơng chỉ tham gia vào quá trình hình thành và phát triển của huyết khối – xơ vữa các động mạch não và động mạch cấp máu cho não, gây tắc mạch não mà cịn thể hiện ở sự gia tăng hoạt hố tiểu cầu sau khi tắc mạch não, ngưng kết tiểu cầu ở các vi mạch trong vùng thiếu máu gây mất dịng chảy ngược, giải phóng các chất tác động lên mạch máu, đ ng thời sự ình thường về chức năng của tiểu cầu c ng hạn chế tỷ lệ chảy máu trong ổ nh i máu
Ngưng tập tiểu cầu và tắc các vi mạch trong vùng nh i máu: Thực nghiệm làm tắc động mạch não giữa dưới quan sát của kính hiển vi điện tử cho thấy sự ngưng kết tiểu cầu – fibrin trong các vi mạch [40] Okada và cộng sự đã chứng minh quá trình ngưng tập của tiểu cầu hoạt hố có thể kéo dài tới 24 giờ sau tắc động mạch não giữa Sự ngưng kết này giảm một cách có ý nghĩa khi d ng thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu
* Các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu:
Hình 1 7 Cơ chế tác động của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu
* Nguồn: Theo Kherallah R Y (2021)[41]
Thuốc tác động đến chuyển hóa acid arachidonic
Aspirin: Aspirin (160 – 300 mg) được ắt đầu sử dụng trong 48 giờ đầu
sau khởi phát nh i máu não thì có lợi cho ệnh nhân [42], [43] Với ệnh nhân đã được điều trị ằng alteplase đường tĩnh mạch, thì aspirin có thể được sử dụng sau 24 giờ Thuốc aspirin dạng viên ao tan trong ruột sẽ hạn chế khả năng hấp thu của aspirin, do vậy, không d ng aspirin dạng viên ao tan trong ruột trong các trường hợp cấp tính Liều thường sử dụng duy trì của aspirin trong dự phịng là 75 – 150 mg/ngày
Nghiên cứu IST [44] + CAST [45] (1997) về sử dụng aspirin sớm trên 40 000 ệnh nhân đột quỵ cấp trong 48 giờ đầu khởi phát giúp tỷ lệ khởi phát và tử vong một cách đáng kể Giảm tuyệt đối nguy cơ tái phát đột quỵ 7/1000 người và khơng thay đổi lợi ích theo: Tuổi, giới, số giờ ị chậm, mức ý thức, dấu hiệu trên CT, rung nhĩ, huyết áp, phân nhóm đột quỵ, [42]
Nghiên cứu ATC3 – Analysis [46] (2017) trên 6170 bệnh nhân đột quỵ nh i máu não dùng aspirin liều khác nhau để dự phòng thứ phát sau đột quỵ và
TIA Kết quả thấy: Giảm 19% các trường hợp mạch máu, giảm 36% nh i máu cơ tim không chết, giảm 21% các biến cố mạch vành, giảm 17% trong bất kỳ đột quỵ nào Với bệnh nhân đã được điều trị bằng alteplase đường tĩnh mạch, thì aspirin có thể được sử dụng sau 24 giờ
Trong giai đoạn cấp: Các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng lớn đã khẳng định lợi ích của aspirin trong điều trị đột quỵ nh i máu não cấp Vì thế mặc dù lợi ích vừa phải nhưng tính an toàn và phạm vi áp dụng rộng rãi ở mọi nhóm bệnh nhân nên việc dùng apsirin rất có ý nghĩa trong cộng đ ng [42]
Thuốc làm tăng AMP vòng của tiểu cầu
Cilostazol: Cilostazol được sử dụng đầu tiên tại Nhật Bản năm 1988, hiện
nay đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm tắc động mạch ngoại vi và đột quỵ nh i máu não cấp
Hình 1 8 Cấu trúc hóa học của cilostazol
* Nguồn: Theo Kherallah R Y (2021) [41]
Cơ chế tác dụng: Cilostazol ức chế chọn lọc phosphodiesterase 3 (PGE3) là một chất có nhiều ở tiểu cầu và tế ào cơ trơn mạch máu Thơng qua đó
cilostazol có thể tác động lên nhiều khâu của q trình huyết khối xơ vữa, cả q trình diễn ra trong lịng mạch và tại thành mạch như ức chế ngưng tập tiểu cầu, giãn mạch, bảo vệ nội mô, tác dụng chống viêm và ức chế tăng sinh cơ trơn mạch máu [47]
Hình 1 9 Cơ chế tác dụng của cilostazol
* Nguồn: Theo Schrör Karsten (2002) [48]
Năm 2021, Tan [49] và cộng sự đã tổng hợp 18 nghiên cứu sử dụng
cilostazol trong điều trị dự phòng tái phát đột quỵ đã đưa ra những kết luận quan trọng Sử dụng cilostazol đơn trị liệu hay chống kết tập tiểu cầu k p đều làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát đột quỵ, ngay cả sử dụng trong giai đoạn cấp Các nghiên cứu còn cho thấy, cilostazol giảm nguy cơ chảy máu nghiêm trọng, bao g m cả chảy máu nội sọ
Khi so sánh với aspirin, về cơ ản đơn trị liệu cilostazol có nguy cơ xuất huyết nặng ít hơn và việc bổ sung cilostazol với aspirin hoặc clopidogrel không làm gia tăng nguy cơ chảy máu nặng Cilostazol là một lựa chọn an toàn và hiệu quả hơn so với dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu đơn (chủ yếu là aspirin) [50]
Năm 2012, Kato và cộng sự [51] bằng nghiên cứu của mình đã chứng minh cilostazol có khả năng ngăn ngừa sự tiến triển của hẹp mạch nội sọ nhờ cơ chế tác động lên nhiều khâu của quá trình huyết khối xơ vữa
Tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu – tái tưới máu:
– tái tưới máu [41] Tác dụng này được cho là liên quan đến hoạt hóa eNOS, giúp duy trì chức năng nội mơ và giảm các tổn thương gốc oxy hóa Cilostazol có tác dụng cải thiện chức năng nội mơ ở ệnh nhân nh i máu não cấp theo nghiên cứu của Seong-Joon Lee và cộng sự [52]
Tác dụng bảo vệ thần kinh (Neuroprotection) [41]: Cilostazol c ng có tác
dụng ảo vệ thần kinh trong giai đoạn nh i máu não cấp Cilostazol làm giảm đáng kể tổn thương chất xám và chất trắng, cải thiện lưu lượng máu não ở quanh v ng nh i máu, do đó làm tăng tưới máu v ng penum ra Cơ chế ảo vệ làm
giảm v ng nh i máu thông qua tác dụng chống viêm, giảm hình thành các yếu tố hoại tử u Cilostazol c ng làm giảm tính thấm hàng rào máu não c ng như mức độ chết của tế ào não thông qua ức chế collagenase
Cilostazol được sử dụng trên lâm sàng trong điều trị nh i máu não ngay trong giai đoạn cấp, đơn trị liệu hoặc phối hợp các thuốc kháng ngưng tập tiểu cầu khác như aspirin Lợi ích của cilostazol trong điều trị nh i máu não cấp liên quan đến cơ chế kháng ngưng tập tiểu cầu, đ ng thời trong giai đoạn cấp cilostazol cịn có tác dụng trong việc chống lại các tổn thương do thiếu máu – tái tưới máu và ảo vệ thần kinh qua duy trì tốt hơn tính tồn vẹn của hàng rào máu não
Tác dụng không mong muốn: Chủ yếu là nhức đầu, tiêu chảy và rối loạn
nhịp tim, chống chỉ định đối với suy tim tiến triển Độ an tồn trên tim mạch của cilostazol đã được phân tích trong nghiên cứu CASTLE [53], nghiên cứu m đơi, ngẫu nhiên chia làm 2 nhóm: Nhóm sử dụng cilostazol (717 ệnh nhân) và nhóm giả dược (718 ệnh nhân) Kết quả của nghiên cứu cho thấy khơng có sự khác iệt về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm, trong nhóm sử dụng cilostazol có 49 trường hợp tử vong, trong đó có 14 trường hợp do rối loạn tim mạch, nhóm sử dụng place o có 52 trường hợp tử vong, 14 trường hợp do tim mạch Về các
iến cố ất lợi gặp phải ở nhóm sử dụng cilostazol với tỷ lệ lần lượt là: Đau đầu (10,5%), tiêu chảy (10,9%), đánh trống ngực (5,3%)
Dipyridamol: Được tổng hợp từ những năm 1960 an đầu được sử dụng
như một chất giãn mạch tuy nhiên gần đây đã được hiểu rõ hơn về các cơ chế tác dụng khác của nó và được ứng dụng nhiều hơn trong điều trị dự phòng đột quỵ nh i máu não cấp [54]
Tác dụng: Ức chế ngưng tập tiểu cầu, tăng hiệu quả của hệ thống NO, chống oxy hoá, kháng viêm và ức chế tăng sinh cơ trơn
Tác dụng không mong muốn: Chủ yếu là đau đầu
Thuốc tác động đến các thụ thể ở màng tiểu cầu
Các thuốc ức chế thụ thể ADP (Adenosin diphosphat): ADP đóng vai trị
chìa khố trong hoạt động của tiểu cầu mặc dù nó là chất kích tập tiểu cầu yếu khi nằm trong hạt đặc nhưng nếu được giải phóng ADP kích thích tiểu cầu phản ứng mạnh với các chất kích tập khác
* Nhóm thienopyridin: Các thuốc ở nhóm này đều ở dạng tiền chất sau khi hấp thu ở đường tiêu hoá được chuyển hoá ở gan bởi men cytochrome - P450 để trở thành hoạt chất có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu
+ Cơ chế tác dụng: Các thuốc thuộc nhóm thienopyridin tác động nhờ hoạt chất chuyển hố gắn kết khơng h i phục với P2Y12 là một thụ thể chọn lọc của ADP trên màng tiểu cầu, từ đó thơng qua các G-protein kích thích làm tăng adenyl cyclase dẫn tới tăng AMP vịng gây ức chế hoạt hố và ngưng tập tiểu cầu [55]
Clopidogrel: Sau khi được hấp thu ở ruột chuyển hố thành dạng
carboxylic ở gan có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu Với liều 75 mg/ngày tác dụng xuất hiện sau 2 giờ và đạt hiệu quả tối đa sau năm đến bảy ngày còn với liều khởi đầu 350 mg tác dụng tối đa có thể đạt sau 2 đến 5 giờ Trong giai đoạn cấp nếu dùng liều 75 mg/ngày hiệu quả ức chế ngưng tập tiểu cầu chỉ đạt tối đa sau năm ngày do thuốc tác động thông qua hoạt chất chuyển hố ở gan, điều đó làm mất đi vai trị điều trị sớm trong đột quỵ não cấp Trong điều trị dự phịng:
Clopidogrel kết hợp aspirin có hiệu quả hơn và an toàn ngang ằng so với aspirin trong làm giảm nguy cơ đột quỵ não, nh i máu cơ tim và các iến cố mạch máu khác [56], [57]
Nghiên cứu CAPRIE [55] trên 19185 ệnh nhân được chia làm 2 nhóm sử dụng aspirin 325 mg/ngày và clopidogrel 75 mg/ngày, nghiên cứu đã cho thấy hiệu quả ưu thế của clopidogrel ở nhóm ệnh nhân có ệnh mạch máu do xơ vữa mạch ao g m cả nh i máu não và ệnh mạch vành Nghiên cứu c ng chứng
minh tác dụng phụ liên quan đến chảy máu đường tiêu hóa ít hơn so với aspirin Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra tỷ lệ kháng thuốc clopidogrel có liên quan đến
ệnh nhân có mang các Alen CYP2C19*2, CYP2C19*3, đ ng nghĩa với việc tăng nguy cơ tái phát các ệnh mạch máu ở nhóm này [58]
Ticlopidin: Với liều 250 mg hiệu quả tối đa đạt được sau 8 đến 11 ngày
Trong các nghiên cứu cho thấy hiệu quả trong dự phòng đột quỵ não, nh i máu cơ tim và chết do nguyên nhân mạch máu khác Có khoảng 2% có biến chứng giảm bạch cầu đa nhân trung tính và phần lớn tự h i phục sau khi dừng thuốc Một số biến chứng khác như suy tủy, xuất huyết giảm tiểu cầu tuy ít nhưng rất nghiêm trọng Vì thế, trong điều trị cần phải theo dõi cơng thức máu thường xuyên [59]
Ticagrelor: C ng tác động lên thụ thể P2Y12 như nhóm thienopyridin
nhưng có hiệu quả gấp mười đến một trăm lần so với clopidogrel Sau khi uống có hiệu quả ức chế tiểu cầu nhanh hơn clopidogrel
Các thuốc ức chế thụ thể GPIIb-IIIa:
Con đường cuối cùng của ngưng tập tiểu cầu là kết dính với fibrinogen và yếu tố von Willebrand bằng các protein bề mặt Vị trí kết dính là các thụ thể GPIIb-IIIa Các thuốc ức chế thụ thể GPIIa-IIIb ức chế ngưng tập tiểu cầu thơng qua việc ức chế vị trí gắn kết của tiểu cầu với fibrinogen và vWF
Chia làm hai nhóm: Các thuốc ức chế GPIIb-IIIa đường tĩnh mạch
(abciximab, eftifibatide, tirofiban): Có thời gian bán huỷ ngắn khoảng 30 đến 90 phút, có thể nhanh chóng đạt được khả năng ức chế ngưng tập tiểu cầu tới 80% trong vài phút và nhóm đường uống g m: Sibrafiban, xemilofiban, orbofiban và lotrafiban Tuy nhiên một số thử nghiệm đã cho thấy nguy cơ chảy máu của nhóm này rất lớn và phải dừng thử nghiệm [60], [61]
Do các thuốc uống chẹn thụ thể P2Y12 không thể dùng cho bệnh nhân bất tỉnh, đặt nội khí quản, tổn thương huyết động và nơn nhiều Vì vậy, có một số thuốc chống ngưng tập tiểu cầu như: Cangrelor, throm in, vorapaxar đang được nghiên cứu Tuy nhiên, thuốc chỉ nghiên cứu trong bệnh lý tim mạch ngoại vi [62]
* Kết hợp thuốc chống ngưng tập tiểu cầu Kết hợp clopidogrel với aspirin
+ Trong giai đoạn cấp kết hợp aspirin và clopidogrel đã có một số thử nghiệm cho thấy có giảm tỷ lệ tử vong, đột quỵ nh i máu não cấp tái phát
+ Trong điều trị dự phòng cấp II: Thử nghiệm MATCH [63] dùng
clopidogrel 75 mg/ngày kết hợp với aspirin 75 mg/ngày khơng cho thấy có hiệu quả cao hơn trong dự phịng nh i máu não, nh i máu cơ tim và tử vong do
nguyên nhân mạch máu, nhưng lại tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng Tuy nhiên, trong nghiên cứu CHARISMA lại cho thấy có lợi ích đối với nhóm bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành cấp trong 12 tháng hay đặt giá đỡ (stent) động mạch vành [56] Vì vậy, việc kết hợp này không nên áp dụng thường quy mà chỉ với một số bệnh nhân có bệnh lý động mạch vành đi kèm
+ Nghiên cứu SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes) 2012 là nghiên cứu kết hợp aspirin và clopidogrel trong điều trị dự phòng cho những bệnh nhân nh i máu nhỏ Kết quả cho thấy tỷ lệ tái phát giảm không đáng kể nhưng lại gia tăng nguy cơ chảy máu và tử vong [64], [65]
+ Nghiên cứu CHANCE [66] (Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack): Nghiên cứu này so sánh liệu pháp điều trị kết hợp aspirin và clopidogrel so với aspirin đơn độc trong vòng 21 ngày giúp làm giảm nguy cơ tái phát mà không tăng nguy cơ chảy máu ở nhóm bệnh nhân TIA nguy cơ cao (ABCD ≥ 4) hoặc đột quỵ nh i máu nhỏ (NIHSS ≤ 3)
+ Nghiên cứu POINT c ng được thực hiện tương tự trên các nhóm bệnh nhân như nghiên cứu CHANCE, tuy nhiên thời gian sử dụng chống kết tập tiểu