1. Tổng quan về bệnh cúm gia cầm
1.2.6. Khả năng biến chủng của virus cúm
Theo Ito và Kawaoka (1998) [47] Đặc tính cơ bản của virus cúm A là luôn luôn biến đổi trong hệ gen và thay đổi kháng nguyên theo thời gian có tính chất không tiên đoán được, giúp cho virus tiếp tục lưu hành rộng rãi trong tự nhiên ở nhiều loài vật chủ khác nhau. Đặc tính này được thể hiện qua các hiện tượng đột biến.
- Hiện tượng lệch kháng nguyên (hay còn gọi làđột biến điểm)
+ Lệch kháng nguyên (antigenic drift): đây là kiểu đột biến thường xảy ra, thực chất là các đột biến điểm xảy ra các phân đoạn gen/hệ gen của virus.
Do virus cúm A kí sinh nội bào bắt buộc, không có cơ chế “đọc và sửa bản sao” trong quá trình phiên mã và sao chép ở nhân tế bào đích. Sự thiếu hụt enzym sửa chữa RNA dẫn đến các enzym sao chép phụ thuộc RNA sẽ có thể thêm, làm mất đi hoặc thay thế một hay nhiều nucleotide mà không được
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
sửa chữa trong phân tử RNA chuỗi đơn mới của virus. Tuỳ thuộc vị trí xảy ra các đột biến trong bộ ba mã hóa, mà có thể trực tiếp làm thay đổi các acid amin trong trình tự của protein được mã hóa biểu hiện, dẫn đến thay đổi thuộc tính của protein, hoặc được tích lũy trong phân đoạn gen xảy ra đột biến. Tần xuất xảy ra đột biến điểm rất cao, cứ mỗi 10.000 nucleotide (tương ứng với độ dài của RNA hệ gen của virus cúm A) thì có 1 nucleotide sai khác.
Như vậy, gần như mỗi hạt virus mới được sinh ra đều chứa đựng một đột biến điểm trong hệ gen của nó, và các đột biến này được tích lũy qua nhiều thế hệ virus sẽ làm xuất hiện một phân type virus mới có những đặc tính kháng nguyên mới.
Hiện tượng này thường xảy ra ở các phân đoạn gen kháng nguyên NA và HA, tạo ra các bộ mã tổng hợp các acid amin mới, hoặc làm thay đổi cấu trúc dẫn đến thay đổi đặc tính của đoạn protein chứa nó, hoặc có khả năng glycosyl hoá rất cao trong cấu trúc chuỗi polypeptide kháng nguyên, tạo ra một biến thể virus mới thay đổi độc lực gây bệnh hay đặc tính kháng nguyên mới có khả năng gây bệnh cho nhiều loài (Karim Ben Jebara, 2007)[48]
ĐỘT BIẾN ĐIỂM Không có cơ chế
đọc-sửa bản sao
Quá trình sao chép nhân lên dưới xúc tác của RNA polymerase
Sao chép trong tế bào chủ
Dịch mã Protein đột biến
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
- Hiện tượng trộn kháng nguyên (còn gọi là đột biến do tái tổ hợp di truyền - hay đột biến thay đổi bản chất của kháng nguyên)
Hiện tượng trộn tái tổ hợp các gen kháng nguyên (antigenic shift) chỉ có ở virus cúm, cho phép virus có khả năng biến chủng rất cao. Hệ gen gồm 8 phân đoạn gen riêng biệt của virus cúm A được sao chép lại khi 2 chủng virus cúm A khác nhau đồng nhiễm trong một tế bào, có thể xảy ra sự hoà trộn hoặc trao đổi các phân đoạn gen của hai chủng virus đó trong quá trình kết hợp lại RNA hệ gen, tạo ra các trạng thái khác nhau của RNA hệ gen của các hạt virus mới từ hai RNA hệ gen của những virus ban đầu. Kết quả là tạo ra 256 kiểu tổ hợp gen của các virus thế hệ mới có các tính trạng kết hợp, và đôi khi giúp cho chúng có khả năng lây nhiễm ở loài vật chủ mới hoặc gia tăng độc lực gây bệnh. (Beard C.W, Schnitzlein W.M (1991); Phạm Sỹ Lăng và Cs, 2004; Mingxiao M.et al (2006);)[42][25][[49]
Màng tế bào
8 phânđoạn gen
TRỘN KHÁNG NGUYÊN
Chủng virus mới được tạo ra do hòa trộn các phânđoạn gen
TẾ BÀO
Hình 1.5. Sơ đồ minh họa hiện tƣợng trộn kháng nguyên của virus cúm A/H5N1 và H3N2
Những vụ đại dịch cúm xảy ra trong thế kỷ 20 đều do virút cúm A gây ra đều là sản phẩm của sự tái tổ hợp của các subtype có nguồn gốc động vật, trước hết là từ chim và gia cầm. Nguồn cung cấp gen cho quá trình tái tổ hợp
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
virút cúm A là các loài gia cầm gần người. Tính thích ứng lan truyền nội loài (ví dụ: gà -gà) và ngoại loài (ví dụ: gà -lợn-người; gà - người) tạo cơ hội cho sự trao đổi và tái tổ hợp gen, khiến cho virút cúm gia cầm có thể “vượt rào về loài”. Những điển hình là virút cúm A subtype H1N1 có quan hệ lây nhiễm từ lợn sang người và ngược lại; H3N2 từ người sang lợn; H5N1 và H9N2 từ gà sang người (Mary J. Pantin - Jackwood và cs, 2008)[31].
Theo Nguyễn Tiến Dũng và cs (2004, 2005)[12][15],Ken Inui (2008)[17] virút cúm gây bệnh tại Việt Nam từ cuối năm 2003 đến nay chỉ là một loại duy nhất, có nguồn gốc từ virút cúm lưu hành ở Trung Quốc đó là virút A/GS/Guangdong/1/96/H5N1. Sự xâm nhập của subtype virút H5N1 genotype Z được WHO ký hiệu là nhánh 1 (clade 1) từ Trung Quốc đã gây nên các ổ dịch lan tràn khắp Việt Nam từ Bắc đến Nam. Tuy nhiên đến năm 2005, một nhánh mới của subtype H5n1 là clade 2.3.2 (genotype G) đã được nhận biết tại nước ta, dần thay thế cho clade 1 tại miền Bắc. Trong khi đó nhóm virút thuộc clade 1 vẫn tiếp tục gây bệnh tại các tỉnh phía Nam.
Ken Inui (2008) cũng cho biết, trong vòng 10 năm virút cúm H5N1 (Gs/GD/1/96) đã biến đổi và tạo ra 9 clade HA trong dòng này. Trung Quốc có tất cả các clade này còn các nước láng giềng chỉ có một số. Tại Việt Nam, các clade 3,5 và 8 khó “bám dễ” nhưng các clade 1 và 2 có thể tồn tại và gây thành dịch lớn. Hiện nay các loại vacxin cúm được sử dụng tại Việt Nam vẫn còn có hiệu quả đối với các clade này.
Hiện tượng lệch kháng nguyên xảy ra liên tục theo thời gian, còn hiện tượng trộn kháng nguyên có thể xảy ra với tất cả các chủng của virus cúm A, khi đồng nhiễm trong một tế bào ở tất cả các loài vật chủ khác nhau. Đây cũng chính là vấn đề đáng lo ngại của virus cúm A/H5N1 hiện nay, mặc dù virus này chưa có sự thích nghi lây nhiễm dễ dàng ở người, nhưng nó có khả
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
năng gây bệnh được cho người, và rất có thể A/H5N1 tái tổ hợp gen HA hay NA, hoặc cả hai gen của các chủng virus cúm A đã thích nghi ở người, để tạo ra một biến chủng virus mới thích ứng lây nhiễm dễ dàng ở người, gây ra nguy cơ của một đại dịch cúm mới.