ARV bậc 1
4.2.2.1 Kết quả dự phịng HIV kháng thuốc và HIV kháng thuốc tại T2
Kết quả trong nghiên cứu tại 4 phịng khám cho thấy mặc dù bắt đầu điều trị muộn, nhưng tỷ lệ bệnh nhân đạt được ức chế tải lượng HIV sau 12 tháng điều trị ARV của 4 phịng khám là cao (94,5%), 4 phịngkhám đều đạt mục tiêu của WHO ≥70% bệnh nhân cĩ tải lượng HIV <1000 bản sao/ml (biểu đồ 3.6). Tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng sau 12 tháng điều trị ARV phác đồ bậc 1 cao (84,8%, KTC95%81,2- 87,8). Tỷ lệ HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị ở mức độ thấp 2,9%, nhưng tỷ lệ cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc khá cao 12,3% (biểu đồ 3.8).
Theo chúng tơi, tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc cao và tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp ở 4 cơ sở nghiên cứu cũng phù hợp với việc thực hành dự phịng HIV kháng thuốc của chương trình điều trị ARV tại Việt Namđược phản ánh thơng qua các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc được thu thập hằng năm. Việt Nam thực hiện việc chuẩn hĩa phác đồ và quy trình điều trị theo khuyến cáo từ khi bắt đầu mở rộng chương trình điều trị vào cuối năm 2005. Tất cả các bệnh nhân trước khi vào điều trị ARV đều được tập huấn về phác đồ điều trị, về sự cần thiết của tuân thủ điều trị. Cơng tác tư vấn tuân thủ điều trị cũng đã được chú trọng vào mỗi thời điểm bệnh nhân đến tái khám và lĩnh thuốc[6]. Vào thời điểm nghiên cứu (cuối năm 2009), phác đồ điều trị ARV đã được chuẩn hĩa theo hướng y tế cộng đồng, các hoạt động liên quan đến hỗ trợ tuân thủ điều trị đã được thực hiện tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS. Kết quả dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng cao cũng phù hợp
với kết quả của các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 PK thực hiện nghiên cứu theo dõi HIV kháng thuốc. Phần đa các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 4 phịng khám thực hiện nghiên cứu đều đạt mục tiêu của WHO, trừ chỉ số tái khám đúng hẹn tại phịng khám Trung tâm phịng, chống HIV/AIDS Hải Dương và tại Trung tâm y tế quận 10 năm 2012 là khơng đạt mục tiêu của WHO (69,6% và 76%) (bảng 3.8). Các bệnh nhân đều được kê đơn theo hướng dẫn của Bộ Y tế, thuốc ARV được cung ứng liên tục, đáp ứng đủ nhu cầu khơng để tình trạng khơng cĩ thuốc gây gián đoạn điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân cĩ số lần tái khám đúng hẹn trên 80% chiếm 95,1% (bảng 3.21). Phần đa bệnh nhân đạt mức tuân thủ điều trị cao trên 90% (bảng 3.22). Như vậy cĩ thể thấy là việc thực hành trong chương trình điều trị ARV đã cĩ tác động tích cực đối với tỷ lệ đạt được dự phịng HIV kháng thuốc ở mức cao và tỷ lệ cĩ đột biến HIV kháng thuốc thấp.
Tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng trong nghiên cứu của chúng tơi (84,8%) cao hơn trong một số nghiên cứu khác và cũng tương đồng với một số báo cáo khác.Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới năm 2012 về HIV kháng thuốc trong giai đoạn 2007 - 2010, tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng ở Anh là 87,7% vào năm 2008; 85,7% tại Trung Quốc ; 89,6% tại Nigeria ; ở các nước Đơng Nam Á là 71,4%, Tây và Trung Phi là 59,9%, Đơng Phi là 79,4%[101].
Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1 (2,9%) trong nghiên cứu của chúng tơi cĩ phần thấp hơn so với một số báo cáo khác. Theo báo cáo về HIV kháng thuốc năm 2012 của WHO, tỷ lệ cĩ đột biến HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị chung cho các khu vực châu Phi và Đơng Nam Á (Ấn Độ và Indonexia) giai đoạn 2007- 2010 là 5,1% [101]. Đặc biệt tại khu vực Trung Phi tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc chỉ đạt 59,9% và tỷ lệ HIV kháng thuốc là 6%.Năm 2008, Ấn Độ thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc theo quy trình do WHO khuyến cáo tại 2 cơ sở điều trị. Kết quả cho thấy sau 12 tháng điều trị, tỷ lệ đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV (<1000 bản sao/ml) tại cả 2 cơ sở này lần lượt là 75% (KTC 95%: 65,1% - 83,3%) và 64,6%(KTC 95%: 54,2% - 74,1%)[73], thấp hơn nhiều so với kết quả tại 4 phịng khám của chúng tơi (biểu đồ 3.2). Tỷ lệ HIV kháng
thuốc tại 2 cơ sở này lần lượt là 8,3% (KTC 95% 3,7% - 15%) và 9,4% (KTC95% 4,4% - 17,1%).
Năm 2008, Malawi thực hiện đánh giá về HIV kháng thuốc sau 12 tháng điều trị tại 4 phịng khám. Kết quả cho thấy tỷ lệ cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại 4 cơ sở này dao động từ 3,2% đến 7,5% [71]. Nigeria thực hiện đánh giá về dự phịng HIV kháng thuốc tại 2 cơ sở điều trị HIV/AIDS vào năm 2008 [86]. Theo đĩ sau 12 tháng điều trị, tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc thành cơng tại 2 cơ sở lần lượt là 60,9% và 53,6%. Kết quả này thấp hơn nhiều so với kết quả trong nghiên cứu của chúng tơi. Tỷ lệ HIV kháng thuốc tại 2 cơ sở là 3,8% và 6,5%, cao hơn so với kết quả nghiên cứu của chúng tơi.
Tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tơi tương đồng với kết quả của một nghiên cứu tại Trung Quốc nhưng tỷ lệ HIV kháng thuốc thì lại thấp hơn. Theo một báo cáo tại Trung Quốc, kết quả theo dõi tình hình HIV kháng thuốc trên 341 bệnh nhân điều trị ARV tại 3 cơ sở điều trị cho thấy tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc sau 12 tháng là 85,7% [111]. Trong số 38 bệnh nhân cĩ tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml thì cĩ 13 trường hợp (34,2%) cĩ ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc.
Một phát hiện quan trọng được ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tơi là việc đạt được ngưỡng ức chế tải lượng HIV của các bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại thời điểm bắt đầu điều trị. Trong số 17 bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T1 thì cĩ 11 bệnh nhân (64,7%) đạt được dự phịng HIV kháng thuốc ở T2 (cĩ tải lượng HIV<1000 bản sao/ml), 2 bệnh nhân tiếp tục xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới ở T2, 2 bệnh nhân bỏ trị (cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc) và 2 bệnh nhân tử vong (bảng 3.16). Trong số 11 bệnh nhân đạt được thành cơng tại T1 cĩ 4 bệnh nhân cĩ đột biến với NRTI, 3 bệnh nhân cĩ đột biến với NNRTI, 2 bệnh nhân cĩ đột biến với cả NRTI và NNRTI và 3 bệnh nhân cĩ đột biến với PI. 8/11 bệnh nhân cĩ đột biến với nhĩm NRTI/NRTI/NNRTI đều được điều trị với phác đồ ARV mà 1 loại thuốc trong phác đồ đĩ được dự báo là cĩ kháng
ở mức độ cao hoặc trung bình (bảng 3.22). Việc kết hợp các phác đồ điều trị dưới 3 loại thuốc ARV hiệu quả cĩ thể sẽ dẫn đến nguy cơ xuất hiện tình trạng HIV kháng thuốc [101]. Do đĩ theo chúng tơi, mặc dù kết quả sau 12 tháng điều trị các bệnh nhân này đều đạt được dự phịng HIV kháng thuốc nhưng cần theo dõi chặt chẽ việc đáp ứng điều trị của bệnh nhân theo thời gian. Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu khác. Theo một nghiên cứu được thực hiện tại Ấn độ, trong số 15 trường hợp cĩ đột biến HIV lúc khởi trị thì cĩ 3 trường hợp đạt được ức chế tải lượng HIV tại T2 [73], 2 trong số 3 bệnh nhân này cĩ đột biến với NNRTI, 1 bệnh nhân cĩ đột biến với NRTI. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại Malawi cho thấy phần lớn các đột biến HIV kháng thuốc tại T1 là các đột biến về NNRTI, khơng cĩ đột biến với PI nào được phát hiện [71]. Theo nghiên cứu này thì tại thời điểm T2, trong số 23 bệnh nhân cĩ đột biến HIV lúc khởi trị, thì cĩ 5 bệnh nhân tử vong và mất dấu (21,7%), 10 bệnh nhân đạt được ngưỡng ức chế HIV (43,5%), và 8 bệnh nhân xuất hiện các đột biến HIV kháng thuốc mới. Tại Nigeria, thì cĩ 1 trong số 7 bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc lúc khởi trị, với đột biến ban đầu là NRTI hoặc NNRTI, đã đạt được ức chế tải lượng HIV thành cơng tại T2[86].
Trong nghiên cứu của chúng tơi, tỷ lệ bệnh nhân đạt được ức chế tải lượng HIV cao, tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị tại cả 4 phịng khám thấp và tỷ lệ bệnh nhân cĩ HIV kháng thuốc thấp. Theo chúng tơi, việc mới bắt đầu mở rộng chương trình điều trị ARV, chuẩn hĩa phác đồ điều trị với sự kết hợp của 3 thuốc ARV, chiến lược quản lý bệnh nhân nhấn mạnh tầm quan trọng của tuân thủ điều trị là các yếu tố rất quan trọng trong việc đạt được kết quả tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp [137].
4.2.2.2 Kết quả cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc tại T2
Mặc dù tỷ lệ HIV kháng thuốc thấp nhưng tỷ lệ cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc trong nghiên cứu của chúng tơi khá cao 12,3% (KTC95% 9,6%-15,7%) và gặp ở cả 4 phịng khám. PKNT tại Trung tâm phịng, chống HIV/AIDS Hải Dương cĩ tỷ lệ cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc là cao nhất (18%, sau đĩ là phịng khám tại Trung tâm y tế quận 10 (12,7% ). Bệnh nhân cĩ khả năng cĩ HIV kháng thuốc
bao gồm các bệnh nhân mất dấu, ngừng điều trị, bệnh nhân cĩ tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml nhưng khơng phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc. Đây là các bệnh nhân cĩ gián đoạn điều trị và/hoặc đã cĩ tuân thủ điều trị rất kém. Sự gián đoạn điều trị các phác đồ dựa trên NNRTI từ 48 giờ trở lên cĩ liên quan chặt chẽ với sự chọn lọc đề kháng thuốc NNRTI và tăng nguy cơ thất bại về vi rút học [133],[77].
Cả 4 phịng khám đều cĩ bệnh nhân mất dấu, cao nhất là phịng khám ngoại trú tại TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương (8,7%), sau đĩ là PKNT tại TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh, thấp nhất là tại PKNT Bệnh viện Việt – Tiệp Hải Phịng 2 bệnh nhân (1,7%). Do đĩ chúng tơi quan ngại rằng tỷ lệ HIV kháng thuốc thực tế cĩ thể cao hơn kết quả của nghiên cứu và cĩ thể PKNT tại TTYT quận 10 cũng cĩ bệnh nhân cĩ HIV kháng thuốc.
Kết quả trong nghiên cứu của chúng tơi cĩ phần thấp hơn một số báo cáo khác. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới về HIV kháng thuốc giai đoạn 2007 – 2009, tỷ lệ bệnh nhân cĩ thể cĩ HIV kháng thuốc ở khu vực châu Phi là 18,8%, đặc biệt tại khu vực Tây và Trung Phi tỷ lệ này lên đến 34,1%, thấp nhất là tại Nam Phi với 15% [101]. Tại khu vực các nước khác thuộc Đơng Nam Á (khơng bao gồm Việt Nam) là 19,7%. Mức độ kháng thuốc của HIV trong báo cáo trên tương đối khác biệt giữa các cơ sở điều trị. Mức độ này dao động khá rộng từ 4,1% ở một cơ sở tại Zimbabwe năm 2008 đến 46,2% ở một cơ sở tại Swaziland năm 2008. Sở dĩ tỷ lệ trên tương đối cao như vậy là tại các nước này tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị, khơng đánh giá được tình trạng HIV kháng thuốctương đối cao.
Theo Richard và cộng sự, kết quả từ việc theo dõi đáp ứng vi rút học và theo dõi HIVKT trên quần thể bệnh nhân điều trị ARV sau 12 tháng điều trị tại 2 cơ sở điều trị HIV tại Nigeria cho thấy tỷ lệ cĩ khả năng cĩ HIVKT tại 2 cơ sở này lần lượt là 35,3% và 39,9% [86]. Tỷ lệ này cao như vậy là ở cả 2 cơ sở này tình trạng mất dấu tại cả 2 cơ sở đều cao (30,7% và 37,8%).
Do đĩ điều rất quan trọng trong việc giám sát đảm bảo chất lượng chương trình điều trị ARV, là cần phải thực hiện tốt cơng tác quản lý ca bệnh, giảm thiểu tối đa tình trạng mất dấu của bệnh nhân, kiểm sốt tình trạng HIV kháng thuốc.
4.2.2.3 Tỷ lệđột biến HIV kháng thuốc và mức độ kháng thuốc ARV tại T2
Tại thời điểm T2, cĩ 22 trường hợp cĩ thất bại điều trị với tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml, 20 trường hợp giải được trình tự gen. Trong số này cĩ 13 bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc. Đối với các đột biến thuộc nhĩm NRTI, 38,5% bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T2 cĩ đột biến M184V, tiếp theo đĩ là V75M và D67 N (cả 2 đều là 23,1%), tiếp theo là K219N, M41L, K70R, T125I và K219E cùng tỷ lệ là 7,1%. Đột biến M184V là đột biến gây kháng cao với lamivudine. Nghiên cứu ghi nhận sự xuất hiện của các đột biến TAM (M41L, K70R, D67N và K219E và 1 bệnh nhân đồng thời cĩ 3 đột biến TAM (biểu đồ 3.6). Sự xuất hiện của đột biến TAM cĩ thể làm gây đề kháng với phần lớn các thuốc thuộc nhĩm NRTI, kể cả thuốc tenofovir, là một loại thuốc ARV được dùng trong cả phác đồ ARV bậc 1 và bậc 2 hiện nay. Khi một bệnh nhân cĩ đồng thời 3 đột biến TAM trở lên thì sẽ gây lên mức kháng cao với phần lớn các thuốc ARV thuộc nhĩm NRTI [101], [91]. Bên cạnh đĩ trong nghiên cứu này của chúng tơi cũng đã ghi nhận cĩ bệnh nhân xuất hiện đồng thời 3 đột biến TAM. Sự xuất hiện này sẽ dẫn đến kháng cao với hầu hết các thuốc thuốc nhĩm NRTI, bao gồm cả TDF. Đồng thời TDF cũng là một thuốc được sử dụng trong phác đồ điều trị ARV hiện nay. Điều này sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả của phác đồ bậc 2 khi bệnh nhân cĩ các đột biến này phải chuyển sang phác đồ điều trị bậc 2.
Tỷ lệ xuất hiện các đột biến đối với nhĩm NRTI tại T2 trong nghiên cứu của chúng tơi cĩ phần thấp hơn với một số kết quả nghiên cứu khác. Theo báo cáo của WHO trong nghiên cứu gộp về theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 thì các đột biến NRTI thường gặp nhất là M184V (58,7%), K65R (10,4%), D67N (7,1%), K70R (6,7%), một số đột biến tại T215 (5,6%), K219 (5,6%) [101].
Theo một báo cáo tại Trung Quốc, kết quả theo dõi tình hình HIV kháng thuốc trên 341 bệnh nhân điều trị ARV tại 3 cơ sở điều trị cho thấy tỷ lệ dự phịng HIV kháng thuốc sau 12 tháng là 85,7% [111]. Trong số 38 bệnh nhân cĩ tải lượng HIV trên 1000 bản sao/ml thì cĩ 13 trường hợp (34,2%) cĩ ít nhất một đột biến HIV kháng thuốc. Trong nghiên cứu này, các đột biến HIV kháng thuốc cũng là nhĩm NRTI và NNRTI, khơng cĩ đột biến PI nào được phát hiện. Tuy nhiên tỷ lệ các đột biến thì lại cao hơn trong nghiên cứu của chúng tơi. Theo đĩ, tỷ lệ đột biến với nhĩm NNRTI và NRTI lần lượt là 34,2% và 23,7% và đột biến đồng thời với cả NRTI và NNRTI là 23,7%.
Kết quả đối chiếu với mức độ dự báo HIV kháng thuốc của các đột biến được phát hiện trên 13 bệnh nhân cĩ đột biến HIV kháng thuốc tại T2 cho thấy trong phác đồ của các bệnh nhân này thì cĩ 2/3 thuốc ARV được dự báo là cĩ kháng cao hoặc kháng trung bình (bảng 3.26). Một cơng thức điều trị cĩ dưới hai thuốc cĩ hoạt tính sẽ khơng đủ để ức chế sự nhân lên của HIV-1 [51] để đạt được phục hồi miễn dịch, và do vậy dẫn tới những kết quả lâm sàng khơng mong muốn, gồm cả tử vong [61]. Do các phác đồ bậc một chuẩn hiện nay của Việt nam bao gồm 3 thuốcARV trong hai nhĩm NRTI và NNRTI, nên việc đề kháng đồng thời cả hai nhĩm thuốc này làm HIV-1 khơng bịức chế và tiếp tục nhân lên, gây ra trước tiên là thất bại virus, sau đĩ đến biểu hiện thất bại miễn dịch và lâm sàng. Nếu sự nhân lên của HIV-1 khơng được ức chế hồn tồn sau điều trị, hoặc nếu khơng thể chuyển phác đồ điều trị do bị hạn chế lựa chọn, các bệnh nhân này cĩ thể cĩ nguy cơ mắc thêm các đột biến đề kháng các thuốc ARV khác [70], gây khĩ khăn cho việc xây dựng một phác đồ thích hợp để kiểm sốt sự nhân lên của HIV-1. Cuối cùng, vì các chủng HIV-1 cĩ thể được lan truyền cho người khác [31], nên việc đồng thời cĩ đề kháng ở cả 2 nhĩm thuốc cĩ thể ảnh hưởng đến điều trị và kết quả