1.3.1. Đột biến gen ty thể
Ty thể là bào quan có tần suất diễn ra các phản ứng ơxy hóa khử liên tục, đồng thời thiếu cơ chế sửa chữa sai hỏng một cách hiệu quả, khơng có khả năng tự phục hồi dễ dàng như ADN nhân và thiếu sự bảo vệ của histone, không chứa các trình tự khơng mã hóa, làm cho ADN ty thể có nguy cơ đột biến cao hơn ADN nhân [53]. Tỷ lệ đột biến của ADN ty thể cao hơn ADN nhân khoảng 17 lần [12].ADN ty thể có nhiều bản sao nên các phân tử mang đột biến có thể tồn tại cùng với các phân tử ở dạng kiểu dại tạo nên hiện tượng không đồng nhất (heteroplasmy), hoặc hiện tượng đồng nhất (homoplasmy) khi các bản sao của phân tửADN ty thể là như nhau [46]. Trong trường hợp có đột biến và các phân tửADN ty thể tồn tại ở dạng heteroplasmy, thì có thể dựa vào tỷ lệ số bản sao kiểu dại để xác định triệu chứng lâm sàng của bệnh. Tỷ lệ này thay đổi cho các đột biến và khác nhau giữa các mô, thông thường tỷ lệ này thường chiếm từ 60-90% trong các dạng đột biến để biểu hiện kiểu hình của các ADN ty thể kiểu dại [20]. Tỷ lệ này có thể giải thích được một phần các kiểu hình quan sát được ở bệnh nhân nhưng xét về tính tương quan chính xác về mức độ nghiêm trọng giữa biểu hiện lâm sàng và tỷ lệ đột biến ADN ty thể là chưa đủ [55]. Cho tới nay, đã có hơn 300 đột biến khác nhau gồm hơn 100 đột biến điểm gây bệnh và 200 đột biến mất, đột biến thêm và đột biến sắp xếp lại
trong hệ gen ty thể được xác định kể từ khi đột biến đầu tiên được phát hiện vào năm 1988 [32; 57]. Các đột biến này có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi tùy thuộc vào đột biến đó được kế thừa hoặc được tạo ra do các đột biến soma. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng sự đột biến của ADN ty thể là nguyên nhân chủ yếu gây nên nhiều bệnh di truyền ở người. Sự đột biến ADN ty thể ảnh hưởng trực tiếp tới khả năng sinh tổng hợp ATP của tế bào, do đó ảnh hưởng gần như tới hầu hết các cơ quan của cơ thể. Các tế bào và các cơ quan chịu ảnh hưởng nhiều nhất là những cơ quan cần nhiều năng lượng như cơ xương, não bộ tim, thận và các tuyến nội tiết. Các đột biến ADN ty thể được nghiên cứu liên quan nhiều đến các bệnh ung thư, các hội chứng như LHON, MELAS, MERRF, Leigh, NARP/MILB…
Dựa vào thời gian xuất hiện người ta chia bệnh ty thể thành hai nhóm. Nhóm một là những bệnh khởi phát ở giai đoạn trẻ nhỏ bao gồm hội chứng Leigh, hội chứng Kearns-Sayre, hội chứng Pearson, hội chứng Depletion…. Nhóm hai là những bệnh ty thể khởi phát ở giai đoạn trưởng thành hoặc về già bao gồm hội chứng LHON, hội chứng NARP, hội chứng MERRF, hội chứng CPEO, hội chứng MELAS…[51].
1.3.2. Một số hội chứng phổ biến do đột biến gen ty thể gây ra
1.3.2.1. Hội chứng LHON (Leber’s hereditary optic neuropathy – hội chứng liệt thần kinh thị giác di truyền Leber) thần kinh thị giác di truyền Leber)
Bệnh được mô tả đầu tiên bởi một bác sĩ người Đức Theodor Leber vào năm 1871. Sau đó, năm 1988, Wallacel và cộng sự đã phát hiện ra nguyên nhân gây bệnh là do các đột biến xảy ra trong hệ gen ty thể [54]. Nhiều nghiên cứu chuyên sâu hơn đã chỉ ra rằng có ba đột biến chính (chiếm khoảng 95%) là nguyên nhân gây ra hội chứng này gồm đột biến G11778A trên gen ND4, đột biến G3460A trên gen ND1
và đột biến T14484C trên gen ND6 [29]. Bệnh xuất hiện ở người trưởng thành từ
20-40 tuổi và phổ biến hơn ở nam giới. Bệnh nhân mắc hội chứng này thường dẫn đến suy giảm thị lực, có thể xảy ra đồng thời ở cả hai mắt hoặc luân phiên từng mắt một (trường hợp này chiếm khoảng 75%). Giai đoạn khởi phát này có thể kéo dài vài tháng sau đó bệnh tiến triển có thể dẫn đến phù nề và mất thị giác hoàn tồn. Cùng với sự mất thị giác cũng có những biểu hiện khác như mất sự kiểm soát hoạt động cơ bắp, run tay chân và rối loạn nhịp tim. Với những bệnh nhân mắc hội chứng này gây ra bởi các đột biến khác nhau thì khả năng có thể hồi phục cũng khác nhau. Ví dụ đột biến T14484C có 37-71% cơ hội phục hồi trong khi đột biến G11778A chỉ có khoảng 4% cơ hội phục hồi [34]. Hiện nay vẫn chưa có phương pháp điều trị triệt để bệnh LHON nhưng trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu và các phương pháp trị liệu như liệu pháp gen [59], nghiên cứu phả hệ gia đình [60] hay sử dụng thuốc Idebenone [24] để cải thiện căn bệnh này.
1.3.2.2. Hội chứng MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers – bệnh động kinh co giật cơ với các sợi cơ đỏ rải rác) động kinh co giật cơ với các sợi cơ đỏ rải rác)
Là bệnh ty thể gây thối hóa thần kinh hiếm gặp. Theo thống kê của Schaefer và cộng sự năm 2008 tỷ lệ mắc bệnh này ở miền bắc nước Anh là 0,39/10000. Bệnh thường xuất hiện ở người trưởng thành kèm theo một số triệu chứng như co giật, mất điều hòa hoạt động cơ, suy nhược, mất trí nhớ, suy giảm thị lực… Hội chứng này được gây ra chủ yếu bởi đột biến A8344G và T8356C trên gen MT-TK, chiếm 80% nguyên nhân gây bệnh [49]. Ngoài ra các đột biến trên gen MT-TF, MT-TL1,
làm thay đổi cấu trúc các tARN tham gia tổng hợp protein dẫn đến sai hỏng các protein của cơ thể.
1.3.2.3. Hội chứng MELAS (Mitochodrial encephalomyopathy lactic acidosis and stroke-like episodes – bệnh viêm não giật cơ có tăng axit lactic máu và giả tai biến mạch) like episodes – bệnh viêm não giật cơ có tăng axit lactic máu và giả tai biến mạch)
Là bệnh ty thể ảnh hưởng đến nhiều cơ quan của cơ thể đặc biệt là hệ thần kinh và hệ cơ. Bệnh được mô tả đầu tiên vào năm 1984 bởi Pavlakis SG và cộng sự [39]. Một số triệu chứng sớm của bệnh như đau cơ, chán ăn, buồn nôn, đau đầu, co giật,… Phần lớn những triệu chứng xảy ra là do sự tích tụ axit lactic gây nên. Ở giai đoạn sau của bệnh, bệnh nhân có thể bị tê liệt, giảm trí tuệ, có thể bị đột quỵ dẫn tới tử vong. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra nguyên nhân của bệnh là do các đột biến gen ty thể. Các đột biến này xảy ra trên các gen như MT-ND1, MT-ND5, MT-TL1, MT-TH,
MT-TV,…Trong đó đột biến A3243G trên gen MT-TL1 chiếm hơn 80% nguyên
nhân gây hội chứng này [53]. Mặc dù chưa có phương pháp chữa khỏi bệnh này nhưng với sự tiến bộ của khoa học và y học thế giới, một số loại thuốc như CoQ10, Riboflavin hay sử dụng L-arginine đã và đang được sử dụng để cải thiện chức năng các cơ quan cho bệnh nhân [44; 36; 25].
1.3.2.4. Hội chứng Leigh (Leigh syndrome – bệnh viêm não tủy cấp di truyền theo Leigh)
Là bệnh rối loạn thần kinh di truyền hiếm gặp, xảy ra chủ yếu ở trẻ em. Bệnh được mô tả đầu tiên vào năm 1951 bởi một bác sĩ người Anh Archibald Denis Leigh. Trẻ em mắc phải bệnh này có thể xuất hiện triệu chứng ban đầu như tiêu chảy, nơn mửa, khó nuốt, chậm phát triển,…Khi bệnh tiến triển, bộ não khơng kiểm sốt được cơ bắp, thị giác suy giảm, mất cảm giác ở tay chân, phổi tim cũng có thể bị ảnh hưởng và dẫn đến tử vong sau vài năm. Có hơn 30 đột biến gen liên quan đến hội chứng Leigh trong đó chủ yếu là các đột biến gen trong nhân (ví dụ đột biến trên gen SURF1) còn đột biến gen ty thể chỉ chiếm 20-25% ví dụ như đột biến
T8993C/G, T10158C, T10191C,…[15].