PHẦN 2 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.4. Tác động của dioxin đối với DNA người
2.4.2. Cơ chế tác động của dioxin thông qua thụ thể AhR
Trong điều kiện khơng có phối tử
Trong điều kiện khơng có phối tử, AhR thường tồn tại ở trạng thái không hoạt động cư trú trong tế bào chất liên kết với các protein chaperone tạo thành một phức hợp protein bao gồm dimer của HSP90 (90 – kDa heat shok protein), các đồng nhóm AIP (aryl hydrocar bon receptor interacting protein) còn được gọi là XAP2 và p23. Các chaperones (là các protein hỗ trợ quá trình "cuộn gấp" hoặc "duỗi mở" các đại phân tử) ổn định AHR, duy trì nó ở một cấu trúc tối ưu để liên kết phối tử, và ức chế sự chuyển vị của nó vào hạt nhân [23].
Trong điều kiện được kích hoạt bởi phối tử
Dioxin sau khi xâm nhập vào cơ thể chúng đi vào trong tế bào bằng cách khuyếch tán qua màng tế bào nhờ độ hồ tan trong lipit sau đó thơng qua thụ thể AhR gây nên một loạt các rối loạn tác động lên nhiều tế bào nhiều cơ quan trong cơ thể.
Khi dioxin khuyếch tán qua màng tế bào sau đó liên kết với AhR lập tức phức hệ AhR được hoạt hoá. Do sự liên kết của TCDD với AHR đã gây ra sự biến đổi trong cấu trúc của AhR. Các chaperones phân ly làm cho AhR di chuyển vào nhân tế bào nơi nó kết hợp với ARNT (chuyển vị hạt nhân AhR).
Trong nhân tế bào, AhR được giải phóng khỏi các phức hợp các protein thành phần. Sau khi giải phóng phức hợp protein đó nó tương tác (drime hố) với nhân tố dẫn truyền cụ thể là ARNT- chất vận chuyển hạt nhân AHR tạo thành phức hệ AhR/ARNT. Phức hệ này liên kết với DNA tại các vị trí cụ thể đây được gọi là yếu tố đáp ứng dioxin (dioxin response element - DRE) qua đó điều hồ biểu hiện các gen đích dẫn đến những thay đổi trong quá trình phiên mã.
Phức hợp AhR/ARNT ngay khi liên kết với các gen đích Aryl Hydrocarcbon đã làm tăng hệ số của quá trình phiên mã dẫn đến protein bị thay đổi và gây nên các rối loạn trao đổi chất, làm thay đổi trong cấu hình của nhiễm thể, phá vỡ nucleosom trên vùng phiên mã của gen,…Về cơ chế phân tử đối với quá trình phiên mã gen bởi AHR đến nay vẫn chưa được xác định rõ ràng [23].