4.1. Cơ chế tác dụng
Carbonic anhydrase là enzyme có mặt nhiều ở các tế bào biểu mô của ống lượn gần (hình 4.1), có tác dụng xúc tác sự khử nước của H2CO3 thành CO2 ở màng tế bào và tái hydrat hóa CO2 thành H2CO3 trong bào tương. Bằng cách ức chế carbonic anhydrase, thuốc này làm giảm tái hấp thu NaHCO3 và gây lợi tiểu.
Với sự phát triển của các thuốc lợi tiểu mới hơn, các chất ức chế carbonic anhydrase hiện nay hiếm khi được sử dụng làm thuốc lợi tiểu, nhưng chúng vẫn có một sốứng dụng cụ thể sẽ thảo luận dưới đây. Thuốc ức chế carbonic anhydrase điển hình là acetazolamide (biệt dược là Diamox hoặc Acetazolamide).
4.2. Dược động học và dược lực học
Các chất ức chế carbonic anhydrase được hấp thu tốt sau khi uống. Tăng pH nước tiểu do thải HCO3− thể hiện rõ trong vòng 30 phút, tối đa sau 2h và vẫn tồn tại trong 12h sau khi uống liều đầu tiên. Bài tiết của thuốc chủ yếu ởđoạn S2 của ống lượn gần. Do đó, cần phải giảm liều thuốc trong suy thận.
Ức chế hoạt động carbonic anhydrase làm suy giảm đáng kể tái hấp thu HCO3− tại ống lượn gần. Ở liều ức chế tối đa, 85% khả năng tái hấp thu HCO3− tại bề mặt ống lượn gần bịức chế. Một lượng HCO3− vẫn có thểđược hấp thụ tại các vị trí khác của nephron bằng những cơ chếđộc lập với carbonic anhydrase, vì vậy, hiệu quả tổng thể của liều acetazolamide tối đa chỉức chế khoảng 45% tái hấp thu toàn bộ HCO3 của thận. Tuy nhiên, ức chế anhydrase carbonic gây ra mất HCO3− đáng kể và nhiễm toan chuyển hóa do tăng clo máu (Bảng 4.1). Bởi vì HCO3− giảm trong dịch lọc cầu thận và thực tế là sự
thiếu hụt HCO3− dẫn đến sự tái hấp thu NaCl tăng cường bởi phần còn lại của nephron, hiệu quả lợi tiểu của acetazolamide giảm đáng kể sau khi sử dụng vài ngày.
Hiện nay, các ứng dụng lâm sàng chính của acetazolamide liên quan đến sự vận chuyển HCO3− phụ thuộc carbonic anhydrase và chất lỏng tại các vị trí khác ngoài thận. Cơ thể
mi của mắt tiết ra HCO3− từ máu vào thủy dịch. Tương tự như vậy, sự hình thành của dịch não tủy bởi đám rối màng nhện liên quan đến bài tiết HCO3−. Các quá trình này làm giảm HCO3− trong máu (ngược lại với quá trình trong ống lượn gần) và chúng bịức chế tương tự bởi các chất ức chế carbonic anhydrase.
4.3. Chỉđịnh lâm sàng và liều dùng