Để hiểu rõ cơ chế và tác dụng không mong muốn của thuốc, cần nhắc lại quá trình vận chuyển của một số ion khi qua thận.
1.1. Vận chuyển của Na+
Ởống lượn gần khoảng 70-80% Na+ được hấp thu cùng các chất hữu cơ hoà tan (đường, acid amin), với các anion (acetat, phosphat, citrat, Cl–) và các bicarbonate dưới ảnh hưởng của carbonic anhydrase.
Đoạn lên của quai Henle, Na+ tiếp tục được tái hấp thu khoảng 15-20%, theo cơ chế
đồng vận chuyển 1 Na+, 1 K+, 2 Cl–.
Ởống lượn xa, tái hấp thu Na+(0-10%) phụ thuộc vào sự bài xuất của K+, H+: Trao đổi Na+ và K+ dưới ảnh hưởng của aldosteron, hormone làm tăng tái hấp thu Na+ và tăng đào thải K+.
Trao đổi giữa K+ và H+ phụ thuộc vào trạng thái thăng bằng acid-base. Trong nhiễm acid, có sự tăng thải trừ H+ nên làm tăng tái hấp thu Na+: cứ 1 ion H+ thải trừ vào trong lòng ống thận thì 1 ion Na+ được tái hấp thu.
Trong nhiễm base có hiện tượng ngược lại.
1.2. Vận chuyển kali
K+ qua cầu thận được tái hấp thu hoàn toàn ởống lượn gần. Sự có mặt của K+ trong nước tiểu là do sự bài xuất ởống lượn xa bởi các quá trình sau:
Ảnh hưởng của aldosteron: Thải K+ và tái hấp thu Na+ .
Ảnh hưởng của trạng thái thăng bằng acid-base: K+ và H+ là hai ion được thải trừ
tranh chấp ởống lượn xa. Trong nhiễm acid, khi tăng thải trừ H+ để trao đổi với tái hấp thu Na+ thì sẽ làm giảm bài xuất K+. Trong nhiễm base thì ngược lại, ion H+ được tạo ra phần lớn là do enzyme carbonic anhydrase (CA). Ởống lượn xa, CA
đóng vai trò chủ yếu trong acid hóa nước tiểu.
1.3. Bicarbonate
Ởống lượn gần, 4/5 bicarbonate lọc qua cầu thận được tái hấp thu do ảnh hưởng của enzyme CA (Hình 4.1). Phần còn lại hầu nhưđược tái hấp thu ởống lượn xa (pH của nước tiểu là acid nên không chứa bicarbonate).
1.4. Vận chuyển nước
Ởống lượn gần nước được tái hấp thu thụđộng theo các chất điện giải. Nước tiểu trong lòng ống là đẳng trương.
Ở nhánh xuống của quai Henle, nước được tái hấp thu đơn thuần, không kèm theo điện giải, nước tiểu ngày càng ưu trương.
Ở nhánh lên của quai Henle, nước không thấm qua được, trong khi Na+ được tái hấp thu, nên nước tiểu dần trở thành nhược trương. Vì vậy, phần cuối của nhánh lên và phần đầu của ống lượn xa được gọi là phần pha loãng.
Trong ống góp, tính thấm của nước có thể thay đổi phụ thuộc vào ADH, hormone chống bài niệu của thuỳ sau tuyến yên. Với sự có mặt của ADH, ống góp thấm nước mạnh, nước được tái hấp thu không kèm theo ion, nước tiểu được cô đặc và dần trở thành ưu trương. Khi không có ADH thì ống góp không thấm nước, nước tiểu từống lượn xa đến vẫn giữ trạng thái nhược trương trong ống góp.
Hình 4.1. Các kênh trao đổi ion tại ống lượn gần. Chú thích: NHE3: trao đổi Na+/H+; SGLT2: đồng vận chuyển Na+ và glucose; CA: enzyme carbonic anhydrase
(Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e) Thuốc lợi tiểu được chia thành bốn nhóm chính dựa vào vị trí tái hấp thu natri ởống thận mà thuốc có tác dụng lên:
Thuốc lợi tiểu quai: tác động ở vị trí đoạn lên của quai Henle. Thuốc lợi tiểu loại thiazide: tác động lên ống lượn xa.
Thuốc lợi tiểu giữ kali: tác dụng tại ống lượn xa đoạn nhạy cảm với aldosterone (bao gồm cảống nối và ống góp).
Thuốc ức chế carbonic anhydrase và các thuốc lợi tiểu thẩm thấu, các thuốc lợi tiểu ức chế hormone vasopressin: tác dụng tại ống góp. Gần đây, còn có nhóm thuốc ức chếđồng vận chuyển natri/glucose cũng có tác dụng lợi tiểu tuy rất yếu.
Hình 4.2: Thuốc lợi tiểu tác động theo vị trí tái hấp thu ởống thận. (Nguồn: Bertram G. Katzung (2019). Basic & Clinical Pharmacology 14e)