Thuốc vào tĩnh mạch sẽ kích thích hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở tế bào biểu mô đoạn đầu ống lượn xa, gây co mạch, tăng hậu gánh và giảm lưu lượng máu thận. Tuy nhiên, tác động này chỉ là tạm thời vì phản ứng giai đoạn hai xảy ra trong vòng 5 – 15 phút sau đó. Giai đoạn thứ hai được đặc trưng bởi sự gia tăng giải phóng từ thận các chất giãn mạch, dẫn đến giãn tĩnh mạch, giảm tiền gánh và áp lực đổđầy thất. Các tác dụng sau có thể giải thích sự cải thiện triệu chứng gần như ngay lập tức ở bệnh nhân bị phù phổi cấp. Với việc sử dụng kéo dài, sẽ kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm, đây là sự bù trừ tự nhiên nhằm bảo vệổn định thể tích lòng mạch dẫn đến sự suy giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu, hay tình trạng kháng lợi tiểu.
Bảng 4.2: Liều thuốc lợi tiểu quai trong điều trị phù do các nguyên nhân thường gặp
Liều khởi đầu
( uống hoặc tĩnh mạch) Liều hiệu quả tối đa Liều cao nhất hằng ngày
Furosemide Bumetanide Torsemide Furosemide Bumetanide Torsemide Furosemide Bumetanide Suy tim 20 mg, 1-2lần/24h 0,5-1 mg, 1lần/24h 5-10 mg 1-2 lần/24h 80 mg, 3 lần/24h 0,5-2 mg, 3lần/24h 10 mg, 2lần/24h 600 mg 10 mg Xơ gan 40 mg, 1-2lần/24h 0,5-1 mg, 1lần/24h 5 mg, 1-2lần/24h 80 mg 3lần/24h 0,5-1 mg, 3lần/24h 10 mg, 3lần/24h 160 mg 4 mg Hội chứng thận hư 40 mg, 1-2 lần/24h 0,5-2 mg,1-2 lần/24h 10 mg, 1-2lần/24h l80 mg 3ần/24h 0,5-2 mg, 3lần/24h 40 mg, 3lần/24h 600 mg 10 mg Suy thận mạn # # # 80 mg 3 lần/24h 0,5-2 mg, 3lần/24h 40 mg, 3lần/24h 600 mg 10 mg Suy thận cấp 80 mg, 1-2 lần/24h 0,5-2 mg, 1 lần/24h 20 mg, 1- 2 lần/24h 80 mg 3 lần/24h Không có nghiên cứu Không có nghiên cứu 600 mg Không có nghiên cứu 2.4. Chỉđịnh
Lợi tiểu quai là thuốc lợi tiểu tác dụng mạnh nhất, hiệu quả nhất, thường được lựa chọn
để giảm triệu chứng ở những bệnh nhân bị phù do suy tim sung huyết, xơ gan và hội chứng thận hư.
Bệnh thận
Bệnh thận làm giảm tác dụng của thuốc lợi tiểu khi dùng liều thông thường, do đó cần phải dùng liều lớn hơn đểđạt được tác dụng lợi tiểu mong muốn. Có thể thực hiện bằng cách tăng dần liều thuốc lợi tiểu quai cho đến khi xác định được liều hiệu quả hoặc đến khi đạt liều tối đa của thuốc (Bảng 4.2). Có thể thử truyền liên tục nếu liều ngắt quãng không đủ tác dụng. Tuy nhiên, trước khi truyền liên tục nên dùng liều nạp trước để giảm thời gian đạt được nồng độổn định trong máu. Tốc độ truyền liên tục được xác
định dựa trên chức năng thận.
Bệnh nhân không đạt được mục tiêu thải natri mặc dù sử dụng liều tối đa lợi tiểu quai có thểđược cải thiện nhờ việc sử dụng kết hợp các thuốc lợi tiểu khác. Chiến lược này
được gọi là phong tỏa lần lượt các vị trí của cầu thận hay phong tỏa nephron tuần tự (Bảng 4.3) theo cơ chế khác nhau bổ sung và tăng cường tác dụng cho nhau. Thứ nhất, thời gian bán thải dài hơn của các thuốc tác động ởống lượn xa có thể làm giảm tác dụng của việc thải natri với các thuốc lợi tiểu quai tác dụng ngắn. Thứ hai, sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra phì đại các tế bào đoạn xa, tăng cường tái hấp thu natri tại vị trí này và làm giảm tác dụng của thuốc.
Bảng 4.3. Cân nhắc sử dụng thuốc lợi tiểu trong bệnh thận trên lâm sàng
Tình trạng lâm sàng Giải pháp Kháng lợi tiểu (xem ở mục 9) Bệnh thận (giảm nồng độ thuốc lợi tiểu ở vị trí tác dụng) Sử dụng liều lượng lớn hơn; tăng tần suất hoặc sử dụng truyền liên tục
Hãy thử phong tỏa nephron tuần tự (tức là, thêm thuốc tác dụng vị trí xa như thiazide..) Hội chứng thận hư (giảm đáp ứng của
thận và tăng liên kết lợi tiểu với albumin có trong nước tiểu làm giảm việc đưa thuốc đến vị trí tác dụng). Cần liều đủ cao để đạt đến ngưỡng lợi tiểu Tăng khả năng dùng liều hiệu quả; đồng thời kiểm soát nồng độ albumin Vẫn xuất hiện protein niệu mặc dù ức chế tối đa hệ renin-angiotensin- aldosterone Thêm thuốc kháng aldosterone Tăng huyết áp trong bệnh thận mạn
tính
Lợi tiểu quai (thường hai lần mỗi ngày trừ torsemide) được ưu tiên khi mức lọc cầu thận ≤ 40 mL/phút/1,73m2 Suy tim sung huyết
Thuốc lợi tiểu quai được chỉđịnh cho bệnh nhân suy tim khi có ứ trệ muối, nước giúp làm giảm triệu chứng suy tim với mức độ I mức bằng chứng C theo khuyến cáo của ACC/AHA 2013.
Ba biểu hiện lâm sàng chính của tình trạng quá tải thể tích ở bệnh nhân suy tim là sung huyết phổi, phù ngoại biên và tăng áp lực tĩnh mạch cảnh.
Thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch (dưới dạng bolus hoặc truyền liên tục) mạnh hơn liều uống tương đương và đôi khi được sử dụng cho bệnh không ổn định hoặc bệnh nhân nặng.
Liều khởi đầu và chỉnh liều:
Liều bolus tiêm tĩnh mạch ban đầu thông thường là 20 – 40 mg hoặc gấp 2,5 lần liều uống không hiệu quả trước đó; nếu không có đáp ứng, có thểđược lặp lại sau mỗi 2h với liều gấp đôi, khi cần có thểđến liều tối đa. Ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường, liều tiêm tĩnh mạch tối đa thường là 40 – 80 mg furosemide, 20 – 40 mg torsemide, hoặc 1 – 2 mg bumetanide.
Bệnh nhân suy thận cần liều bolus tối đa cao hơn tới 160 – 200 mg furosemide, 100 – 200 mg torsemide hoặc 4 – 8 mg bumetanide.
Đối với bệnh nhân suy tim mạn tính, liều bắt đầu uống thông thường là 20 – 40 mg furosemide. Nếu một bệnh nhân không đáp ứng với liều ban đầu, nên tăng liều thay vì dùng cùng một liều hai lần một ngày. Nếu có đáp ứng tốt nhưng ngắn, có thể cần dùng thuốc thường xuyên hơn.
Liều tối đa 1 lần của furosemide uống là 40 – 80 mg cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường. Ở những bệnh nhân bị suy thận, có thể dùng liều tối đa cao hơn 160 – 200 mg furosemide (liều tối đa hằng ngày là 600 mg).
Torsemide và bumetanide được hấp thu nhiều hơn furosemide. Liều uống ban
đầu thông thường của torsemide là 5 – 10 mg với liều tối đa 1 lần 100 mg (liều tối
đa hằng ngày là 200 mg). Liều bumetanide ban đầu thông thường là 0,5 – 1,0 mg với liều tối đa 1 lần là 5 mg (liều tối đa hằng ngày là 10 mg).
Bệnh nhân bị phù nề kéo dài không đáp ứng khi điều trị bằng thuốc lợi tiểu đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch nên cân nhắc chuyển sang dùng thuốc lợi tiểu quai đường uống hấp thu cao hơn (ví dụ: torsemide hoặc bumetanide thay cho furosemide) hoặc sử dụng liều cao furosemide đường uống, truyền tĩnh mạch liên tục và nên bổ sung thuốc lợi tiểu loại thiazide và sử dụng thuốc đối kháng aldosterone (spironolactone hoặc eplerenone).
Khi dùng các thuốc lợi tiểu không đáp ứng, có thể sử dụng lọc máu nếu có thểđể loại bỏ
dịch thừa.
2.5. Chống chỉđịnh
Quá mẫn cảm với furosemide, bumetanide hoặc torsemide. Hôn mê.
Tình trạng rối loạn điện giải nặng, hạ kali máu, mất nước hoặc hạ huyết áp. Thận trọng khi dùng với phụ nữ có thai.
2.6. Liều dùng
Nguyên tắc chung:
Tác dụng của thuốc lợi tiểu quai phụ thuộc vào liều (hình 4.1 và bảng 4.2): Không có tác dụng lợi tiểu với liều rất thấp (nghĩa là liều thấp hơn liều khởi đầu thông thường).
Tăng tác dụng lợi tiểu khi dùng liều cao hơn.
Liều hiệu quả tối đa đạt được khi nồng độ trong huyết tương cao hơn cũng không tạo thêm lợi tiểu. Liều hiệu quả tối đa này cao hơn ở những bệnh nhân bị suy thận. Liều cao hơn liều hiệu quả tối đa đôi khi được sử dụng. Tuy nhiên, không nên vượt quá liều tối đa hằng ngày được khuyến nghị vì tăng nguy cơđộc tính (đặc biệt là
độc tính lên tai, có thể không hồi phục).
Tất cả các thuốc lợi tiểu quai tạo ra phản ứng giống nhau nếu được dùng với liều phù hợp. Khi chức năng thận bình thường, một liều furosemide 40 mg xấp xỉ bằng 1 mg bumetanide và 20 mg torsemide. Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, tỷ lệ
liều bình thường của furosemide-bumetanide giảm từ 40:1 xuống xấp xỉ 20:1 do sự
tăng độ thanh thải bumetanide ở những bệnh nhân này.
Sinh khả dụng của torsemide và bumetanide đường uống cao. Do đó, liều uống và tiêm tĩnh mạch của những thuốc này có tác dụng gần như nhau. Ngược lại, sinh khả dụng của furosemide uống và tiêm tĩnh mạch khác nhau; trong các đối tượng bình thường, sinh khả dụng đường uống là khoảng 50%..
Liều khởi đầu:
– Liều khởi đầu lợi tiểu quai điển hình thay đổi tùy theo nguyên nhân gây phù và có kèm theo hay không sự suy giảm chức năng thận (bảng 4.2).
– Ở những người không bị phù, liều khởi đầu là 10 mg furosemide (0,25 mg bumetanide hoặc 5 mg torsemide).
– Bệnh nhân bị phù cần liều cao hơn đểđạt được tác dụng lợi tiểu. Ví dụ, liều khởi đầu của furosemide là 20 mg một lần hoặc hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân suy tim (5 mg torsemide hoặc 0,5 mg bumetanide một hoặc hai lần mỗi ngày) và 40 mg một lần hoặc hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư (20 mg torsemide hoặc 1 mg bumetanide một hoặc hai lần mỗi ngày). Những liều khởi đầu cao hơn là cần thiết do bệnh nhân thường có mức độ giảm tưới máu thận khác nhau làm giảm việc truyền thuốc đến thận và tăng hoạt động các cơ chế khác giữ natri như hệ thống renin- angiotensin-aldosterone.
Liều hiệu quả tối đa – thường được định nghĩa là liều đạt được tốc độ bài tiết natri tối
đa, nếu dùng liều cao hơn cũng không gây lợi tiểu hơn được nữa. Liều này khác nhau ở
bệnh nhân suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư và giảm mức lọc cầu thận (bảng 4.2).
Ở những người không bị phù, tác dụng tối đa với 40 mg furosemide tiêm tĩnh mạch (tương đương với 15 hoặc 20 mg torsemide và 1 mg bumetanide). Tuy nhiên, cần liều hiệu quả tối đa cao hơn ở những bệnh nhân bị suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư hoặc suy giảm chức năng thận do một hoặc nhiều yếu tố sau:
Giảm lưu lượng máu đến thận do đó làm giảm lượng thuốc đến thận.
Kích hoạt hệ thống renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm gây tăng tái hấp thu natri.
Mức lọc cầu thận giảm, có liên quan đến việc giảm bài tiết thuốc lợi tiểu quai ở ống lượn gần, dẫn đến việc giữ lại các anion cạnh tranh trong suy thận. Trong bệnh thận mạn tính, việc điều chỉnh liều càng cao khi GFR càng giảm. Trong suy thận mức độ vừa (nghĩa là GFR > 30 mL/phút/1,73m2), liều hiệu quả
tối đa là khoảng 80 mg furosemide tiêm tĩnh mạch, 2 – 3 mg bumetanide, hoặc 20 – 50 mg torsemide.
Trong suy thận mạn mức độ nặng (nghĩa là GFR ước tính < 30 mL/phút/1,73m2), liều hiệu quả tối đa là khoảng 200 mg furosemide tiêm tĩnh mạch, 8 – 10 mg bumetanide, hoặc 50 – 100 mg torsemide.
Trường hợp thiểu niệu do tổn thương thận cấp, liều lợi tiểu có thểđược điều chỉnh lên tới 500 mg furosemide tiêm tĩnh mạch hoặc liều tương đương của torsemide hoặc bumetanide.
Liều tối đa được khuyến nghị hằng ngày: Mặc dù liều hiệu quả tối đa thường đủđểđạt
được thành công trong điều trị nhưng liều cao hơn được khuyến nghị trong một số
hướng dẫn để tăng bài tiết natri niệu hơn nữa. Tuy nhiên, để tránh độc tính, liều dùng không được vượt quá “liều khuyến cáo tối đa hằng ngày” (bảng 4.2).
2.7. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng quá mức của thuốc lợi tiểu: hạ kali máu, nhiễm kiềm chuyển hóa, hạ
huyết áp, tăng natri niệu quá mức…
Quá mẫn hay xảy ra ở bệnh nhân có tiền sử dịứng với thuốc kháng sinh. Nhiễm độc tai có thể bị thoáng qua (thường kéo dài từ 30 phút – 24h) hoặc điếc vĩnh viễn. Nhiễm độc tai chủ yếu xảy ra khi điều trị bằng đường tĩnh mạch liều cao, ví dụ: liều furosemide trên 240 mg/h hoặc ở liều thấp hơn ở bệnh nhân suy chức năng thận hoặc sử dụng đồng thời các thuốc gây độc khác như nhóm thuốc aminoglycoside.
Các phản ứng bất lợi khác: mệt, tụt huyết áp tư thế, ngất, nhạy cảm da, viêm thận kẽ, ù tai, nhiễm độc tai, điếc.
Các tác dụng bất lợi khi dùng liều cao: đau cơ, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, chán ăn, tiêu chảy, táo bón, nổi mày đay, viêm bàng quang, phù phổi, viêm mạch hoại tử, mờ mắt,…