1.6.1 Nghiên cứu ở nước ngoài
Joseph P. Connor (2004) cho rằng, khoảng 40% phụ nữ có tình trạng tân sinh trong biểu mô cổ tử cung sẽ tiến triển thành ung thư xâm lấn trong thời gian khoảng 20 năm. Đối với CIN I, khả năng thoái triển là 60%, chỉ 10% tiến triển thành CIN III và 1% tiến tới ung thư xâm lấn. Ở phụ nữ dưới 34 tuổi, thì tỷ lệ thoái triển này là 84%, trong khi ở những phụ nữ trên 35 tuổi thì tỷ lệ thoái triển là 40%. Khoảng 19 - 30% phụ nữ có kết quả phết tế bào CTC (PAP) là ASC-US, nhưng sau đó tiến triển đến loạn sản, với 4,8% có tổn thương CIN II+. Đồng thời, tác giả cũng ghi nhận, có 42% phụ nữ có kết quả PAP bất thường, đã tiến triển thành CIN sau thời gian trung bình 14 tháng [87].
Theo Katrine Donvold Sjoborg (2010) tỷ lệ biến đổi của các tổn thương tiền ung thư phụ thuộc vào mức độ tân sinh biểu mô cổ tử cung. Với tổn thương CIN I, nếu không điều trị, bệnh nhân có tỷ lệ thoái triển tự nhiên là 57%, tiến triển thành CIN III là 11%, UTCTC là 1% và tổn thương không thay đổi là 32%. Với tổn thương CIN II, tỷ lệ thoái triển tự nhiên là 43%; tiến triển thành CIN III là 22%, UTCTC là 5% và tổn thương không thay đổi là 35%. Với tổn thương là CIN III, tỷ lệ thoái triển tự nhiên là 32%, tiến triển thành UTCTC >12% và tổn thương không thay đổi là < 56% [89].
Cary A. Moody (2010) cho rằng gen E6 và E7 của HPV là các gen gây biến đổi chính và gen E5 giúp tăng cường sự tăng sinh biến đổi tế bào CTC bất thường và có thể góp phần vào sự tiến triển của bệnh ung thư. Gen E7-HPV cũng làm thay đổi điểm kiểm soát chu kỳ tế bào, thông qua việc tương tác với histone deacetylase, cyclins và chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (cdcki). Đồng thời, sự kết hợp giữa E7
với E6 gây ra sự mất ổn định bộ gen tế bào, thông qua nhiều cơ chế, bao gồm cả sự nhân đôi của centrosome. Phức hợp E6 và E7 cũng tác động vào các cytokine, để điều chỉnh quá trình tăng sinh tế bào và đáp ứng với interferon, góp phần trốn tránh đáp ứng miễn dịch, ức chế hoạt tính các yếu tố hoại tử khối u. Bên cạnh đó, gen E5- HPV liên kết với thụ thể tế bào B31 trong mạng lưới nội mô, để kiểm soát hoạt động của ATPase không bào trong endosome, điều chỉnh thay đổi sự biểu lộ của yếu tố tăng trưởng thượng bì ở tế bào [51].
Theo Lijuan Yang (2014), các biến thể di truyền gen E6 và E7 của HPV thuộc các type nguy cơ cao, có liên quan đến sự phát triển của UTCTC. Đối với HPV 16, tác giả tìm thấy 18 thay đổi nucleotide ở gen E6 (5 trong chuỗi beta và 2 trong chuỗi xoắn alpha), bao gồm: A95G, G145T, T178A, T178G, T183C, T185G, G188C, G267A, A276G, C335T, T350G, A442C, A482C, G94A, A131C, T286A, A289G và
A532G. 10 thay đổi nucleotide được xác định trong gen E7, bao gồm: A218T, T485C và C549A. Trong khi ở HPV18, có 3 thay đổi nucleotide đã được quan sát thấy ở gen E6 và chỉ có một đột biến ở gen E7 là C751T. Mục tiêu tác động chính của gen E7 là retinoblastoma (Rb), chất kiểm soát hoạt động của các yếu tố phiên mã E2F, tại điểm kiểm soát chu kỳ tế bào tại pha S. Việc bất hoạt Rb có vai trò rất quan trọng cho phát triển vòng đời của virus và cho sự tiến triển của khối u. Việc ức chế chức năng Rb của gen E7-HPV, dẫn đến nồng độ p53 tăng lên. Gen E6 tác động vào p53, đồng thời kích hoạt các thụ thể của yếu tố hoại tử khối u. Do đó, tế bào ác tính tăng sinh vô độ, mất kiểm soát và khối u hình thành, phát triển [92].
Waren Levinson (2014) cho rằng, quá trình tiến triển từ tổn thương tiền ung thư đến UTCTC, phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi của phụ nữ có tổn thương tiền UT, vào mức độ tổn thương tế bào CTC và kết quả điều trị tiền UTCTC. Thời gian tiến triển từ loạn sản đến ung thư biểu mô CTC tại chỗ, khác nhau tùy vào mức độ tổn thương CTC: đối với loạn sản nhẹ là 85 tháng, với loạn sản nhẹ và vừa là 58 tháng, với loạn sản vừa là 38 tháng và với loạn sản nặng là 12 tháng. Các bệnh nhân loạn sản có độ tuổi trung bình trẻ hơn 5 - 10 năm, so với bệnh nhân ung thư biểu mô tại chỗ và trẻ hơn 10 - 15 năm so với bệnh nhân UTCTC xâm lấn. UTCTC có nguy cơ
gặp ở phụ nữ trên 25 tuổi không thường xuyên sử dụng dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản và tỷ lệ này lên đến 80 - 90% ở phụ nữ nhóm tuổi trên 35 tuổi. Tuy nhiên, tác giả cũng ghi nhận một số tổn thương tiền UTCTC có thể tự nhiên mất đi theo thời gian [130].
Nghiên cứu của Ville N. Pimenoff (2018) hồi cứu trên 10.575 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân UTCTC xâm lấn từ 38 quốc gia trên toàn thế giới cho kết quả: Nhóm type Alpha-9 HPV (bao gồm HPV 16) chiếm 86,5% trong số các trường hợp UTCTC xâm lấn, trong khi nhóm type Alpha-7 HPV (gồm HPV 18) chiếm 44,6% [128].
Trong nghiên cứu năm 2019, R. Aoki báo cáo kết quả là đã xác định được 99% trường hợp ung thư biểu mô cổ tử cung có sự hiện diện của những type HPV nguy cơ cao, trong đó 90,9% là HPV type 16 [39].